• -Keytruda, en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC non-épidermoïde au stade métastatique chez des adultes sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
• +Keytruda, en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC non épidermoïde au stade métastatique chez des adultes sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
• +Cancer de l'endomètre (CE)
• +Keytruda, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement du cancer avancé de l'endomètre non-MSI-H ni dMMR, chez les patientes adultes dont la maladie progresse après un traitement antérieur à base de platine et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie (voir «Efficacité clinique»).
• +Pour l'indication du cancer avancé de l'endomètre non-MSI-H/dMMR, la sélection des patientes pour le traitement par Keytruda en association au lenvatinib se base sur le statut MSI ou MMR des échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).
• +Pour les indications MSI-H/dMMR, la sélection des patients pour le traitement par Keytruda en monothérapie se base sur le statut MSI-H/dMMR des échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -Pour les patients atteints de CCR traités par Keytruda en association au lenvatinib, voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR). La dose initiale recommandée de lenvatinib est de 20 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable. Le traitement par Keytruda est poursuivi au maximum pendant 24 mois. Le traitement par le lenvatinib peut en revanche être poursuivi au-delà de 24 mois.
• +Pour les patients atteints d'un CE ou d'un CCR traités par Keytruda en association au lenvatinib, voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE, indication CCR). La dose initiale recommandée de lenvatinib est de 20 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable (voir «Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib»). Le traitement par Keytruda est poursuivi au maximum pendant 24 mois. Le traitement par le lenvatinib peut en revanche être poursuivi au-delà de 24 mois (voir «Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib»).
• -Pour les patients atteints de CCR sous Keytruda associé au lenvatinib:
• -lors de l'utilisation en association au lenvatinib, l'un des deux médicaments ou les deux doivent le cas échéant être arrêtés. Le lenvatinib doit être interrompu ou arrêté ou sa posologie réduite selon les instructions données dans l'information professionnelle le concernant. Aucune réduction de la posologie de Keytruda n'est recommandée.
• +Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib:
• +Lors de l'utilisation en association au lenvatinib, un ajustement de la dose de l'un ou des deux médicaments peut être nécessaire. Les ajustements de la dose de Keytruda doivent se faire selon le Tableau 1. Le lenvatinib doit être interrompu ou arrêté ou sa posologie réduite selon les instructions données dans l'information professionnelle le concernant. Dans les études cliniques menées chez des patientes atteintes de CE avancé qui étaient traitées par le pembrolizumab associé au lenvatinib, le lenvatinib a été administré à la dose initiale recommandée de 20 mg par jour. La dose de lenvatinib a été réduite chez la plupart des patientes traitées en raison d'effets indésirables (voir «Effets indésirables») et la dose journalière moyenne dans cette étude était de 14 mg (première réduction de la dose). Chez les patientes chez lesquelles la dose de lenvatinib a été réduite en raison d'effets indésirables, aucune incidence néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été observée.
• -Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases du SNC actives; statut de performance ECOG ≥2 (à l'exception du carcinome urothélial et du CCR); infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C; maladie auto-immune systémique active; pneumopathie interstitielle; pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal; traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement pertinentes de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les patients avec risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR. Pour les autres critères d'exclusion spécifiques des études cliniques, voir rubrique «Efficacité clinique».
• +Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases du SNC actives; statut de performance ECOG ≥2 (à l'exception du carcinome urothélial et du CCR); infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C; maladie auto-immune systémique active; pneumopathie interstitielle; pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal; immunodéficience, traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement pertinentes de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les patients avec risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR. Pour les autres critères d'exclusion spécifiques des études cliniques, voir «Efficacité clinique».
• -La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans une étude clinique chez 429 patients atteints d'un CCR avancé et recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et 5 mg d'axitinib deux fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (54%), hypertension (45%), fatigue (38%), hypothyroïdie (35%), diminution de l'appétit (30%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), nausées (28%), augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%), dysphonie (25%), toux (21%), constipation (21%), douleurs musculosquelettiques (21%), rash (21%), douleurs abdominales (19%), arthralgie (18%), perte de poids (18%), infections des voies respiratoires (18%), protéinurie (17%), prurit (17%), dyspnée (16%), céphalées (16%), stomatite (16%), asthénie (15%), vomissements (15%), pyrexie (13%), hyperthyroïdie (13%), inflammation muqueuse (13%), douleurs aux extrémités (12%), dysgueusie (11%) et augmentation de la créatininémie (11%). L'incidence des effets indésirables de grades 3-5 étaient de 76% pour le traitement combiné pembrolizumab/axitinib. Sous traitement combiné pembrolizumab/axitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que prévu: hypothyroïdie, hyperthyroïdie et augmentation sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 et 4) de la tension artérielle et des taux d'ALAT et d'ASAT.
• -Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif de Keytruda, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient Keytruda en association au lenvatinib, 29% de ceux qui ne recevaient que Keytruda, 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif de Keytruda, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients. Le traitement par Keytruda a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration de Keytruda étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension (3%), un rash (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• +Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension (3%), un rash (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• +Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 406 patientes atteintes de CE avancé, un arrêt du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable (de grade 1 à 4) est survenu chez 30% des patientes; 15% sous pembrolizumab et 11% sous les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné un arrêt du pembrolizumab étaient une diarrhée, une élévation des taux d'ALAT et une occlusion intestinale (1% dans chaque cas). Voir l'information professionnelle du lenvatinib pour plus de précisions sur l'arrêt du lenvatinib chez des patientes atteintes de CE (indication CE). Une interruption de l'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable est survenue chez 69% des patientes; 50% sous pembrolizumab et 31% sous les deux médicaments (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (8%), une élévation des taux d'ALAT (3,9%), une hypertension (3,4%), une élévation des taux d'ASAT (3,2%), une perte d'appétit (2,2%), une fatigue/un épuisement (2,2%), une infection des voies urinaires (2,2%), une protéinurie (2,0%) et une asthénie (2,0%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'interruption de l'administration du lenvatinib chez les patientes atteintes de CE. Sous le traitement par l'association pembrolizumab et lenvatinib pour le CE avancé, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi l'on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection des voies urinaires, élévations des taux d'ALAT et d'ASAT et hypomagnésémie.
• -Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec la chimiothérapie administrée seule, peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de leur sévérité.
• -Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab
• - Monothérapie Association avec une chimiothérapie Association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase*
• +Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls, peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de leur sévérité.
• +Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab*
• + Monothérapie Association avec une chimiothérapie Association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinaseπ
• +Occasionnels Abcès périnéal
• -Fréquents Hyperthyroïdie, thyroïdite§ Insuffisance surrénalienne§, thyroïdite§, hyperthyroïdie§ Insuffisance surrénalienne§, hyperthyroïdie, thyroïdite§
• +Fréquents Hyperthyroïdie, thyroïdite§ Insuffisance surrénalienne§, thyroïdite§, hyperthyroïdie§ Insuffisance surrénalienne§, hyperthyroïdie, thyroïdite§, augmentation du taux sanguin de thyréostimuline
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Hypokaliémie (11%), diminution de l'appétit (27%) Diminution de l'appétit (40%)
• -Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Hypokaliémie (11%), diminution de l'appétit (27%) Diminution de l'appétit (40%), perte de poids (28%), hypomagnésémie (11%)
• +Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypocalcémie, hypercalcémie, hypercholestérolémie
• -Occasionnels Épilepsie Encéphalite§, épilepsie Syndrome myasthénique§, encéphalite§, accident vasculaire cérébral
• -Rares Encéphalite§, syndrome de Guillain-Barré§, myélite§, syndrome myasthénique§, méningite (aseptique) § Syndrome de Guillain-Barré§, syndrome myasthénique
• +Occasionnels Épilepsie Encéphalite§, épilepsie Syndrome myasthénique§, encéphalite§, accident vasculaire cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident ischémique transitoire
• +Rares Encéphalite§, syndrome de Guillain-Barré§, myélite§, syndrome myasthénique§, méningite (aseptique) § Syndrome de Guillain-Barré§, syndrome myasthénique Paralysie unilatérale
• -Fréquents Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire), infarctus du myocarde§
• -Occasionnels Myocardite, épanchement péricardique, péricardite Myocardite§, épanchement péricardique, péricardite Myocardite, épanchement péricardique
• +Fréquents Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire), infarctus du myocarde§, allongement de l'intervalle QT à l'ECG
• +Occasionnels Myocardite, épanchement péricardique, péricardite Myocardite§, épanchement péricardique, péricardite Myocardite, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, réduction de la fraction d'éjection
• -Très fréquents Hypertension (54%)
• +Très fréquents Hypertension (54%), hémorragies§ (25%)
• -Très fréquents Dyspnée (17%), toux (19%) Dyspnée (14%), toux (21%) Dyspnée (16%), toux (21%)
• -Fréquents Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§
• +Très fréquents Dyspnée (17%), toux (19%) Dyspnée (14%), toux (21%) Dyspnée (16%), toux (21%), dysphonie (28%)
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§, embolie pulmonaire
• -Très fréquents Diarrhée (21%), douleurs abdominales§ (13%), nausées (21%), vomissements (13%), constipation (17%) Nausées (54%), diarrhée (34%), vomissements (28%), douleurs abdominales§ (18%), constipation (35%) Diarrhée (58%), augmentation de la lipase (11%), douleurs abdominales§ (28%), nausées (40%), vomissements (28%), constipation (25%)
• -Fréquents Colite§, sécheresse buccale Colite§, gastrite, sécheresse buccale Colite§, pancréatite§, augmentation de l'amylase, gastrite, sécheresse buccale
• -Occasionnels Pancréatite§, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales§ Pancréatite§, ulcérations gastro-intestinales§, augmentation de l'amylase Ulcérations gastro-intestinales§
• +Très fréquents Diarrhée (21%), douleurs abdominales§ (13%), nausées (21%), vomissements (13%), constipation (17%) Nausées (54%), diarrhée (34%), vomissements (28%), douleurs abdominales§ (18%), constipation (35%) Diarrhée (58%), augmentation de la lipase (11%), douleurs abdominales§ (28%), nausées (40%), vomissements (28%), inflammations orales§ (34%), constipation (25%)
• +Fréquents Colite§, sécheresse buccale Colite§, gastrite, sécheresse buccale Colite§, pancréatite§, augmentation de l'amylase, douleurs dans la région buccale§, gastrite, dyspepsie, sécheresse buccale, flatulence
• +Occasionnels Pancréatite§, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales§ Pancréatite§, ulcérations gastro-intestinales§, augmentation de l'amylase Fistule anale, ulcérations gastro-intestinales§
• -Fréquents Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie
• -Occasionnels Hépatite§, cholangite sclérosante
• +Fréquents Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation des taux de gamma-glutamyltransférase, augmentation de la bilirubinémie, cholécystite§, fonction hépatique anormale, hypoalbuminémie
• +Occasionnels Hépatite§, cholangite sclérosante Encéphalopathie hépatique§, défaillance hépatique, atteinte hépatocellulaire§
• -Très fréquents Rash§ (20%), prurit§ (19%) Alopécie (35%), rash§ (25%), prurit§ (16%) Rash§ (26%), prurit§ (16%)
• +Très fréquents Rash§ (20%), prurit§ (19%) Alopécie (35%), rash§ (25%), prurit§ (16%) Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash§ (26%), prurit§ (16%)
• -Occasionnels Psoriasis, kératose lichénoïde§, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, kératose lichénoïde§, vitiligo§, papules Eczéma, kératose lichénoïde§, psoriasis, vitiligo§, papules, modification de la couleur des cheveux
• +Occasionnels Psoriasis, kératose lichénoïde§, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, kératose lichénoïde§, vitiligo§, papules Eczéma, kératose lichénoïde§, psoriasis, hyperkératose, vitiligo§, papules, modification de la couleur des cheveux
• -Très fréquents Augmentation de la créatininémie (12%)
• -Fréquents Augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie
• -Occasionnels Néphrite§ Néphrite§, cystite non infectieuse Néphrite§
• +Très fréquents Protéinurie (27%), augmentation de la créatininémie (12%)
• +Fréquents Augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie Néphrite§, augmentation de l'urémie
• +Occasionnels Néphrite§ Néphrite§, cystite non infectieuse Altération de la fonction rénale
• -Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons Malaise, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Occasionnels Retard de cicatrisation
• +
• -* Axitinib ou lenvatinib
• +* Il est possible que les fréquences d'effets indésirables figurant dans le Tableau 2 ne soient pas entièrement imputables au pembrolizumab seul, mais qu'elles puissent être dues partiellement à la maladie sous-jacente ou à d'autres médicaments utilisés en association.
• +π Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib
• +·hémorragie (hématome de la paroi abdominale, bleu au site d'administration, hémorragie surrénalienne, hémorragie anale, rupture d'anévrisme, bulle hémorragique, anémie par perte de sang, sang détectable dans l'urine, bleu au site du cathéter, hématome au site du cathéter, hémorragie cérébrale, hémorragie lors du coït, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, diverticulite intestinale hémorragique, ecchymose, épistaxis, contusion oculaire, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastrite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hématémèse, hématochézie, hématome, hématurie, expectorations sanglantes, hémorragie intracrânienne, hémorragie des voies urinaires, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue à faire des bleus, hémorragie au site d'injection, hématome intra-abdominal, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie intraventriculaire, hémorragie du côlon, hémorragie digestive basse, méléna, métrorragie, hémorragie buccale, contusion buccale, pétéchies, contusion après l'intervention, hémorragie après une intervention, purpura, hémorragie rectale, hémorragie d'un ulcère rectal, hémorragie rénale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de l'intestin grêle, hémorragie par éclats, hémorragie au site d'une stomie, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural, purpura thrombotique thrombocytopénique, hématome traumatique, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie digestive haute, sang occulte positif dans l'urine, hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hémorragie de la plaie)
• +·inflammations orales (ulcère aphteux, érosion gingivale, glossite, ulcération buccale, inflammation de la muqueuse, vésicules sur la muqueuse buccale, stomatite)
• +·douleurs dans la région de la bouche (douleurs gingivales, glossodynie, douleur orale, troubles dans l'oropharynx, trouble de la langue)
• +·cholécystite (cholécystite, cholécystite aiguë)
• +·encéphalopathie hépatique (encéphalopathie, encéphalopathie métabolique)
• +·atteinte hépatocellulaire (stéatose hépatique)
• -Une néphrite est survenue chez 24 (0,4%) patients recevant du pembrolizumab en monothérapie, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 5 (0,1%), 15 (0,2%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,0 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 2,6 mois (de 6 jours à 19,6+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 10 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 15 patients, 4 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
• +Une néphrite est survenue chez 24 (0,4%) patients recevant du pembrolizumab en monothérapie, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 5 (0,1%), 15 (0,2%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,0 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 2,6 mois (de 6 jours à 19,6+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 10 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 15 patients, 4 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 680 (11,3%) patients recevant du pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 496 (8,1%) et 7 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 24,4 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 53,9+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 166 (24,5%) patients, 14 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% des cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades), dont 1,0% de grade 3.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 680 (11,3%) patients recevant du pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 496 (8,1%) et 7 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 24,4 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 53,9+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 166 (24,5%) patients, 14 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% des cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades), dont 1,0% de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.
• +Dans des modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 plus ITK ont présenté une activité antitumorale supérieure à celle de l'un des deux principes actifs seuls.
• -Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-àdire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Cancer de l'endomètre
• +Keynote-775: Étude contrôlée d'un traitement en association chez des patientes atteintes d'un CE avancé préalablement traitées par une chimiothérapie systémique
• +L'efficacité du pembrolizumab associé au lenvatinib a été examinée dans Keynote-775, une étude multicentrique ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, qui a été menée chez des patientes atteintes de CE avancé et préalablement traitées par au moins un schéma de chimiothérapie à base de platine, dans une situation quelconque, y compris néoadjuvante et adjuvante. Étaient exclues de l'étude les patientes présentant un sarcome de l'endomètre, un carcinosarcome; une pression sanguine non contrôlée (>150/90 mmHg); un trouble ou un événement cardiovasculaire significatif au cours des 12 derniers mois et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la normale; des fistules gastro-intestinales ou non gastro-intestinales préexistantes de grade ≥3; un risque hémorragique accru en raison d'une invasion tumorale de gros vaisseaux sanguins et/ou d'hémorragies tumorales importantes; une protéinurie ≥1 g/24 h; un traitement antérieur par des principes actifs anti-VEGF, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par des principes actifs qui agissent sur un récepteur stimulateur ou co-inhibiteur des lymphocytes T (p.ex. CTLA-4, OX 40, CD137); une vaccination avec un vaccin vivant au cours des 30 jours qui ont précédé le début du traitement ou les patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou se trouvant dans une situation médicale nécessitant une immunosuppression (voir «Patients exclus des essais cliniques»).
• +La randomisation a été stratifiée en fonction du statut MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) au moyen d'un test IHC. La strate pMMR a été stratifiée une nouvelle fois en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées dans l'un des bras de traitement suivants (1:1):
• +·pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en association au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
• +·selon le choix du médecin investigateur, soit la doxorubicine 60 mg/m² toutes les 3 semaines, soit le paclitaxel 80 mg/m² par semaine, administré pendant 3 semaines/1 semaine de pause.
• +Le traitement par le pembrolizumab et le lenvatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par RECIST 1.1, vérifiée par BICR, la survenue d'une toxicité intolérable ou, pour le pembrolizumab, jusqu'à 24 mois au maximum. L'évaluation du statut tumoral a eu lieu toutes les 8 semaines.
• +Au total, 697 patientes atteintes de tumeurs pMMR ont été incluses et randomisées pour recevoir le pembrolizumab associé au lenvatinib (n=346) ou, selon le choix du médecin investigateur, la doxorubicine (n=255, 73%) ou le paclitaxel (n=96, 27%). Les caractéristiques initiales de ces patientes étaient: âge médian 65 ans (de 30 à 86 ans), 62% étaient de type caucasien, 22% de type asiatique et 3% des Noires; ECOG-PS 0 (60%) ou 1 (40%); 42% avaient des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les sous-types histologiques étaient: cancer de l'endomètre (55%), carcinome séreux (30%), carcinome à cellules claires (7%), mixte (4%) et autres (3%). Ces 697 patientes avaient toutes reçu préalablement un traitement systémique pour le CE: 67% en avaient reçu un, 30% en avaient reçu deux et 3% avaient reçu trois traitements systémiques antérieurs ou davantage. 37% des patientes n'avaient reçu qu'un seul traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
• +Les critères principaux d'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées par BICR selon RECIST 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'ORR évaluée par BICR selon RECIST 1.1. Au moment de la première analyse prédéfinie d'efficacité, la durée médiane du suivi était de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois). La durée médiane du traitement était de 7,2 mois pour le pembrolizumab plus lenvatinib versus 3,5 mois pour la doxorubicine ou le paclitaxel selon le choix du médecin investigateur. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes qui avaient été randomisées dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib, par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel selon le choix du médecin investigateur. L'étude a aussi montré une amélioration statistiquement significative de l'ORR.
• +Au moment de la première analyse prédéfinie d'efficacité, le nombre d'événements d'OS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib était de 165/346 (48%) versus 203/351 (58%) sous doxorubicine ou paclitaxel. Le hazard ratio de l'OS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel était de 0,68 (IC à 95%: 0,56; 0,84; p=0,0001). L'OS médiane chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,4 mois (IC à 95%: 14,2; 19,9) versus 12,0 mois (IC à 95%: 10,8; 13,3) sous chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 62% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib versus 50% sous chimiothérapie. Dans l'analyse post hoc par sous-groupes, les sous-groupes suivants ont présenté un HR de l'OS supérieur à 1: lenvatinib associé au pembrolizumab versus paclitaxel en monothérapie et patientes qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur par un taxane. En raison du petit nombre de patientes et du caractère exploratoire de cette analyse, il n'est toutefois pas possible de tirer des conclusions définitives de ces données.
• +Au moment de la première analyse prédéfinie d'efficacité, le nombre d'événements de PFS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib était de 247/346 (71%) versus 238/351 (68%) sous doxorubicine ou paclitaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib, par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel était de 0,60 (IC à 95%: 0,50; 0,72; p<0,0001). La PFS médiane chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib était de 6,6 mois (IC à 95%: 5,6; 7,4) versus 3,8 mois (IC à 95%: 3,6; 5,0) sous chimiothérapie. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 52% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib versus 36% sous chimiothérapie et à respectivement 28% versus 13% à 12 mois.
• +L'ORR était de 30% (IC à 95%: 26; 36; p<0,0001) chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport à 15% (IC à 95%: 12; 19) sous chimiothérapie. Le taux de réponse complète était de 5% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib versus 3% sous chimiothérapie. Le taux de réponse partielle était de 25% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib versus 13% sous chimiothérapie.
• +Les résultats de l'analyse finale de l'OS avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois (durée médiane de suivi de 14,7 mois [de 0,3 à 43,0 mois]) ont été cohérents avec ceux de la première analyse prédéfinie d'efficacité. La durée médiane de traitement a été de 7,4 mois pour le pembrolizumab plus lenvatinib versus 3,5 mois pour la doxorubicine ou le paclitaxel selon le choix du médecin investigateur.
• +
• -Dans l'étude Keynote-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome, ont reçu du pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses), avec 138 patients (85,7%) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7%), glioblastome multiforme (9,3%), neuroblastome (6,2%), ostéosarcome (6,2%) et mélanome (5,6%). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les 22 patients avec un lymphome de Hodgkin (âgés de 11 à 17 ans) pour lesquels aucune option thérapeutique satisfaisante n'était disponible, l'ORR (critère principal) sur la base RECIST 1.1 (évaluée par le centre d'essai) chez 15 patients était de 66,7% (dont 1 patient avec une réponse complète et 9 patients avec une réponse partielle), pour les 7 autres patients évalués par BICR sur la base des critères IWG 2007, de 57,1% (les 4 patients avait une réponse partielle). Au moment de l'analyse,14 événements de PFS (64%) ont été observés dans l'ensemble et la PFS médiane était de 8,3 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). Un événement d'OS (5%) a été observé dans l'ensemble et l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 11 mois et la durée médiane du suivi de 24 mois. Aucun des patients traités par le pembrolizumab n'a présenté de statut confirmé d'expression de PD-L1 négatif (<1%) de la tumeur. 23% des patients traités par le pembrolizumab ont reçu une TCS autologue et 9% des patients une TCS allogénique.
• +Dans l'étude Keynote-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome, ont reçu du pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses), avec 138 patients (85,7%) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7%), glioblastome multiforme (9,3%), neuroblastome (6,2%), ostéosarcome (6,2%) et mélanome (5,6%). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les 22 patients avec un lymphome de Hodgkin (âgés de 11 à 17 ans) pour lesquels aucune option thérapeutique satisfaisante n'était disponible, l'ORR (critère principal) sur la base RECIST 1.1 (évaluée par le centre d'essai) chez 15 patients était de 66,7% (dont 1 patient avec une réponse complète et 9 patients avec une réponse partielle), pour les 7 autres patients évalués par BICR sur la base des critères IWG 2007, de 57,1% (les 4 patients avaient une réponse partielle). Au moment de l'analyse,14 événements de PFS (64%) ont été observés dans l'ensemble et la PFS médiane était de 8,3 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). Un événement d'OS (5%) a été observé dans l'ensemble et l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 11 mois et la durée médiane du suivi de 24 mois. Aucun des patients traités par le pembrolizumab n'a présenté de statut confirmé d'expression de PD-L1 négatif (<1%) de la tumeur. 23% des patients traités par le pembrolizumab ont reçu une TCS autologue et 9% des patients une TCS allogénique.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments exceptés ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• -Juillet 2022
• -KN177 + KN087 (FUM) / RCN 000021202CH + RCN 000021352-CH
• +Août 2022
• +CCDS032021c (KN775)/RCN000020163-CH