• -Principe actif: pembrolizumab (un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1 (programmed cell death-1), IgG4 d'isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) est produit à l'aide de cellules CHO (ovaires de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.
• +Principe actif: pembrolizumab.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
• -Solution à diluer pour perfusion:
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Poudre lyophilisée, blanche à gris-blanc.
• -Un flacon perforable contient 50 mg de pembrolizumab avec un supplément calculé de 20% (contenu total par flacon: 60 mg).
• -Après reconstitution, 1 ml de concentré contient 25 mg de pembrolizumab.
• +Mélanome
• -Keytruda est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
• +Cancer du poumon non à petites cellules
• +Keytruda est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade métastatique chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50%, sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
• +Keytruda est indiqué dans le traitement du CPNPC au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥1%. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
• +Lymphome de Hodgkin classique
• +Keytruda est indiqué dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant (LHcrr) chez les adultes ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs.
• +Carcinome urothélial
• +Keytruda est indiqué dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes ayant déjà reçu un traitement par chimiothérapie à base de platine.
• +
• -La dose recommandée de Keytruda est de 2 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement par Keytruda doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables.
• -Mode d'administration
• -Keytruda est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes.
• -Remarques concernant la reconstitution et la dilution de la poudre ou la dilution de la solution à diluer avant l’utilisation: voir rubrique «Remarques particulières».
• +La dose recommandée de Keytruda est de 200 mg administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
• +Le traitement par Keytruda doit être poursuivi jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou l’apparition de symptômes de toxicité intolérables.
• +Mode d’administration
• +Remarques concernant la dilution de la solution à diluer avant l’utilisation: voir rubrique «Remarques particulières».
• -Le traitement par Keytruda doit être suspendu en cas d'apparition d'effets indésirables immunologiques (voir «Mises en garde et précautions»), notamment:
• -·Pneumopathie inflammatoire – modérée (Grade 2 selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4) de l'US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• -·Colite – modérée ou sévère (Grade 2 ou 3)
• -·Néphrite – modérée (Grade 2)
• -·Endocrinopathies – sévères ou engageant le pronostic vital (Grade 3 ou 4)
• -·Hépatite associée à:
• -·un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) supérieur à 3 à 5 fois la limite supérieure de la normale (>3–5× LSN) ou à un taux de bilirubine totale supérieur à 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale (>1,5–3× LSN)
• -·Réactions cutanées sévères (grade 3) ou suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET)
• -Le traitement par Keytruda peut être réinstauré lors d'une amélioration des effets indésirables au Grade de 0-1.
• -Dans les cas suivants, Keytruda doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»):
• -·Si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose ≤10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
• -·Si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au Grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière administration de Keytruda.
• -·En cas de survenue d’un autre épisode de toxicité sévère.
• -·En cas d’effets indésirables comme:
• -·Toxicité engageant le pronostic vital (Grade 4), à l'exception d'endocrinopathies pouvant être contrôlées par substitution hormonale.
• -·Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique – sévère ou engageant le pronostic vital (Grade 3 ou 4) ou de sévérité modérée récurrente (Grade 2).
• -·Néphrite d'origine immunologique – sévère ou engageant le pronostic vital (Grade 3 ou 4).
• -·Hépatite d'origine immunologique associée:
• -·à un taux d'ASAT ou d'ALAT >5 fois supérieur à la limite supérieure de la normale ou à un taux de bilirubine totale >3 fois supérieur à la limite supérieure de la normale.
• -·Chez les patients présentant des métastases hépatiques et, en début de traitement, des taux d'ASAT ou d'ALAT modérément élevés (Grade 2), lorsqu'une augmentation d'au moins 50% des taux d'ASAT ou d'ALAT par rapport à la valeur initiale est observée et persiste ≥1 semaine.
• -·Réactions cutanées sévères (grade 4) ou SSJ avéré ou NET avérée
• -·Réactions à la perfusion – sévères ou engageant le pronostic vital (Grade 3 ou 4).
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Effets indésirables Sévérité Ajustement posologique
• +Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Modéré (grade 2) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4) ou en cas de degré modéré récidivant (grade 2) Arrêter définitivement le traitement
• +Colite d'origine immunologique Modéré ou sévère (grade 2 ou 3) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Engageant le pronostic vital (grade 4) ou en cas de degré sévère récidivant (grade 3) Arrêter définitivement le traitement
• +Néphrite d'origine immunologique Modéré (grade 2) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4) Arrêter définitivement le traitement
• +Endocrinopathies d'origine immunologique Sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1* Chez les patients atteints d'une endocrinopathie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) qui a régressé au grade 2 ou inférieur et est contrôlée par une substitution hormonale, la poursuite du traitement avec Keytruda peut être envisagée.
• +Hépatite d'origine immunologique Taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) supérieur à 3 jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de bilirubine totale supérieur à 1,5 jusqu'à 3 fois la LSN Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Taux d'ASAT ou d'ALAT supérieur à 5 fois la LSN ou taux de bilirubine totale supérieur à 3 fois la LSN Arrêter définitivement le traitement
• +Chez les patients qui ont des métastases hépatiques et des taux d'ASAT ou d'ALAT modérément élevés (grade 2) au début du traitement, lorsqu'une élévation d'au moins 50% de l'ASAT ou de l'ALAT se maintenant sur ≥1 semaine par rapport aux valeurs initiales est constatée Arrêter définitivement le traitement
• +Réactions cutanées d'origine immunologique Réactions cutanées sévères (grade 3) ou suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Réactions cutanées sévères (grade 4) ou SSJ ou NET confirmés Arrêter définitivement le traitement
• +Autres effets indésirables d'origine immunologique Selon la sévérité et le type d'effet indésirable (grade 2 ou grade 3) Suspendre le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1*
• +Myocardite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré sévères ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4) Arrêter définitivement le traitement
• +Engageant le pronostic vital (grade 4) ou en cas de degré de gravité sévère récidivant (grade 3) Arrêter définitivement le traitement
• +Réactions liées à la perfusion Sévères ou engageant le pronostic vital (grade 3 ou 4) Arrêter définitivement le traitement
• +
• +Remarque: sévérités selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4) de l'US National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
• +* Le traitement par Keytruda doit être arrêté définitivement si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à ≤10 mg de prednisone ou d'équivalent de prednisone par jour ou si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière administration de Keytruda.
• +Chez les patients atteints d'un LHc avec une toxicité hématologique de grade 4, le traitement par Keytruda doit être suspendu jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0-1.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
• -En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être envisagés. En cas d'amélioration au Grade 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients dont les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤1 après le sevrage progressif de la corticothérapie. En cas de récurrence d'un effet indésirable sévère, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être envisagés. En cas d'amélioration au Grade ≤1, une diminution progressive de la corticothérapie peut être initiée et doit être poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients dont les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤1 après le sevrage progressif de la corticothérapie. En cas de récurrence d'un effet indésirable sévère, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'en détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique. Les autres causes possibles doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (Grade 2) le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4) ou modérée récurrente (Grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique. Les autres causes possibles doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (Grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4) ou modérée récurrente (Grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant de pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'en détecter les symptômes de colite et les autres causes possibles doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (Grade 2) ou sévère (Grade 3) le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (Grade 4) pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de colite et les autres causes possibles doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (Grade 2) ou sévère (Grade 3), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (Grade 4) pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et les autres causes possibles de néphrite doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (Grade 2) le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et les autres causes possibles de néphrite doivent être éliminées. En cas d'événements de Grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (Grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une hypophysite (y compris hypopituitarisme et insuffisance surrénalienne secondaire) et les autres causes possibles d'hypophysite doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne secondaire, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'hypophysite modérée (Grade 2) le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'hypophysite sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4) le traitement par pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une hypophysite (y compris hypopituitarisme et insuffisance surrénalienne secondaire) et les autres causes possibles d'hypophysite doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne secondaire, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'hypophysite modérée (Grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'hypophysite sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, en conséquence, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement hormonal substitutif sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4), pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement hormonal substitutif sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (Grade 3) ou engageant le pronostic vital (Grade 4), pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -Des réactions immunitaires cutanées sévères ont été rapportées chez des patients traités par Keytruda. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et des autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par Keytruda doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Keytruda. En cas d’apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par Keytruda doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par Keytruda doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients traités par Keytruda. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Keytruda doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Keytruda. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par Keytruda doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par Keytruda doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, syndrome de Guillain-Barré et pancréatite (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique dont certains étaient graves ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques où après mise sur le marché.
• +Les effets indésirables d’origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de ces effets indésirables d’origine immunologique dont certains étaient graves ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques où après mise sur le marché.
• +Effets indésirables chez des patients ayant subi une transplantation
• +Des cas de rejet de greffe d’organes ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par Keytruda. Le traitement par Keytruda peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe. Le bénéfice du traitement par Keytruda doit donc être évalué en rapport avec le risque d’un rejet possible d’organe chez ces patients.
• +Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogénique après traitement par Keytruda
• +Des cas de «graft-versus-host-disease» (GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (VOD) ont été observés chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une TCSH allogénique après un traitement préalable par Keytruda. Jusqu' à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d’une TCSH, d'une part, et la possible augmentation de risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.
• +TCSH allogénique avant le traitement par Keytruda
• +On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de TCSH allogénique, une GVHD aiguë, y compris de GVHD avec issue fatale, après traitement par Keytruda. Les patients qui ont fait une GVHD après leur transplantation présentent éventuellement un risque accru d’un autre épisode de GVHD après le traitement par Keytruda. Le bénéfice d’un traitement par Keytruda doit être évalué face au risque d’une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de TCSH allogénique.
• +Augmentation de la mortalité chez des patients atteints de myélome multiple lors de l’administration de Keytruda associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.
• +Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l’administration de Keytruda associée à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 n’est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n’est pas recommandé en dehors d’études cliniques contrôlées.
• +
• -Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères, la perfusion doit être interrompue et le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique ou antihistaminique pourra être envisagée.
• +Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d’hypersensibilité et d’anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères, la perfusion doit être interrompue et le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique ou antihistaminique pourra être envisagée.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été menée chez l'animal. Cependant, des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales (voir «Données précliniques»). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fÅ“tus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Pembrolizumab étant une IgG4, est susceptible d'être transmis de la mère au fÅ“tus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été menée chez l'animal. Cependant, des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales (voir «Données précliniques»). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fÅ“tus, incluant des taux plus élevés d’avortements spontanés ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Pembrolizumab étant une IgG4, est susceptible d'être transmis de la mère au fÅ“tus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.
• -Le pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'introduction d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt de pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 2799 patients atteints d'un mélanome ou d'un CPNPC avancés avec trois doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (24%), rash (19%), prurit (18%), diarrhées (12%), nausées (11%) et arthralgies (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'introduction d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt de pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 3830 patients atteints d'un mélanome avancé, d'un CPNPC avancé, d'un LHc avancé ou d'un carcinome urothélial avancé avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (21%), prurit (16%), rash (13%), diarrhées (12%) et nausées (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables rapportés chez 2799 patients traités par pembrolizumab dans les essais cliniques sont rapportés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• -Tableau 1: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab dans le cadre des essais cliniques
• +Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans le monde après la mise sur le marché de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• +Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab
• +Rares sarcoïdose
• +Fréquence inconnue rejet d’un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• -Rares syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• +Rares syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, encéphalite
• -Fréquents sécheresse oculaire
• -Occasionnels uvéitee
• +Occasionnels uvéitee, sécheresse oculaire
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels myocardite
• -Très fréquents diarrhées (12%), nausées (11%)
• +Très fréquents diarrhées (12%), nausées (10%)
• -Très fréquents rashk (19%), pruritl (18%)
• -Fréquents réactions cutanées sévèresm, vitiligon, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
• -Occasionnels kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, érythème noueux, dermatite, modification de la couleur des cheveux, papules
• -Rares syndrome de Stevens-Johnsonp
• +Très fréquents rashk (13%), pruritl (16%)
• +Fréquents réactions cutanées sévèresm, vitiligon, sécheresse cutanée, érythème
• +Occasionnels kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, dermatite, dermatite acnéiforme, eczéma, modification de la couleur des cheveux, papules
• +Rares érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsonp
• -Très fréquents arthralgies (10%)
• -Fréquents myositeq, douleurs musculo-squelettiquesr, douleurs aux extrémités, arthrites
• +Fréquents arthralgie, myositeq, douleurs musculo-squelettiquesr, arthrites, douleurs aux extrémités
• -Très fréquents fatigue (24%)
• +Très fréquents fatigue (21%)
• -Occasionnels augmentation de l'amylase, augmentation de la bilirubine dans le sang, hypercalcémie
• +Occasionnels augmentation de la bilirubine dans le sang, augmentation de l'amylase, hypercalcémie
• +* Cas signalés après la mise sur le marché (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -a réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
• -b hypothyroïdie (myxÅ“dème)
• -c hypophysite (hypopituitarisme)
• -d diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
• -e uvéite (iritis et iridocyclite)
• -f pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• -g colite (colite microscopique et entérocolite)
• -h douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
• -i pancréatite (pancréatite autoimmune et pancréatite aiguë)
• -j hépatite (hépatite autoimmune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
• -k rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
• -l prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
• -m réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde et effets indésirables suivants de Grade ≥3: prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse)
• -n vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
• -o kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
• -p des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché
• -q myosite (myalgies, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
• -r douleurs musculo-squelettiques (troubles musculo-squelettiques, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)
• -s arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
• -t ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
• -u nephrite (néphrite autoimmune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite)
• -v oedèmes (oedèmes périphériques, oedèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, Å“dèmes palpébraux et Å“dèmes des lèvres, Å“dème du visage, Å“dèmes localisés et Å“dèmes périorbitaires)
• +a.réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
• +b.hypothyroïdie (myxÅ“dème)
• +c.hypophysite (hypopituitarisme)
• +d.diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
• +e.uvéite (iritis et iridocyclite)
• +f.pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• +g.colite (colite microscopique et entérocolite)
• +h.douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
• +i.pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)
• +j.hépatite (hépatite auto-immune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
• +k.rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
• +l.prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
• +m.réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde, et effets indésirables suivants de Grade ≥3: prurit, rash, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, dermatite psoriasiforme et dermatite généralisée)
• +n.vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
• +o.kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
• +p.des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché
• +q.myosite (myalgies, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
• +r.douleurs musculo-squelettiques (troubles musculo-squelettiques, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)
• +s.arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
• +t.ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
• +u.néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• +v.Å“dèmes (Å“dèmes périphériques, Å“dèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, Å“dèmes palpébraux et Å“dèmes des lèvres, Å“dèmes du visage, Å“dèmes localisés et Å“dèmes périorbitaires)
• -Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 94 (3,4%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 36 (1,3%), 25 (0,49%), 7 (0,3%) et 4 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanome, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 54 (4,4%) patients sur 1232, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,3 mois (de 2 jours à 19,3 mois). La durée médiane était de 1,5 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (6,9%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (2,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 36 patients (1,3%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 55 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• +Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 139 (3,6%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 56 (1,5%), 38 (1,0%), 9 (0,2%) et 5 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 63 (4,5%) patients sur 1386, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (7,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,1%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 60 patients (1,6%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 81 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• -Une colite est survenue chez 48 (1,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 10 (0,4%), 31 (1,1%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,5 mois (de 10 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 15 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 41 patients.
• +Une colite est survenue chez 71 (1,9%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 15 (0,4%), 44 (1,1%) et 3 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,6 mois (de 7 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 18 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 61 patients.
• -Une hépatite est survenue chez 19 (0,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 12 (0,4%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 1,3 mois (de 1,1 semaine à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 1,1 semaine à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L'hépatite s'est résolue chez 15 patients.
• +Une hépatite est survenue chez 23 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 16 (0,4%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,5 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 7 patients (0,2%). L'hépatite s'est résolue chez 19 patients.
• -Une néphrite est survenue chez 9 (0,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 4 (0,1%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,1 mois (de 1,7 semaine à 12,8 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 12 jours à 8,9+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). La néphrite s'est résolue chez 5 patients.
• +Une néphrite est survenue chez 15 (0,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 10 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 4,9 mois (de 12 jours à 12,8 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 10 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 7 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 9 patients.
• -Une hypophysite est survenue chez 17 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 8 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,7 mois (de 1 jour à 11,9 mois). La durée médiane était de 4,7 mois (de 1,7+ semaine à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• -Une hyperthyroïdie est survenue chez 96 (3,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 22 (0,8%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 3 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 71 patients.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 237 (8,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 174 (6,2%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 27,7+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez un (0,1%) patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 48 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hypophysite est survenue chez 21 (0,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 12 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,7 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 4 jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 10 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hyperthyroïdie est survenue chez 135 (3,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 32 (0,8%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 10 jours à 15,5+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 104 (77%) patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 345 (9,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 251 (6,6%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez un (<0,1%) patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 81 (23%) patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n=241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1% (tous les grades) et de 0,4% pour le grade 3.
• -Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 19 (1,7%) des 1087 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps associés au traitement. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab.
• +Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre pembrolizumab associés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab liants ou neutralisants.
• -Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement de celle-ci, et donc l'immunité anti-tumorale.
• +Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules de CHO (ovaires de hamster chinois).
• +Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activé par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité anti-tumorale.
• -Dans les études aucune différence cliniquement significative n'a été observée par rapport à la sécurité et à l'efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La posologie recommandée de 2 mg/kg toutes les 3 semaines est par ailleurs confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• +Dans les études, aucune différence cliniquement significative n’a été observée par rapport à la sécurité et à l’efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La dose de 200 mg toutes les 3 semaines est confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• -Sur les 834 patients de l'étude KEYNOTE-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue clinico-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• +Sur les 834 patients de l'étude KEYNOTE-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue onco-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• +L’analyse finale a été réalisée après que tous les patients avaient eu un suivi d’au moins 21 mois. L’analyse finale de soutien de l’OS a été réalisée après 383 événements chez les patients (119 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 122 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 142 dans le groupe ipilimumab). Le hazard ratio (HR) de l’OS versus ipilimumab était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,83) pour les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines. Les taux d’OS après 18 et 24 mois s’élevaient à respectivement 61% et 55% pour pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 47% et 43% pour ipilimumab. Les taux de PFS après 12 et 24 mois s’élevaient à respectivement 38% et 30% chez les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 19% et 14% sous ipilimumab. Les meilleures réponses selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 ont montré que 37% (IC à 95%: 32,5; 40,7) des patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines atteignaient une réponse objective contre 13% (IC à 95%: 9,5; 17,9) des patients sous ipilimumab.
• +
• -L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir de pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de Grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; une hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• -Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et, enfin, toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie, pour lesquels la progression de la maladie a été confirmée indépendamment après la première évaluation prévue pouvaient changer le groupe de traitement et ont alors reçu 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.
• +L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir de pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de Grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; une hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• +Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et, enfin, toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie, pour lesquels la progression de la maladie a été confirmée indépendamment après la première évaluation prévue pouvaient changer de groupe de traitement et ont alors reçu 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de survie globale n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
• +Lors de l’analyse finale, le hazard ratio de l’OS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,10; P=0,117). L’OS médiane était de 13,4 mois (IC à 95%: 11,0; 16,4) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 11,0 mois (IC à 95%: 8,9; 13,8) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d’OS après 24 mois s’élevaient à respectivement 36% et 30% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 24 mois s’élevaient à respectivement 16% et 0,6% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie.
• +Keynote-024: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC naïfs de traitement
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, contrôlée, pour le traitement d'un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de platine selon le choix de l'investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité une thérapie systémique dans les 2 ans précédant le traitement; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir pembrolizumab.
• +Parmi les 305 patients de l'étude Keynote-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (54% âgés de 65 ans ou plus); 61% étaient des hommes; 82% de type caucasien et 15% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35% et 65% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient histologie épidermoïde (18%) et non épidermoïde (82%); stade M1 (99%); et métastases cérébrales (9%).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient aussi l'OS.
• +Le hasard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% de patients sous chimiothérapie. Le hasard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 72% de patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 54% de patients sous chimiothérapie.
• -La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouverte, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (Tumour proportion score [TPS]≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• -L' étude excluait notamment des patients atteints d'une maladie autoimmune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du status tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
• -Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non épidermoïde (70%); M1 (91%); stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et la fréquence des aberrations génomiques était EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie en doublet à base de platine (100%); les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS tels qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant les critères RECIST 1.1.
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était 0,71 (IC 95% 0,58; 0,88; p<0,001). L'OS médiane était de 10,4 mois (IC 95% 9,4; 11,9) dans cette population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,5 mois (IC 95% 7,5; 9,8) sous docétaxel. Dans la population TPS≥1%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 43% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 35% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS des patients avec un TPS≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était 0,88 (IC 95% 0,73; 1,04; p<0,068). La PFS médiane était de 3,9 mois (IC 95% 3,1; 4,1) dans la population des patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4 mois (IC 95% 2,6; 4,3) sous docétaxel.
• -Le hasard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était 0,54 (IC 95% 0,38; 0,77; p<0,001). L'OS médiane était de 14,9 mois (IC 95% 10,4; non atteint) dans la population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC 95% 6,4; 10,7) sous docétaxel. Dans la population avec TPS ≥50%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 53% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 38% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était 0,58 (IC 95% 0,43; 0,77; p<0,001). La PFS médiane était de 5,2 mois (IC 95% 4,0; 6,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC 95% 3,6; 4,3) sous docétaxel.
• -Les résultats de l'efficacité étaient consistants pour l'OS, indépendamment de l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée).
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (TPS ≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L'étude excluait notamment les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont la condition médicale nécessitait un immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
• +Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS ≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non épidermoïde (70%); M1 (91%); stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et la fréquence des aberrations génomiques était EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie en doublet à base de platine (100%); les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant les critères RECIST 1.1.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,71 (IC à 95%: 0,58; 0,88; P<0,001). L'OS médiane était de 10,4 mois (IC à 95%: 9,4; 11,9) dans cette population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,5 mois (IC à 95%: 7,5; 9,8) sous docétaxel. Dans la population TPS ≥1%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 43% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 35% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS des patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,88 (IC à 95%: 0,73; 1,04; P<0,068). La PFS médiane était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,1; 4,1) dans la population des patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4 mois (IC à 95%: 2,6; 4,3) sous docétaxel.
• +Le hasard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,54 (IC à 95%: 0,38; 0,77; P<0,001). L'OS médiane était de 14,9 mois (IC à 95%: 10,4; non atteint) dans la population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC à 95%: 6,4; 10,7) sous docétaxel. Dans la population avec TPS ≥50%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 53% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 38% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,58 (IC à 95%: 0,43; 0,77; P<0,001). La PFS médiane était de 5,2 mois (IC à 95%: 4,0; 6,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC à 95%: 3,6; 4,3) sous docétaxel.
• +Les résultats de l'efficacité étaient consistants pour l'OS, indépendamment de l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraîche vs archivée).
• +Lymphome de Hodgkin classique
• +Keynote-087 et Keynote-013: Etudes ouvertes menées chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire
• +L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans deux études ouvertes multicentriques non contrôlées (Keynote-087 et Keynote-013) chez 241 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant, cette dernière forme ayant fait l'objet d'au moins 3 traitements antérieurs. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients présentant une pneumopathie non infectieuse active, ayant subi une greffe allogénique dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec GvHD), avec une maladie auto-immune active ou avec une condition médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=210; Keynote-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=31; Keynote-013) jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie.
• +Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 36% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• +Parmi les patients de l'étude Keynote-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 32 ans (7% âgés de 65 ans ou plus); 58% d'hommes; 94% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45% et 55% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). 87% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 39% réfractaires à la première ligne de traitement. 74% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 26% étaient inéligibles à une greffe, et 42% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objectif) et a été évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par scanner PET CT en utilisant les critères révisés du lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.
• +Dans l'étude Keynote-087, 69% (IC à 95%: 62,3; 75,2) des 210 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 22% (IC à 95%: 16,9; 28,6) avec une rémission complète et 47% (IC à 95%: 39,8; 53,7) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse était de 11,1 mois (IC à 95%: 8,7; 11,1; de 0,0+ à 11,1). Le délai médian jusqu'à obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,1 à 8,8) avec une période médiane de suivi de 10,1 mois (de 1,0 à 15,0).
• +Le taux de PFS était de 72% à 6 mois et de 62% à 9 mois. Le taux d'OS était de 99,5% à 6 mois et de 97,6% à 12 mois.
• +Dans l'étude Keynote-013, 58% (IC à 95%: 39,1; 75,5) des 31 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 19% (IC à 95%: 7,5; 37,5) avec une rémission complète et 39% (IC à 95%: 21,8; 57,8) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 3,7; non atteint; de 0,0+ à 26,1). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,4 à 8,6) avec une période médiane de suivi de 28,7 mois (de 7,0 à 33,5).
• +Le taux de PFS était de 66% à 6 mois et de 48% à 12 mois. Le taux d'OS était de 100% à 6 mois et de 87,1% à 12 mois.
• +Carcinome urothélial
• +Keynote-045: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• +L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans Keynote-045, une étude multicentrique, randomisée (1:1), contrôlée contre traitement actif, menée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et avec une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur.
• +Les patients ont été randomisés pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n=270), soit, au choix du médecin investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toute les 3 semaines (n=272; paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), docétaxel 75 mg/m2 (n=84) ou vinflunine 320 mg/m2 (n=87)). Les patients ont reçu pembrolizumab jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Les patients sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral était évalué à 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les critères co-primaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR, évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST v.1.1, et la durée de réponse.
• +Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de platine. La période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 12 mois était de 43,9% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30,7% dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie. Parmi eux, 7% sous pembrolizumab et 3,3% sous chimiothérapie présentaient une réponse complète. Chez les patients répondeurs, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous pembrolizumab (de 1,6+ à 15,6+) et était de 4,3 mois (de 1,4+ à 15,4+) dans le groupe sous chimiothérapie. Au moment de l'analyse, dans le groupe sous pembrolizumab, 41 patients présentaient une réponse durable à 6 mois et 14 patients à 12 mois contre respectivement 7 et 3 patients dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• -La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2195 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• +La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2188 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• -En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab a l'état d'équilibre est faible (~7,4 L; coefficient de variation CV: 19%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• +En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~7,5 l; coefficient de variation CV: 21%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• -La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 l/jour (CV: 37%), la demi-vie terminale (t½) est d'environ 27 jours (CV: 38%).
• +La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 l/jour (CV: 37%), la demi-vie terminale (t½) est d'environ 26 jours (CV: 39%).
• -L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 19 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 26 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 18 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 22,8 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. La clairance de pembrolizumab augmentait avec le poids corporel; les différences d'exposition qui en résultent sont résolues de façon adéquate par une posologie en fonction du poids (mg/kg). Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale.
• +Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition.
• -La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé, et la dose sans effet toxique observable («no observable adverse effect level» [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, ce qui correspond à 19 fois l'exposition chez l'humain à la plus forte dose testée cliniquement (10 mg/kg).
• +La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l’étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d’une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n’a été observé, et la dose sans effet toxique observable («no observable adverse effect level» [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, ce qui produisait des multiples d’exposition par respectivement le facteur 19 et 94 à l’égard de l’exposition chez l’humain à des doses de 10 et 2 mg/kg. Le multiple d’exposition entre l’exposition au NOAEL et l’exposition à une dose de 200 mg chez l’homme était de 74.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• -Solution à diluer pour perfusion:
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -·Avant la reconstitution, le flacon de poudre lyophilisée peut être conservé non réfrigéré (températures à 25 °C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
• -·Ajoutez de manière aseptique 2,3 ml d'eau pour préparation injectable pour préparer une solution de Keytruda à 25 mg/ml (pH 5,2-5,8).
• -·Pour éviter la formation de mousse, versez l'eau le long des parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.
• -·Remuer lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée. Attendez jusqu'à 5 minutes pour que les bulles d'air disparaissent. N'agitez pas le flacon.
• -·Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Keytruda, une fois reconstitué, est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
• -·Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 2 ml (50 mg) de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• -·La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée et diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. La solution reconstituée ou diluée ne doit pas être congelée. Si l'administration n'a pas lieu immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de stockage. La durée de stockage ne doit pas dépasser 24 heures. Ces 24 heures incluent la conservation pour une durée maximale de 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); le reste du temps, le médicament doit être conservé à une température située entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.
• +·Laissez revenir le flacon de Keytruda à température ambiante.
• +·Avant dilution, le flacon peut être conservé non réfrigéré (températures à 25 °C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
• +·Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Keytruda est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
• +·Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 ml (100 mg) de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• +·La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si l'administration n'a pas lieu immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de stockage. La durée de stockage ne doit pas dépasser 24 heures. Cette durée de 24 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); toute durée supplémentaire de stockage doit se faire entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
• -Solution à diluer pour perfusion:
• -·Laissez revenir le flacon de Keytruda à température ambiante.
• -·Avant dilution, le flacon peut être conservé non réfrigéré (températures à 25 °C ou en dessous) jusqu’à 24 heures.
• -·Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration. Keytruda est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
• -·Retirez le volume nécessaire, jusqu’à 4 ml (100 mg) de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• -·La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées de conservation en cours d’utilisation et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas être supérieures à 24 heures au total. Cette durée de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); toute durée supplémentaire de stockage doit se faire entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
• -·La solution pour perfusion doit être administrée en 30 minutes par voie intraveineuse en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, d’une porosité située entre 0,2 et 5 µm, et à faible taux d’adsorption des protéines.
• -·Ne pas co-administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• -·Keytruda est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.
• -65440, 66231 (Swissmedic).
• +66231 (Swissmedic).
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -1 flacon perforable à 50 mg (A)
• -Solution à diluer pour perfusion:
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• -Mars 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014376
• +Avril 2018.
• +S-CCDS-MK3475-IV-092017+012018+del. powder/MK3475-CHE-2018-017214