• +Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement néoadjuvant, puis après la chirurgie en monothérapie dans le traitement adjuvant chez les adultes atteints de cancer du sein triple négatif non métastatique, localement avancé et non prétraité, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'étude Keynote-522 n'a pas été conçue pour permettre une analyse et une évaluation de l'efficacité de Keytruda pendant la phase de traitement néoadjuvant et adjuvant de manière séparée (voir «Propriétés/Effets»). La phase de traitement adjuvant en association avec Keytruda a été associée à une plus grande toxicité que la phase de traitement néoadjuvant en monothérapie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Keytruda, en association à une radiochimiothérapie (RCT) à base de cisplatine, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014 (voir «Efficacité clinique»).
• -·les patientes avec cancer du col de l'utérus à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie, avec ou sans bévacizumab.
• +·les patientes avec cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie, avec ou sans bévacizumab.
• +Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du TNBC, les patients doivent être traités, pour la phase de traitement néoadjuvant, par Keytruda en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel suivis de doxorubicine ou épirubicine et cyclophosphamide) à raison de 8 doses de 200 mg toutes les 3 semaines. La chirurgie curative doit avoir lieu environ 3 à 6 semaines après la fin de la phase de traitement néoadjuvant ou l'interruption prématurée du traitement, puis doit être suivie, 30 à 60 jours après la chirurgie, d'un traitement adjuvant par Keytruda en monothérapie à raison de 9 doses de 200 mg toutes les 3 semaines. En cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable avant d'avoir atteint les 17 doses cumulées de Keytruda, le traitement doit être interrompu prématurément. Les patients présentant une progression de la maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou présentant une toxicité inacceptable liée à Keytruda lors du traitement néoadjuvant en combinaison avec une chimiothérapie ne doivent pas recevoir Keytruda en monothérapie comme traitement adjuvant (voir «Efficacité clinique»).
• +En cas de cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, la posologie recommandée est de 200 mg de Keytruda toutes les 3 semaines (5 cycles) en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine, suivie de 400 mg de Keytruda toutes les 6 semaines (15 cycles) en monothérapie, administrés par perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir «Efficacité clinique»). Keytruda doit être administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois.
• +
• -Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»). Chez les patients atteints de TNBC traités par pembrolizumab dans le cadre du traitement néoadjuvant, le taux de cortisol doit être surveillé au début du traitement, avant la chirurgie prévue et si cela est cliniquement indiqué.
• -Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (lors de l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif, sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (lors de l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et si cela est indiqué d'après l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif, sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
• -L'analyse de l'OS n'étant pas encore finalisée, un bénéfice de survie du traitement adjuvant par pembrolizumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été démontré. Dans les études pivots Keynote-716 et Keynote-091, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe pembrolizumab comparé au groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante avec pembrolizumab sur la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministré ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
• +L'analyse de l'OS n'étant pas encore finalisée, un bénéfice de survie du traitement adjuvant par pembrolizumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été démontré. Dans les études pivots Keynote-716 et Keynote-091, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe pembrolizumab comparé au groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante avec pembrolizumab sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
• +Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de TNBC
• +L'administration de pembrolizumab associé à la chimiothérapie a été associée à une augmentation du taux d'événements indésirables d'origine immunologique par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»). Le traitement adjuvant par pembrolizumab après un traitement néoadjuvant a été associé à une toxicité plus importante que celle du traitement adjuvant placebo.
• +Les données disponibles ne permettent pas de conclure à l'impact du pembrolizumab dans le cadre d'un schéma néoadjuvant/adjuvant sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
• +Utilisation du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque
• +L'étude Keynote-A18 n'a pas été conçue pour évaluer l'influence du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie sur l'administration ultérieure de pembrolizumab en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base de pembrolizumab.
• +
• -La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 4787 patients atteints d'un CPNPC, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, d'un carcinome gastrique, d'un carcinome des voies biliaires ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (53%), nausées (51%), fatigue/épuisement (35%), diarrhée (34%), constipation (32%), vomissements (29%), diminution de l'appétit (28%), neutropénie (28%), diminution du nombre de neutrophiles (26%) et alopécie (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par le pembrolizumab en association étaient de 67% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 85% chez les patients atteints d'un CETEC, de 80% chez les patientes atteintes d'un TNBC, de 82% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avec ou sans bévacizumab, de 74% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avec ou sans trastuzumab et de 85% chez les patients atteints d'un CVB.
• +La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie ou à une RCT a été évaluée dans des études cliniques chez 5711 patients atteints d'un CPNPC, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, d'un carcinome gastrique, d'un carcinome des voies biliaires ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (53%), nausées (53%), diarrhée (35%), fatigue/épuisement (33%), constipation (31%), vomissements (28%), diminution du nombre de neutrophiles (28%), diminution de l'appétit (27%) et neutropénie (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par le pembrolizumab en association étaient de 69% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 85% chez les patients atteints d'un CETEC, de 80% chez les patientes atteintes d'un TNBC, de 77% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avec ou sans bévacizumab ou en association avec une RCT, de 74% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avec ou sans trastuzumab et de 85% chez les patients atteints d'un CVB.
• -Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), une rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue / un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), une rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• +Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), une rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), une rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
• -Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux, ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans un ordre décroissant en termes de sévérité.
• +Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une RCT ou d'autres anticancéreux, ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans un ordre décroissant en termes de sévérité.
• - Monothérapie Association avec une chimiothérapie¥ Association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinaseπ
• + Monothérapie Association avec une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie¥ Association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinaseπ
• -Très fréquents Anémie (13%) Anémie (53%), neutropénie (28%), thrombopénie (15%) Anémie (15%)
• -Fréquents Thrombopénie, neutropénie, lymphopénie Neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie Neutropénie, thrombopénie, lymphopénie, leucopénie
• -Occasionnels Leucopénie, thrombopénie immunitaire, éosinophilie Éosinophilie Éosinophilie
• -Rares Anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges, lymphohistiocytose hémophagocytaire Anémie hémolytique, thrombopénie immunitaire
• +Très fréquents Anémie (13%) Anémie (53%), neutropénie (25%), thrombopénie (14%), leucopénie (10%) Anémie (15%)
• +Fréquents Thrombopénie, neutropénie, lymphopénie Neutropénie fébrile, lymphopénie Neutropénie, thrombopénie, lymphopénie, leucopénie
• +Occasionnels Leucopénie, thrombopénie immunitaire, éosinophilie Anémie hémolytique§, éosinophilie Éosinophilie
• +Rares Anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges, lymphohistiocytose hémophagocytaire Thrombopénie immunitaire
• -Très fréquents Hypothyroïdie§ (12%) Hypothyroïdie§ (13%) Hypothyroïdie§ (46%)
• -Fréquents Hyperthyroïdie Insuffisance surrénalienne§, thyroïdite§, hyperthyroïdie§ Insuffisance surrénalienne§, hyperthyroïdie, thyroïdite§, augmentation du taux sanguin de thyréostimuline
• +Très fréquents Hypothyroïdie§ (12%) Hypothyroïdie§ (14%) Hypothyroïdie§ (46%)
• +Fréquents Hyperthyroïdie Insuffisance surrénalienne§, hyperthyroïdie§, thyroïdite§ Insuffisance surrénalienne§, hyperthyroïdie, thyroïdite§, augmentation du taux sanguin de thyréostimuline
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (17%) Hypokaliémie (12%), diminution de l'appétit (28%) Diminution de l'appétit (40%), perte de poids (28%), hypomagnésémie (11%)
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (17%) Hypokaliémie (12%), diminution de l'appétit (27%) Diminution de l'appétit (40%), perte de poids (28%), hypomagnésémie (11%)
• -Très fréquents Céphalées (12%) Neuropathie périphérique (15%), céphalées (14%) Céphalées (23%), dysgueusie (10%)
• +Très fréquents Céphalées (12%) Neuropathie périphérique (13%), céphalées (14%) Céphalées (23%), dysgueusie (10%)
• -Très fréquents Diarrhée (22%), douleurs abdominales§ (13%), nausées (20%), vomissements (12%), constipation (15%) Diarrhée (34%), vomissements (29%), nausées (51%), douleurs abdominales§ (19%), constipation (32%) Diarrhée (58%), lipase augmentée (11%), douleurs abdominales§ (28%), nausées (40%), vomissements (28%), inflammations orales§ (34%), constipation (25%)
• -Fréquents Colite§, sécheresse buccale Colite§, gastrite§, sécheresse buccale Colite§, pancréatite§, amylase augmentée, douleurs dans la région buccale§, gastrite, dyspepsie, sécheresse buccale, flatulence
• -Occasionnels Pancréatite§, amylase augmentée, gastrite, ulcérations gastro-intestinales§ Pancréatite§, ulcérations gastro-intestinales§, amylase augmentée Fistule anale, ulcérations gastro-intestinales§
• +Très fréquents Diarrhée (22%), douleurs abdominales§ (13%), nausées (20%), vomissements (12%), constipation (15%) Diarrhée (35%), vomissements (28%), nausées (53%), douleurs abdominales§ (19%), constipation (31%) Diarrhée (58%), lipase augmentée (11%), douleurs abdominales§ (28%), nausées (40%), vomissements (28%), inflammations orales§ (34%), constipation (25%)
• +Fréquents Colite§, sécheresse buccale Colite§, gastrite§, sécheresse buccale Colite§, pancréatite§, amylase augmentée, douleurs dans la région buccale§, gastrite§, dyspepsie, sécheresse buccale, flatulence
• +Occasionnels Pancréatite§, amylase augmentée, gastrite§, ulcérations gastro-intestinales§ Pancréatite§, amylase augmentée, ulcérations gastro-intestinales§ Fistule anale, ulcérations gastro-intestinales§
• -Très fréquents ALAT augmentée (18%), ASAT augmentée (18%) ALAT augmentée (19%), ASAT augmentée (18%)
• +Très fréquents ALAT augmentée (18%), ASAT augmentée (17%) ALAT augmentée (19%), ASAT augmentée (18%)
• -Très fréquents Prurit§ (19%), rash cutané§ (20%) Alopécie (25%), prurit§ (14%), rash cutané§ (21%) Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash cutané§ (26%), prurit§ (16%)
• -Fréquents Réactions cutanées sévères§, érythème, dermatite, sécheresse cutanée, vitiligo§, eczéma, alopécie, dermatite acnéiforme Réactions cutanées sévères§, érythème, dermatite, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, eczéma Réactions cutanées sévères§, dermatite, sécheresse cutanée, érythème, dermatite acnéiforme, alopécie
• +Très fréquents Prurit§ (19%), rash cutané§ (20%) Alopécie (22%), prurit§ (14%), rash cutané§ (20%) Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash cutané§ (26%), prurit§ (16%)
• +Fréquents Réactions cutanées sévères§, érythème, dermatite, sécheresse cutanée, vitiligo§, eczéma, alopécie, dermatite acnéiforme Réactions cutanées sévères§, dermatite, érythème, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, eczéma Réactions cutanées sévères§, dermatite, sécheresse cutanée, érythème, dermatite acnéiforme, alopécie
• -Très fréquents Douleurs musculosquelettiques§ (15%), arthralgie (19%) Arthralgie (16%), douleurs musculosquelettiques§ (14%) Arthralgie (30%), douleurs musculosquelettiques§ (23%), myosite (15%), douleurs aux extrémités (12%)
• +Très fréquents Douleurs musculosquelettiques§ (15%), arthralgie (19%) Arthralgie (15%), douleurs musculosquelettiques§ (13%) Arthralgie (30%), douleurs musculosquelettiques§ (23%), myosite (15%), douleurs aux extrémités (12%)
• -Très fréquents Fatigue/épuisement (31%), asthénie (12%), œdèmes§ (11%), pyrexie (12%) Fatigue (35%), asthénie (19%), pyrexie (19%) Fatigue (41%), asthénie (18%), œdèmes§ (15%), pyrexie (14%)
• -Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Œdèmes§, syndrome pseudo-grippal, frissons Malaise, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Très fréquents Fatigue/épuisement (31%), asthénie (12%), œdèmes§ (11%), pyrexie (12%) Fatigue/épuisement (33%), asthénie (19%), pyrexie (18%), œdèmes§ (13%) Fatigue/épuisement (41%), asthénie (18%), œdèmes§ (15%), pyrexie (14%)
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons Malaise, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +·anémie hémolytique (anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique à test de Coombs négatif)
• +
• -·hyperthyroïdie (maladie de Basedow)
• +·hyperthyroïdie (maladie de Graves)
• -·thyroïdite (thyroïdite auto-immune, maladies de la thyroïde, thyroïdite aiguë et thyroïdite d'origine immunologique)
• +·thyroïdite (thyroïdite auto-immune, thyroïdite silencieuse, maladies de la thyroïde, thyroïdite aiguë et thyroïdite d'origine immunologique)
• -·gastrite (gastrite érosive et gastrite hémorragique)
• +·gastrite (gastrite érosive, gastrite hémorragique et gastrite à médiation immunitaire)
• -·réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, rash cutané, rash cutané érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, rash cutané prurigineuse, rash cutané pustuleuse, nécrose cutanée et rash cutané toxique)
• +·réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: vascularite cutanée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, rash cutané, rash cutané érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, rash cutané prurigineuse, rash cutané pustuleuse, nécrose cutanée et rash cutané toxique)
• -·néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite membraneuse et glomérulonéphrite aiguë)
• +·néphrite (néphrite auto-immune, néphrite à médiation immunitaire, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite membraneuse et glomérulonéphrite aiguë)
• +Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive
• +Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l'étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (EIG) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (EIAS) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des EIAS de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des EIG était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des EIAS de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des EIAS de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.
• +
• -Des cas d'hyperthyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 108 (1,4%) et 9 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 394 patients recevant du pembrolizumab (5,2%). Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois). La durée médiane était de 1,6 mois (de 4 jours à 43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9%) patients, 11 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,0%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2.
• -Des cas d'hypothyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 687 (9,0%) et 8 (0,1%) patients, ont été observés chez 939 patients recevant du pembrolizumab (12,3%). Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie était de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 63,0+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 6 patients (0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3%) patients, 16 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% de cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence d'une hypothyroïdie était de 18,5%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades confondus), avec 1,0% de cas de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE avancé sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.
• +Des cas d'hyperthyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 108 (1,4%) et 9 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 394 patients recevant du pembrolizumab (5,2%). Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois). La durée médiane était de 1,6 mois (de 4 jours à 43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9%) patients, 11 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,0%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,4%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. De plus, l'incidence de la thyroïdite était de 2,1%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2.
• +Des cas d'hypothyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 687 (9,0%) et 8 (0,1%) patients, ont été observés chez 939 patients recevant du pembrolizumab (12,3%). Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie était de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 63,0+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 6 patients (0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3%) patients, 16 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% de cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence d'une hypothyroïdie était de 18,5%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 19,3%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades confondus), avec 1,0% de cas de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE avancé sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.
• +Keynote-522: étude contrôlée portant sur le traitement néoadjuvant et adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, non métastatique et à haut risque de récidive
• +L'efficacité du pembrolizumab associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi de la doxorubicine ou de l'épirubicine et du cyclophosphamide, administré en traitement néoadjuvant, puis en monothérapie après la chirurgie en traitement adjuvant, a été évaluée lors de l'étude Keynote-522, une étude multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo. Le critère d'inclusion principal de l'étude était la présence d'un TNBC à haut risque de récidive (taille de la tumeur >1 cm, mais ≤2 cm de diamètre avec atteinte ganglionnaire ou taille de la tumeur >2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte ganglionnaire), indépendamment de l'expression du PD-L1. L'inclusion de patients atteints de TNBC inflammatoire était autorisée. Ont été exclus de l'étude les patients ayant été préalablement traités par un agent anti PD-1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur des lymphocytes T (p.ex. CTLA-4, OX-40, CD137), les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les deux ans précédant le traitement ou les patients présentant une situation médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'atteinte des ganglions lymphatiques (positive ou négative), de la taille de la tumeur (T1/T2 ou T3/T4) et de l'administration de carboplatine (toutes les 3 semaines ou chaque semaine). Les patients ont été randomisés (2:1) et ont reçu le schéma thérapeutique suivant: quatre cycles néoadjuvants de pembrolizumab 200 mg ou placebo toutes les 3 semaines (q3w) au jour 1 des cycles 1 à 4 du schéma thérapeutique combiné avec du carboplatine 5 mg/ml/min AUC q3w ou 1,5 mg/ml/min AUC chaque semaine et paclitaxel 80 mg/m² chaque semaine, suivi de quatre autres cycles néoadjuvants de pembrolizumab 200 mg ou placebo q3w au jour 1 des cycles 5 à 8 du schéma thérapeutique combiné avec doxorubicine 60 mg/m² ou épirubicine 90 mg/m² q3w et cyclophosphamide 600 mg/m² q3w. Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo q3w ont été administrés en traitement adjuvant. L'étude Keynote-522 n'a pas été conçue pour l'analyse et l'évaluation de la contribution de Keytruda en termes d'EFS et d'OS pendant les phases de traitement néoadjuvant et adjuvant de manière séparée.
• +Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), jusqu'à la progression de la maladie empêchant toute chirurgie curative, une récidive en phase de traitement adjuvant ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Au total, 1174 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian 49 ans (intervalle: 22 à 80 ans); 11% avaient 65 ans ou plus; 99,9% de femmes et 0,1% d'hommes; 64% de type caucasien, 20% d'origine asiatique, 5% de personnes Noires et 2% d'origine indigène (américaine ou alaskienne); statut de performance ECOG de 0 (87%) et 1 (13%); 56% n'étaient pas encore ménopausées et 44% l'étaient; concernant le statut de la tumeur primaire, 7% étaient en T1, 68% en T2, 19% en T3 et 7% en T4; 49% ne présentaient pas d'atteinte ganglionnaire (N0), 40% étaient en N1, 11% en N2 et 0,2% en N3; 1,4% des patients présentaient un cancer du sein inflammatoire; 75% des patients étaient au stade global II et 25% au stade III. Un test de détection des mutations BRCA n'était pas obligatoire. Sur 54 patients présentant une mutation BRCA 1/2 avérée (5%), 40 étaient dans le groupe pembrolizumab + chimiothérapie / pembrolizumab et 14 dans le groupe placebo + chimiothérapie / placebo. Le nombre de patients est trop faible pour permettre une analyse pertinente de l'efficacité pour les sous-groupes.
• +Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la rémission complète pathologique (pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR était définie comme l'absence de cancer invasif dans le sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et était évaluée au moment de la chirurgie curative par le pathologiste local en aveugle. L'EFS était définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l'un des événements suivants: progression de la maladie empêchant toute chirurgie curative, récidive locale ou à distance, deuxième tumeur primaire ou décès toutes causes confondues. L'OS était définie comme critère secondaire d'évaluation de l'efficacité.
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative du taux de pCR dans l'analyse primaire prédéfinie (n=602). Les taux de pCR étaient de 64,8% (IC à 95%: 59,9; 69,5) dans le bras pembrolizumab et de 51,2% (IC à 95%: 44,1; 58,3) dans le bras placebo, avec une différence de traitement de 13,6% (IC à 95%: 5,4; 21,8; valeur p=0,00055, méthode stratifiée de Miettinen-Nurminen). Dans l'analyse finale prédéfinie (n=1002), les taux de pCR étaient de 64,0% (IC à 95%: 60,2; 67,6) dans le bras pembrolizumab et de 54,7% (IC à 95%: 49,1; 60,1) dans le bras placebo, avec une différence de traitement de 9,2% (IC à 95%: 2,8; 15,6; p=0,00221, méthode stratifiée de Miettinen-Nurminen).
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS dans l'analyse prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 37,8 mois (intervalle: 2,7 à 48 mois). Le nombre de patients ayant présenté des événements comptabilisés pour l'EFS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 123/784 (16%) vs 93/390 (24%). Le HR de l'EFS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 0,63 (IC à 95%: 0,48; 0,82; p=0,00031, test du log-rank stratifié).
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS dans l'analyse prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 73,1 mois (intervalle: 2,7 à 83,9 mois). Le nombre de patients présentant des événements comptabilisés dans l'OS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 115/784 (15%) vs 85/390 (22%). Le HR de l'OS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 0,66 (IC à 95%: 0,50; 0,87; p=0,00150, test du log-rank stratifié). Les taux d'OS à 36 mois et 60 mois étaient respectivement de 90% (IC à 95%: 87; 91) et 87% (IC à 95%: 83; 90) dans le bras pembrolizumab contre 87% (IC à 95%: 84; 89) et 82% (IC à 95%: 77; 85) dans le bras placebo.
• +Keynote-A18: étude contrôlée sur le traitement combiné avec radiochimiothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014
• +L'efficacité du pembrolizumab en association au cisplatine et à de la radiothérapie externe suivie de curiethérapie a été étudiée dans Keynote-A18, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle ont été incluses 1060 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque qui n'avaient pas reçu auparavant de chirurgie curative, de radiothérapie ou de traitement systémique pour le cancer du col de l'utérus. Les principaux critères d'inclusion étaient le stade à haut risque FIGO 2014 IB2-IIB (lésions tumorales >4 cm ou lésions cliniquement visibles qui se sont étendues au-delà de l'utérus mais n'ont pas atteint la paroi pelvienne ni le tiers inférieur du vagin) avec atteinte nodale, ou le stade III-IVA (propagation de la tumeur dans la partie inférieure du vagin avec ou sans extension à la paroi pelvienne ou hydronéphrose/rein muet ou propagation aux organes pelviens adjacents), avec une atteinte nodale ou non et un score ECOG-PS 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. L'étude a exclu les patientes atteintes d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ou celles atteintes d'une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de radiothérapie externe prévue (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] ou volumetric modlated arc therapy [VMAT] versus non-IMRT et non-VMAT), du stade du cancer du col de l'utérus lors du dépistage (stade FIGO 2014 IB2-IIB versus stade III-IVA) et de la dose totale de radiothérapie prévue ([dose radiothérapie externe + dose curiethérapie] de <70 Gy versus ≥70 Gy selon l'équivalence de dose EQD2). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes de traitement:
• +·Pembrolizumab 200 mg i.v. toutes les 3 semaines (5 cycles) en même temps que cisplatine 40 mg/m² i.v. chaque semaine (5 cycles, une sixième perfusion optionnelle pouvait être administrée en fonction de la pratique locale) et radiothérapie (radiothérapie externe suivie de curiethérapie), suivi de pembrolizumab 400 mg i.v. toutes les 6 semaines (15 cycles)
• +·Placebo i.v. toutes les 3 semaines (5 cycles) en même temps que cisplatine 40 mg/m² i.v. chaque semaine (5 cycles, une sixième perfusion optionnelle pouvait être administrée en fonction de la pratique locale) et radiothérapie (radiothérapie externe suivie de curiethérapie), suivi de placebo i.v. toutes les 6 semaines (15 cycles)
• +Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 d'après l'évaluation du médecin de l'étude ou jusqu'à une toxicité inacceptable. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si la patiente était cliniquement stable et si le médecin de l'étude considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. La tumeur a été évaluée toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, toutes les 24 semaines au cours de la troisième année et ensuite annuellement. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS évaluée par le médecin de l'étude selon les critères RECIST v1.1 ou selon la confirmation histopathologique et l'OS.
• +Sur les 1060 patientes incluses dans Keynote-A18, 43% étaient au stade FIGO 2014 IB2-IIB et 57% au stade III-IVA. Les 601 patientes au stade FIGO 2014 III-IVA présentaient les caractéristiques à l'inclusion suivantes: âge médian de 51 ans (intervalle: de 22 à 87 ans); 16% avaient 65 ans ou plus, 36% étaient de type caucasien, 1% des patientes Noires, 34% d'origine asiatique, 38% de type hispanique ou latino-américain; le statut de performance ECOG de 0 (68%) ou de 1 (32%); 93% avec un CPS ≥1; 5,7% avec un CPS <1; 71% présentaient une atteinte des ganglions pelviens et/ou para-aortiques, 29% ne présentaient pas d'atteinte des ganglions pelviens ni des ganglions para-aortiques; 86% avaient une radiothérapie externe IMRT ou VMAT prévue, 90% à des doses ≥70 Gy (EQD2). 84% présentaient un carcinome épidermoïde et 16% une histologie non épidermoïde.
• +L'étude a montré dans la population globale des améliorations statistiquement significatives de la PFS (HR 0,70 [IC à 95%: 0,55; 0,89; p=0,0020]) lors de la première analyse intermédiaire prédéfinie et de l'OS (HR 0,67 [IC à 95%: 0,50; 0,90; p=0,0040]) lors de la deuxième analyse intermédiaire prédéfinie chez les patientes ayant reçu le pembrolizumab randomisé avec RCT par rapport au placebo avec RCT.
• +Au moment de la première analyse intermédiaire prédéfinie (cut-off des données – 9 janvier 2023), avec une durée médiane de suivi de 16,3 mois (intervalle: de 0,9 à 29,7 mois), le hazard ratio de la PFS chez les patientes de stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT par rapport aux patientes traitées par placebo avec RCT était de 0,59 (IC à 95%: 0,43; 0,82). Le nombre d'événements de PFS était de 61/293 (21%) pour le pembrolizumab avec RCT versus 94/303 (31%) pour le placebo avec RCT. La PFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• +Une deuxième analyse intermédiaire prédéfinie (cut-off des données – 8 janvier 2024) a été réalisée, avec une durée médiane de suivi de 26,6 mois (intervalle: de 0,9 à 41,7 mois). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes de stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT versus placebo avec RCT était de 0,57 (IC à 95%: 0,39; 0,83). Le nombre d'événements OS était de 43/296 (15%) pour les patientes traitées par pembrolizumab avec RCT et de 73/305 (24%) pour les patientes traitées par placebo avec RCT. Le hazard ratio de la PFS actualisé chez les patientes au stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT versus placebo avec RCT était de 0,57 (IC à 95%: 0,43; 0,76).La PFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
• +
• -Octobre 2024
• -MK-3475 iv -sfty-celiac-disease+sfty-ici-preexist-aid/RCN000027432-CH+RCN000027489-CH
• +Novembre 2024
• +CCDS-MK3475-IV-102023/RCN000026493-CH