• -En combinaison avec l'inhibition d'acide par l'Omeprazol, Pylera est indiqué dans l'éradication de Helicobacter pylori et ainsi pour la thérapie et la prévention des récidives d'ulcères gastro-duodénaux:
• -·chez des patients ayant une thérapie précédente sans succès avec une combinaison de trois médicaments
• +En combinaison avec l'inhibition d'acide par l'oméprazole, Pylera est indiqué dans l'éradication de Helicobacter pylori et ainsi pour la thérapie et la prévention des récidives d'ulcères gastro-duodénaux:
• +·chez des patients ayant eu une thérapie antérieure sans succès avec une combinaison de trois médicaments
• -Le traitement s'accompagne de la prise d'une gélule ou d'un comprimé d'Omeprazol 20 mg 2 fois par jour, simultanément à la prise de Pylera, au petit-déjeuner et au dîner, au cours des 10 jours de traitement.
• +Le traitement s'accompagne de la prise d'une gélule ou d'un comprimé d'oméprazole 20 mg 2 fois par jour, simultanément à la prise de Pylera, après le petit-déjeuner et après le dîner, au cours des 10 jours de traitement.
• -Heure de la prise Nombre de gélules de Pylera Nombre de gélules/comprimés d'Omeprazol de 20 mg
• +Heure de la prise Nombre de gélules de Pylera Nombre de gélules/comprimés d'oméprazole de 20 mg
• -Posologies particulières
• -Insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques
• -Pylera est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions). La sécurité et l'efficacité de Pylera chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux n'ont pas été évaluées.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Pylera est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l'efficacité de Pylera chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique n'ont pas été évaluées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Pylera est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l'efficacité de Pylera chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale n'ont pas été évaluées.
• -L'expérience de l'utilisation chez des patients âgés est limitée. En général, il convient d'être prudent lors de la prescription de Pylera chez des patients âgés compte tenu de la fréquence accrue de l'altération des fonctions hépatique, cardiaque et rénale chez ces patients, de pathologies concomitantes ou de la prise concomitante d'autres médicaments.
• -Enfants et adolescents (âgés moins de 18 ans)
• -Pylera est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir Contre-indications). Pylera n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans.
• +L'expérience de l'utilisation chez des patients âgés est limitée. En général lors de la prescription de Pylera, il convient de prendre en compte la fréquence accrue de l'altération des fonctions hépatique, rénale et cardiaque chez ce groupe de patients, ainsi que de pathologies concomitantes ou de la prise concomitante d'un plus grand nombre de traitements médicamenteux.
• +Enfants et adolescents
• +Pylera est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir «Contre-indications»). Pylera n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans.
• -Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans être ouvertes. Les gélules de Pylera et les gélules/comprimés d'Omeprazol doivent être pris après un repas, en position assise, avec un grand verre d'eau (250 ml) afin de réduire le risque d'ulcération œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline (voir Effets indésirables). Ceci est en particulier important pour la dose prise avant le coucher. Les patients ne doivent pas s'allonger immédiatement après la prise de Pylera et d'Omeprazol.
• +Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans être ouvertes. Pylera et l'oméprazole doivent être pris après un repas, en position assise, avec un grand verre d'eau (250 ml) afin de réduire le risque d'ulcération œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline (voir «Effets indésirables»). Ceci est particulièrement important pour la dose prise avant le coucher. Les patients ne doivent pas s'allonger immédiatement après la prise de Pylera et d'oméprazole.
• -·Patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique
• +·Patients souffrant de troubles de la fonction rénale ou hépatique
• -De rares cas d'encéphalopathies associées à des doses excessives de produits contenant du bismuth en traitement prolongé et réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés. Par ailleurs, de très rares cas d'encéphalopathies ont été rapportés avec le métronidazole (voir «Effets indésirables»). Des cas d'encéphalopathies ont été rapportés associées de Pylera ont été rapportés après sa mise sur le marché (voir «Effets indésirables»).
• +De rares cas d'encéphalopathies, associées à des doses excessives de produits contenant du bismuth en traitement prolongé et réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés. Par ailleurs, de très rares cas d'encéphalopathies ont été rapportés avec le métronidazole (voir «Effets indésirables»). Des cas d'encéphalopathies associées à l'utilisation de Pylera ont été rapportés après sa mise sur le marché (voir «Effets indésirables»).
• -La survenue d'une candidose buccale, d'une vulvovaginite ou d'un prurit anal, principalement dus à une prolifération de Candida albicans, est possible au cours d'un traitement par tétracycline et peut nécessiter le recours à un antifongique. Une prolifération de micro-organismes coliformes résistants, tels Pseudomonas spp. et Proteus spp. à l'origine de diarrhées, peut être associée au traitement. Des cas plus graves à type d'entérocolite due à une surinfection à staphylocoque résistant ou de colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile ont parfois été rapportés avec la tétracycline. En cas de surinfection, le traitement par Pylera doit être interrompu et un traitement adéquat doit être instauré (voir «Effets indésirables»).
• +La survenue d'une candidose buccale, d'une vulvovaginite ou d'un prurit anal, principalement dus à une prolifération de Candida albicans, est possible au cours d'un traitement par tétracycline et peut nécessiter le recours à un antifongique. Une prolifération de micro-organismes coliformes résistants, tels Pseudomonas spp. et Proteus spp. à l'origine de diarrhées, peut être associée au traitement. Des cas plus graves d'entérocolite due à une surinfection à staphylocoque résistant ou de colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile ont parfois été rapportés avec la tétracycline. En cas de surinfection, le traitement par Pylera doit être interrompu et un traitement adéquat doit être instauré (voir «Effets indésirables»).
• -Afin de réduire le risque d'œsophagite et d'ulcération œsophagienne la consommation d'une quantité suffisante de liquide est recommandée, en particulier lors de la prise au coucher de chlorhydrate de tétracycline (voir «Effets indésirables»).
• +Afin de réduire le risque d'œsophagite et d'ulcération œsophagienne, la consommation d'une quantité suffisante de liquide est recommandée, en particulier lors de la prise au coucher de chlorhydrate de tétracycline (voir «Effets indésirables»).
• -Pendant le traitement par Pylera une diminution de la posologie des anticoagulants oraux comme l'acénocoumarol et la phenprocoumone peut être nécessaire (le métronidazole peut prolonger le temps de prothrombine). Le temps de prothrombine doit être surveillé. Aucune interaction avec l'héparine n'a été mise en évidence (voir «Interactions»). Omeprazol peut retarder l'élimination de l'acenocourmarol et de phenoprocoumone. Une diminution de la dose d'acenocoumarol et de phenoprocoumone peut être nécessaire.
• -Pendant la thérapie par Pylera et jusqu'à 24 heures au moins après la fin du traitement la consommation d'alcool doit être évitée voir «Interactions»).
• +Pendant le traitement par Pylera, une diminution de la posologie des anticoagulants oraux comme l'acénocoumarol et la phenprocoumone peut être nécessaire (le métronidazole peut prolonger le temps de prothrombine). Le temps de prothrombine doit être surveillé. Aucune interaction avec l'héparine n'a été mise en évidence (voir «Interactions»). L'oméprazole peut retarder l'élimination de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone. Une diminution de la dose d'acénocoumarol et de phenprocoumone peut être nécessaire.
• +Pendant le traitement par Pylera et jusqu'à 24 heures au moins après la fin du traitement la consommation d'alcool doit être évitée (voir «Interactions»).
• -De rares cas de syndromes myasthéniques ont été mis en évidence avec les tétracyclines. La prudence s'impose chez les patients atteints de myasthénie en raison d'un risque d'aggravation de leur état (voir «Effets indésirables»).
• -Il existe des rapports concernant la toxicité rénale d'évolution fatale observée pendant l'utilisation concomitante de tétracycline et du méthoxyflurane. En conséquence, l'utilisation du méthoxyflurane doit être évitée chez les patients prenant Pylera.
• +De rares cas de syndromes myasthéniques ont été mis en évidence avec les tétracyclines. La prudence s'impose chez les patients atteints de myasthénie grave en raison d'un risque d'aggravation de leur état (voir «Effets indésirables»).
• +Il existe des rapports concernant la toxicité rénale d'évolution fatale observée pendant l'utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane. En conséquence, l'utilisation de méthoxyflurane doit être évitée chez les patients prenant Pylera.
• -Le métronidazole peut altérer certains résultats des analyses sanguines comme l'aspartate aminotransférase (AST, SGOT), l'alanine aminotransférase (ALT, SGPT), la lactate déshydrogènease (LDH), les triglycérides et la glucose hexokinase. Des résultats nuls peuvent être observés. Tous les essais lors desquels des interférences ont été rapportées, impliquent un couplage enzymatique de l'essais avec l'oxydoréduction de la nicotinamide (NAD). L'interférence est due à la similarité entre le pic d'absorbance du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à pH 7.
• +Le métronidazole peut altérer certains résultats des analyses sanguines comme l'aspartate aminotransférase (AST, SGOT), l'alanine aminotransférase (ALT, SGPT), la lactate déshydrogénase (LDH), les triglycérides et l'hexokinase. Des résultats nuls peuvent être observés. Tous les essais lors desquels des interférences ont été rapportées impliquent un couplage enzymatique de l'essai avec l'oxydoréduction de la nicotinamide (NAD). L'interférence est due à la similarité entre le pic d'absorbance du NADH (340 nm) et celui du métronidazole (322 nm) à pH 7.
• -Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au niveau de médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• -Interactions avec le bismuth
• +Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés avec des médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +Interactions avec la tétracycline
• +Méthoxyflurane
• +Il existe des rapports concernant une toxicité rénale d'évolution fatale due à l'utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane.
• +Anticoagulants
• +Il a été démontré que la tétracycline diminue l'activité de la prothrombine plasmatique. Par conséquent, à l'instauration du traitement par Pylera, un suivi fréquent et un ajustement posologique éventuel approprié des anticoagulants est justifié.
• +Pénicilline
• +Étant donné que les antibiotiques bactériostatiques, tels que ceux de la classe des tétracyclines, peuvent interférer avec l'action bactéricide de la pénicilline, il n'est pas conseillé d'administrer ces médicaments de manière concomitante.
• +Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers
• +L'absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant de l'aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer, de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification clinique d'une diminution de l'exposition systémique à la tétracycline est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacter pylori n'a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits ne doivent pas être utilisés avec Pylera.
• +Rétinoïdes
• +Étant donné l'incidence accrue d'hypertension intracrânienne bénigne rapportée avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines, une telle association doit être évitée (voir «Mises en gardes et précautions»). Une interruption du traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement par Pylera doit être envisagée.
• +Atovaquone
• +La tétracycline peut diminuer la concentration plasmatique en atovaquone.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du bismuth
• -L'Omeprazol augmente l'absorption du bismuth.
• -Par conséquent, il est recommandé de prendre Pylera et l'Omeprazol après les repas afin de réduire l'absorption de bismuth.
• -Interaction avec le métronidazole
• +L'oméprazole augmente l'absorption du bismuth.
• +Par conséquent, il est recommandé de prendre Pylera et l'oméprazole après les repas afin de réduire l'absorption du bismuth.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la tétracycline
• +Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers
• +L'absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant de l'aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer, de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification clinique d'une diminution de l'exposition systémique à la tétracycline est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacter pylori n'a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits ne doivent pas être utilisés avec Pylera.
• +Rétinoïdes
• +Étant donné l'incidence accrue d'hypertension intracrânienne bénigne rapportée avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines, une telle association doit être évitée (voir «Mises en gardes et précautions»). Une interruption du traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement par Pylera doit être envisagée.
• +Influence du métronidazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -D'après l'observation des quelques cas, le métronidazole peut accélérer les signes de toxicité au lithium chez les patients recevant de fortes doses de lithium. Un suivi strict des concentrations en lithium est recommandé chez de tels patients.
• +D'après l'observation de quelques cas, le métronidazole peut accélérer les signes de toxicité au lithium chez les patients recevant de fortes doses de lithium. Un suivi strict des concentrations en lithium est recommandé chez de tels patients.
• -Il est rapporté que le métronidazole potentialise l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, entraînant un allongement du temps de prothrombine. Par conséquent, un suivi des patients avec, le cas échéant, un ajustement posologique approprié des anticoagulants est justifié au cours du traitement avec Pylera.
• +Il est rapporté que le métronidazole potentialise l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, entraînant un allongement du temps de prothrombine. Par conséquent, un suivi des patients avec, le cas échéant, un ajustement posologique approprié des anticoagulants est justifié au cours du traitement par Pylera.
• -5--Fluorouracile
• +5-Fluorouracile
• -Les patients sous traitement de ciclosporine présentent un risque d'augmentation des concentrations sériques en ciclosporine. Si l'administration concomitante est nécessaire, il convient des surveiller attentivement les taux sériques de ciclosporine et de créatinine.
• +Les patients sous traitement par la ciclosporine présentent un risque d'augmentation des concentrations sériques en ciclosporine. Si l'administration concomitante est nécessaire, il convient de surveiller attentivement les taux sériques de ciclosporine et de créatinine.
• -Interactions avec la tétracycline
• -Methoxyflurane
• +Influence de la tétracycline sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Méthoxyflurane
• -Il a été démontré que la tétracycline diminue l'activité de la prothrombine plasmatique. Par conséquent, à l'instauration du traitement par Pylera un suivi fréquent et un ajustement posologique éventuel approprié des anticoagulants est justifié.
• +Il a été démontré que la tétracycline diminue l'activité de la prothrombine plasmatique. Par conséquent, à l'instauration du traitement par Pylera, un suivi fréquent et un ajustement posologique éventuel approprié des anticoagulants est justifié.
• -Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers
• -L'absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant de l'aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer, de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification clinique d'une diminution de l'exposition systémique à la tétracycline est inconnue dans la mesure où la contribution relative de son activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacter pylori n'a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits ne doivent pas être utilisés avec Pylera.
• -Rétinoïdes
• -Étant donné l'incidence accrue d'hypertension intracrânienne bénigne rapportée avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines, une telle association doit être évitée (voir «Mises en gardes et précautions»). Une interruption du traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement par Pylera doit être envisagée.
• -Pylera est contre-indiqué pendant la grossesse (voir Contre-indications).
• +Pylera est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -Pylera est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir Contre-indications).
• +Pylera est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• -Des crises convulsives et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole. Des pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l'adulte, comportant notamment sur la survenue d'une vision trouble transitoire, ont été associées à l'usage des tétracyclines (voir Effets indésirables). Il convient d'informer les patients de la possibilité de tels effets indésirables et de leur recommander de ne pas conduire ou utiliser des machines en cas de survenue de ces symptômes.
• +Des crises convulsives et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole. Des pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne bénigne) observées chez l'adulte, se manifestant notamment par la survenue d'une vision trouble transitoire, ont été associées à l'usage des tétracyclines (voir «Effets indésirables»). Il convient d'informer les patients de la possibilité de survenue de tels effets indésirables et de leur recommander de ne pas conduire ou utiliser des machines en cas de survenue de ces symptômes.
• -Les effets indésirables rapportés avec la prise concomitante de Pylera et d'Omeprazol pendant les études cliniques contrôlées, étaient cohérents avec les profils de sécurité d'emploi connus du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline lorsqu'ils sont administrés séparément.
• +Les effets indésirables rapportés avec la prise concomitante de Pylera et d'oméprazole pendant les études cliniques contrôlées étaient cohérents avec les profils de sécurité d'emploi connus du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline lorsqu'ils sont administrés séparément.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) avec Pylera sont, par ordre décroissant de fréquence: des selles anormales, une diarrhée, des nausées et une dysgueusie (ave goût métallique).
• -Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell: potentiellement fatal) ont été rapportées lors de l'utilisation de Pylera et de ses composants individuels, le métronidazole et la tétracycline. En cas d'apparition d'effets indésirables cutanés sévères, le traitement par Pylera doit être immédiatement arrêté.
• -Des cas de collite pseudomembraneuse (colite à Clostridium difficile) et de neuropathie périphérique ont été rapportés avec l'utilisation de Pylera (voir Effets indésirables).
• -Des cas d'hépatotoxicité sévère irréversible/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation d'une utilisation systématique de métronidazole, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne (voir «Contre-indications»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) pendant le traitement par Pylera sont, par ordre décroissant de fréquence: des selles anormales, une diarrhée, des nausées et une dysgueusie (avec goût métallique).
• +Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell; potentiellement fatal) ont été rapportées lors de l'utilisation de Pylera et de ses composants individuels, le métronidazole et la tétracycline. En cas d'apparition d'effets indésirables cutanés sévères, le traitement par Pylera doit être immédiatement arrêté.
• +Des cas de colite pseudomembraneuse (colite à Clostridium difficile) et de neuropathie périphérique ont été rapportés avec l'utilisation de Pylera (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas d'hépatotoxicité sévère irréversible/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation d'une utilisation systémique de métronidazole, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne (voir «Contre-indications»).
• -La fréquence des effets indésirables possibles est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥10'000), très rares (<1/10'000), inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10),
• +«fréquent» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rare» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rare» (<1/10 000).
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Inconnus: colite pseudomembraneuse.
• +Fréquence inconnue: colite pseudomembraneuse.
• -Inconnus: neuropathie périphérique, méningite aseptique.
• +Fréquence inconnue: neuropathie périphérique, méningite aseptique.
• -Très fréquents: diarrhée (10,4%), nausée (10,6%), selles anormales (incluant selles noires* (17,2%).
• +Très fréquents: diarrhée (10,4%), nausée (10,6%), selles anormales (incluant selles noires* (17,2%)).
• -Inconnus: vésicule (bulle cutanée), exfoliation cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Fréquence inconnue: vésicule (bulle cutanée), exfoliation cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• -Autres événements indésirables importants qui sont connus pour les composants individuels de Pylera:
• +Autres effets indésirables importants qui sont connus pour les composants individuels de Pylera:
• -·Des allongements de l'électrocardiogramme QT ont été rapportés au niveau de médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +·Des allongements de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme ont été rapportés avec des médicaments contenant du métronidazole, en particulier lorsqu'ils sont pris avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• -·Une décoloration dentaire permanente peut survenir au cours de développement dentaire. Une hypoplasie de l'émail a également été rapportée.
• +·Une décoloration dentaire permanente peut survenir au cours du développement dentaire. Une hypoplasie de l'émail a également été rapportée.
• -·Occasionnellement, une augmentation de la faiblesse musculaire (syndrome myasthénique) a été rapportée sous tétracycline chez les patients atteints de myasthénie.
• +·Occasionnellement, une augmentation de la faiblesse musculaire (syndrome myasthénique) a été rapportée sous tétracycline chez les patients atteints de myasthénie grave.
• -·Pharyngite, anaphylaxie, dermatite exfoliative et pancréatite.
• -Insuffisants hépatiques
• +·Pharyngite, anaphylaxie, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et pancréatite.
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Pylera est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori en association avec l'Omeprazol (quadrithérapie).
• -Metronidazole
• +Métronidazole
• -La tétracycline se lie spécifiquement au ribosome 30S et bloque l'accès de l'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.
• +La tétracycline se lie spécifiquement à la sous-unité ribosomique 30S et bloque l'accès de l'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèse protéique.
• -Relation entre les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Pylera est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule, contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori en association avec l'oméprazole (quadrithérapie).
• +Efficacité clinique
• +Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé Pylera en association avec l'oméprazole pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'oméprazole, d'amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l'observance du traitement était supérieure à 95% dans les deux groupes.
• +Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤8 µg/ml pour le métronidazole et < 1 µg/ml pour la clarithromycine. Les résultats montrent que Pylera est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.
• +L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de Pylera a également été évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de Pylera était comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d'ulcère.
• +Taux d'éradication obtenus au cours des études contrôlées menées avec Pylera gélules (ITT & PP)
• + ITT/ITTm PP
• + Étude pivotale UE Étude supportive Étude pivotale UE Étude supportive
• +Traitements Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC Pylera + omé-prazole OAC
• +Durée du traitement 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours
• +Nombre de patients évaluables en ITT/ ITTm/PP 218 222 138 137 178 161 120 124
• +n éradiqués (%) 174 (79,8%a 92,6% b) 123 (55,4%a 67,6%b) 121 (87,7%) 114 (83,2%) 166 (93,3%) 112 (69,6%) 111 (92,5%) 108 (87,1%)
• +Taux d'éradica-tion chez les patients avec ulcère gastro-duodénal 18/20 (90,0%) 18/29 (62,1%) ND ND 18/19 (94,7%) 15/18 (83,3%) ND ND
• +Taux d'éradica-tion dans les dyspepsies non ulcéreuses 155/196 (79,1%) 103/189 (54,5%) ND ND 147/158 (93,0%) 95/141 (67,4%) ND ND
• +Taux d'éradication chez les patients présentant une:
• +Résistance au métronidazole 40/48 (83,3%) 31/54 (57,4%) 41/51 (80,4%) ND 38/42 (90,5%) 28/41 (68,3%) 38/44 (86,4%) ND
• +Sensibilité au métronidazole 101/123 (82,1%) 70/120 (58,3%) 68/74 (91,9%) ND 98/103 (95,1%) 61/90 (71,7%) 61/64 (95,3%) ND
• +Résistance à la clarithromycine 33/38 (86,8%) 2/29 (6,9%) ND 3/14 (21,4%) 30/33 (90,9%) 2/25 (8,0%) ND 3/13 (23,1%)
• +Sensibilité à la clarithromycine 108/133 (81,2%) 99/145 (68,3%) ND 93/101 (92,1%) 106/101 (94,6%) 90/106 (84,9) ND 88/93 (94,6%)
• +ITT = En intention de traiter. ITTm = En intention de traiter modifiée. ND = Non déterminé. a Valeurs manquantes imputées à une non-éradication. b Analyse des cas observés.
• +
• +Les données de sécurité issues de ces études cliniques sont présentées dans «Effets indésirables » sous forme de données cumulées.
• +Autres informations
• -Concentration critiques
• +Concentrations critiques
• -Espèce Sensible Résistante
• -Helicobacter pylori ≤4,0 mg/L > 4,0 mg/L
• +Espèce Sensibilité Résistance
• +Helicobacter pylori ≤4,0 mg/l > 4,0 mg/l
• -Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellement recommandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/L a été utilisée.
• +Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellement recommandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critique supérieure de 4 mg/l a été utilisée.
• -Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5%, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50%. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pylori après traitement avec Pylera chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.
• -Efficacité clinique
• -Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre aux Etats-Unis (supportive), ont comparé Pylera en association avec l'Omeprazol pendant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'Omeprazol, d'amoxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours, respectivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes, randomisées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, et ont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de ces études, l'observance du traitement était supérieure à 95% dans les deux groupes.
• -Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsies ont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souches bactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤8 µg/ml pour le métronidazole et < 1 µg/ml pour la clarithromycine. Les résultats montrent que Pylera est efficace en dépit de la résistance de la bactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.
• -L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de Pylera a également été évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de Pylera était comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients ne présentant pas d'ulcère.
• -Taux d'éradication obtenus au cours des études contrôlées menées avec Pylera gélules (ITT & PP)
• - ITT/ITTm PP
• - Ètude pivotale UE Ètude supportive Ètude pivotal UE Ètude supportive
• -Traitements Pylera + Oméprazole OAC Pylera + Oméprazole OAC Pylera + Oméprazole OAC Pylera + Omé-prazole OAC
• -Durée du traitement 10 jours 7 jours 10 jours 10 jours 10 jours 7 jours 10 jours 7 jours
• -Nombre de patients évaluables en ITT/ ITTm/PP 218 222 138 137 178 161 120 124
• -n éradiqués (%) 174 (79,8%a 92,6% b) 123 (55,4%a 67,6%b) 121 (87,7%) 114 (83,2%) 166 (93,3%) 112 (69,6%) 111 (92,5%) 108 (87,1%)
• -Taux d'éradica-tion chez les patients avec ulcère gastro-duodénal 18/20 (90,0%) 18/29 (62,1%) ND ND 18/19 (94,7%) 15/18 (83,3%) ND ND
• -Taux d'éradica-tion dans les dyspepsies non ulcéreuses 155/196 (79,1%) 103/189 (54,5%) ND ND 147/158 (93,0%) 95/141 (67,4%) ND ND
• -Taux d'éradication chez les patients:
• -Résistance au métronidazole 40/48 (83,3%) 31/54 (57,4%) 41/51 (80,4%) ND 38/42 (90,5%) 28/41 (68,3%) 38/44 (86,4%) ND
• -Sensibilité au métronidazole 101/123 (82,1%) 70/120 (58,3%) 68/74 (91,9%) ND 98/103 (95,1%) 61/90 (71,7%) 61/64 (95,3%) ND
• -Résistance à la clarithromycine 33/38 (86,8%) 2/29 (6,9%) ND 3/14 (21,4%) 30/33 (90,9%) 2/25 (8,0%) ND 3/13 (23,1%)
• -Sensibilité à la clarithromycine 108/133 (81,2%) 99/145 (68,3%) ND 93/101 (92,1%) 106/101 (94,6%) 90/106 (84,9) ND 88/93 (94,6%)
• -ITT = En intention de traiter. ITTm = En intention de traiter modifiée. ND = Non déterminé. a Valeurs manquantes imputées à une non-éradication. b Analyse des cas observés.
• -
• -Les données de sécurité issues de ces études cliniques sont présentées dans Effets indésirables sous forme de données cumulées.
• +Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à la tétracycline est considéré comme inférieur à 5%, tandis que le taux de résistance au métronidazole est compris entre 30 et 50%. Les données cliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pylori après traitement par Pylera chez les patients porteurs de souches résistantes au métronidazole.
• -Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de Pylera associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre de la concentration plasmatique et sanguine en bismuth était généralement atteint du jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au jour 10 étaient inférieures à 50 µg/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 µg/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 µg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.
• +Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de Pylera associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre de la concentration plasmatique et sanguine en bismuth était généralement atteint au jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au jour 10 étaient inférieures à 50 µg/l chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 µg/l ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 µg/l chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.
• -Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2 hydroxyméthyl également présent. Moins de 20% du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
• -La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80% de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15% de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20% de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 mL/min/1,73 m3.
• +Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée; le métabolite 2 hydroxyméthyl est également présent en moindre quantité. Moins de 20% du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.
• +La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80% de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15% de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2 méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20% de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 ml/min/1,73 m3.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de Pylera à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de Pylera, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6%, 34% et 60% respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de Pylera en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer Pylera après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'Omeprazol deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir Posologie/Mode d'emploi").
• -Omeprazol gélules
• -L'effet de l'Omeprazol sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du Pylera (quatre fois par jour), avec ou sans Omeprazol (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours. En présence d'Omeprazol, l'absorption de bismuth présent dans Pylera était significativement augmentée, par rapport à une administration sans Omeprazol.
• -En l'absence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84%) et de 48,5 (CV 28%), tandis qu'en présence d'Omeprazol, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69%) et de 140,9 (CV 42%).
• -Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de Pylera associées à de l'Omeprazol. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude.
• -Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/Ml soit associée à une neurotoxicité.
• -L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition de Pylera n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, Mises en gardes et précautions ainsi que Effets indésirables).
• +Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de Pylera à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de Pylera, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6%, 34% et 60% respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de Pylera en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer Pylera après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'oméprazole deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Oméprazole gélules
• +L'effet de l'oméprazole sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du Pylera (quatre fois par jour), avec ou sans oméprazole (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours. En présence d'oméprazole, l'absorption de bismuth présent dans Pylera était significativement augmentée, par rapport à une administration sans oméprazole.
• +En l'absence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84%) et de 48,5 (CV 28%), tandis qu'en présence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69%) et de 140,9 (CV 42%).
• +Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de Pylera associées à de l'oméprazole. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude. Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/ml soit associée à une neurotoxicité.
• +L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition au Pylera n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», «Mises en gardes et précautions» ainsi que «Effets indésirables»).
• -Aucune étude non clinique évaluant l'effet de l'association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'a été réalisée.
• -Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Aucune étude préclinique évaluant l'effet de l'association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'a été réalisée.
• +Les données précliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physicochimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
• +Les données précliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
• -Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le métronidazole s'est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n'était pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.
• +Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Le métronidazole s'est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n'était pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité. Ne pas enlever le dessiccant.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarque concernant la manipulation
• +Ne pas enlever le dessiccant.