• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei), Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
• -Filmüberzug: Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
• -Jede Filmtablette Vosevi enthält 110,8 mg Laktose (als Laktose-Monohydrat).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vosevi wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion bei Erwachsenen angewendet, bei denen ein vorheriges Behandlungsregime mit direkt wirkendem Virostatikum (direct-acting antiviral, DAA) gegen HCV, das einen NS5A-Inhibitor enthielt, versagt hat (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Eine Behandlung mit Vosevi sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der bzw. die über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit HCV-Infektion verfügt.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Vosevi beträgt eine Tablette, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Behandlungsdauer
• -Vosevi sollte während 12 Wochen bei Patienten aller HCV-Genotypen ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose angewendet werden, bei denen eine vorherige Behandlung mit einem NS5A-Inhibitor-haltigen DAA-Regime gegen HCV versagt hat (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablette als Ganzes zu schlucken (siehe «Pharmakokinetik») und sollen darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten mit Essen eingenommen werden müssen. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.
• -Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten angewiesen werden, eine weitere Tablette Vosevi einzunehmen. Wenn es mehr als 4 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Wenn der Patient eine Dosis Vosevi ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt von Vosevi bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Vosevi auf einmal einzunehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) und/oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke OATP1B-Inhibitoren sind (z.B. Ciclosporin) (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin oder Dabigatranetexilat (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Präparaten, wie kombinierte orale Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe (siehe «Interaktionen»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwere Bradykardie und Herzblock
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir in Kombination mit einem anderen DAA gleichzeitig mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• -Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit DAA war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Vosevi angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• -Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV-Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Vosevi mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Ãœberwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.
• -Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Ãœberwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Vosevi beginnen sollen.
• -Alle Patienten, die Vosevi in Kombination mit Amiodaron erhalten ‒ mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken ‒, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
• -Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)
• -Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.
• -Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung zusammen mit mittelstarken Pgp-Induktoren oder mittelstarken CYP-Induktoren
• -Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Anwendung mit bestimmten antiretroviralen Regimen gegen das humane Immunschwächevirus
• -Vosevi erhöht bei Anwendung mit einem Regime gegen das humane Immunschwächevirus (HIV), das Tenofovirdisoproxilfumarat sowie einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, nachweislich die Tenofovir-Exposition. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei der Anwendung mit Vosevi und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht nachgewiesen. Die potenziellen Risiken und der potenzielle Nutzen der gleichzeitigen Anwendung von Vosevi mit der Fixkombinationstablette Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Darunavir) sollten berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Vosevi gleichzeitig mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -Koinfektion mit HCV und HIV
• -Ãœber die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit einer HCV-/HIV-Koinfektion liegen keine Daten vor.
• -Risiko Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
• -ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden bei der gemeinsamen Anwendung von Vosevi mit ethinylestradiol-haltigen Präparaten in Interaktionsstudien beobachtet (siehe «Kontraindikationen»). Relevante ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden mit anderen NS3/4A Proteaseinhibitoren ohne Interaktion mit anderen Präparaten, beobachtet. Obwohl ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen des oberen Normbereichs (ULN) in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 sehr selten auftraten, sollte auf frühe Warnzeichen und Symptome für Leberschädigung geachtet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Hilfsstoffe
• -Vosevi enthält Laktose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Da Vosevi Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir enthält, kann es unter Behandlung mit Vosevi zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.
• -Potenzielle Auswirkungen von Vosevi auf andere Arzneimittel
• -Velpatasvir und Voxilaprevir sind Inhibitoren der Wirkstofftransporter Pgp, des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) sowie der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 und OATP1B3. Velpatasvir ist zudem ein Inhibitor von OATP2B1. Die Beteiligung an Arzneimittelinteraktionen mit diesen Transportern beschränkt sich vor allem auf die Absorption. Voxilaprevir ist in vitro auch ein Inhibitor der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und des apikalen Transporters Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2). Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. In klinisch relevanten Konzentrationen sind Voxilaprevir und Velpatasvir keine Inhibitoren des hepatischen Organo-Kation-Transporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 oder des Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Proteins (MATE) 1, oder der Enzyme CYP oder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1, noch ist Velpatasvir ein Inhibitor des hepatischen Transporters OATP1A2.
• -Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT 1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP oder UGT1A1-Enzymen.
• -Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Vosevi
• -Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, während GS-331007 kein Substrat dieser Wirkstofftransporter ist. Voxilaprevir, und in geringerer Ausprägung Velpatasvir, sind zudem Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir vorwiegend durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 und von Voxilaprevir vorwiegend durch CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von starken OATP-Inhibitoren und Vosevi ist kontraindiziert. Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Vosevi, die durch P-gp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten. Vosevi darf gleichzeitig mit P-gp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.
• -Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden
• -Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Vosevi verändern kann, wird eine engmaschige Ãœberwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
• -Patientinnen, die mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln kann das Risiko für einen ALT-Anstieg erhöhen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Interaktionen zwischen Vosevi und anderen Arzneimitteln
• -Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bzw. mit den Einzelwirkstoffen (Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Vosevi auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Vosevi und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung/ Möglicher Interaktionsmechanismus Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall)a,b Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Vosevi
• -Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• -SÄUREREDUZIERENDE WIRKSTOFFE
• - Die Löslichkeit von Velpatasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Velpatasvir verringern.
• -Antazida
• -z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; Kalziumkarbonat (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Es wird empfohlen, zwischen der Anwendung eines Antazidums und der Anwendung von Vosevi 4 Stunden verstreichen zu lassen.
• -H2-Rezeptor-Antagonisten
• -Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin gleichzeitig mit Vosevi angewendet Cimetidind Nizatidind Ranitidind (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• -Velpatasvir ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• -Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin 12 Stunden vor Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• -Protonenpumpeninhibitoren
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 2 Stunden vor Vosevi angewendet Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,65; 0,91) ↓ 0,73 (0,67; 0,79) Protonenpumpeninhibitoren können mit Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Omeprazol 20 mg vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• -Velpatasvir ↓ 0,43 (0,38; 0,49) ↓ 0,46 (0,41; 0,52)
• -Voxilaprevir ↓ 0,76 (0,69; 0,85) ↔
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 4 Stunden nach Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↓ 0,49 (0,43; 0,55)
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• -ANTIARRHYTHMIKA
• -Amiodaron Interaktionen nicht untersucht. Auswirkung auf die Konzentrationen von Amiodaron, Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir nicht bekannt. Nur anzuwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Bei gleichzeitiger Anwendung dieses Arzneimittels mit Vosevi wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Digoxin Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi und Digoxin kann zu einem Anstieg der Konzentration von Digoxin führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Vosevi ist Vorsicht geboten und es wird eine Ãœberwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin empfohlen.
• -Digoxin (0,25-mg-Einzeldosis)e + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis) (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Velpatasvir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir
• -Beobachtet: Digoxin ↑ 1,88 (1,71; 2,08) ↑ 1,34 (1,13; 1,60)
• -ANTIKOAGULANZIEN
• -Dabigatranetexilat (75-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Konzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi zusammen mit Dabigatranetexilat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Beobachtet: Dabigatran ↑ 2,87 (2,61; 3,15) ↑ 2,61 (2,41; 2,82)
• -Vitamin-K-Antagonisten Interaktionen nicht untersucht. Eine engmaschige Ãœberwachung des INR-Wertes wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktion während der Behandlung mit Vosevi begründet.
• -Edoxaban (Hemmung von OATP1B1) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Edoxaban (aktiver Metabolit) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi mit Edoxaban wird nicht empfohlen. Sollte die Behandlung mit einem direkten Xa Inhibitor notwendig sein, sollten Apixaban oder Rivaroxaban in Erwägung gezogen werden.
• -ANTIKONVULSIVA
• -Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital (Induktion von Pgp undCYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, starken Pgp- und CYP-Induktoren, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Oxcarbazepin (Induktion von Pgp und CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Vosevi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ANTIMYKOTIKA
• -Ketoconazol Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Ketoconazol ist nicht erforderlich.
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f (Hemmung von Pgp und CYP) Itraconazold Posaconazold Isavuconazold Auswirkung auf die Ketoconazol-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ketoconazol
• -Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,29 (1,02; 1,64) ↑ 1,71 (1,35; 2,18)
• -Voriconazol Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Velpatasvir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Voriconazol ist nicht erforderlich.
• -Voriconazol (200 mg zweimal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↑ 1,84 (1,66; 2,03)
• -LIPIDSENKER
• -Gemfibrozil Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Gemfibrozil ist nicht erforderlich.
• -Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Auswirkung auf die Gemfibrozil-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Gemfibrozil
• -Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↔
• -ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
• -Rifampicin (Induktion von Pgp und CYP) Auswirkung auf die Rifampicin-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Rifampicin, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↔ ↓ 0,27 (0,23; 0,31)
• -Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↑ 1,28 (1,05; 1,56) ↑ 1,46 (1,17; 1,83)
• -Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↑ 11,10 (8,23; 14,98) ↑ 7,91 (6.20; 10,09)
• -Rifabutin Rifapentin (Induktion von Pgp und CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Rifabutin, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Vosevi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN
• -Tenofovirdisoproxilfumarat Vosevi erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (Pgp-Hemmung) um 39% (siehe beschriebene Effekte unter dem jeweiligen Produkt für Darunavir + Ritonavir + Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin). Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600/200/300 mg einmal täglich)g + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)f, h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↓ Voxilaprevir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer niedrigeren Konzentration von Velpatasvir und Voxilaprevir führt. Eine gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Efavirenz ↔ ↔ ↔
• -Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• -Tenofovir ↑ 1,77 (1,53; 2,04) ↑ 1,81 (1,68; 1,94) ↑ 2,21 (2,00; 2,43)
• -Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,14; 1,67) ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• -Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid (200/25/25 mg einmal täglich)i + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Emtricitabin/ Rilpivirin/Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
• -Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• -Tenofovir ↑ 1,64 (1,58; 1,70) ↑ 1,79 (1,73; 1,85)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↔ ↔ ↔
• -ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN
• -Atazanavir geboostet mit Ritonavir (300 + 100 mg Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)f Auswirkung auf die Atazanavir- und Ritonavir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir zu einer höheren Konzentration von Voxilaprevir führt. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• -Sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09; 1,52) ↑ 1,40 (1,25; 1,57)
• -Velpatasvir ↑ 1,29 (1,07; 1,56) ↑ 1,93 (1,58; 2,36)
• -Voxilaprevir ↑ 4,42 (3,65; 5,35) ↑ 4,31 (3,76; 4,93)
• -Darunavir geboostet mit Ritonavir (800 + 100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Darunavir ↔ ↔ ↓ 0,66 (0,58; 0,74) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Darunavir (mit Ritonavir geboostet) oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat scheint nicht erforderlich.
• -Ritonavir ↑ 1,60 (1,47; 1,75) ↑ 1,45 (1,35; 1,57) ↔
• -Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• -Tenofovir ↑ 1,48 (1,36; 1,61) ↑ 1,39 (1,32; 1,46) ↑ 1,47 (1,38; 1,56)
• -Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,62; 0,78) ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↑ 1,72 (1,51; 1,97) ↑ 2,43 (2,15; 2,75) ↑ 4,00 (3,44; 4,65)
• -Lopinavir Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Lopinavir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↑ Voxilaprevir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Lopinavir zu einem Anstieg der Konzentration von Voxilaprevir führt. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Lopinavir-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• -ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN
• -Raltegravir (400 mg zweimal täglich)l + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)f, h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Raltegravir oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich.
• -Raltegravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42; 1,48)
• -Emtricitabin ↔ ↔ ↔
• -Tenofovir ↑ 1,46 (1,39; 1,54) ↑ 1,40 (1,34; 1,45) ↑ 1,70 (1,61; 1,79)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg einmal täglich)m + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Elvitegravir ↔ ↔ ↑ 1,32 (1,17; 1,49) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid scheint nicht erforderlich.
• -Cobicistat ↔ ↑ 1,50 (1,44; 1,58) ↑ 3,50 (3,01; 4,07)
• -Tenofovir ↔ ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↑ 1,27 (1,09; 1,48) ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,46 (1,30; 1,64)
• -Voxilaprevir ↑ 1,92 (1,63; 2,26) ↑ 2,71 (2,30; 3,19) ↑ 4,50 (3,68; 5,50)
• -Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Dolutegravir ist nicht erforderlich.
• -Dolutegravir ↔ ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -PFLANZLICHE PRÄPARATE
• -Johanniskraut (Induktion von Pgp und CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Johanniskraut, einem starken Pgp- und CYP-Induktor, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN
• -Rosuvastatin Auswirkung auf Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi zusammen mit Rosuvastatin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rosuvastatin (10-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg- einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B und BCRP) Beobachtet: Rosuvastatin ↑ 18,9 (16,2; 22,0) ↑ 7,4 (6,7; 8,2)
• -Pravastatin Auswirkung auf Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin mit Vosevi soll mit einer Dosis von 10 mg Pravastatin begonnen werden. Die Dosis von maximal 20 mg Pravastatin pro Tag soll nicht überschritten werden.
• -Pravastatin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B) Beobachtet: Pravastatin ↑ 1,89 (1,53; 2,34) ↑ 2,16 (1,79; 2,60)
• -Andere Statine Erwartung: ↑ Statine Interaktionen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit nicht untersuchten Statinen soll für die Dauer der Behandlung mit Vosevi unterbrochen werden.
• -NARKOTISCHE ANALGETIKA
• -Methadon Interaktionen nur mit Sofosbuvir untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Methadon ist nicht erforderlich.
• -Methadon (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg täglich]) + Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)f R-Methadon ↔ ↔ ↔
• -S-Methadon ↔ ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↔ ↑ 1,30 (1,00; 1,69)
• -IMMUNSUPPRESSIVA
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)f + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)e Ciclosporin ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Voxilaprevir mit Ciclosporin führt nachweislich zu einer erheblichen Erhöhung der Plasmakonzentration von Voxilaprevir, wobei die Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Sofosbuvir ↑ 2,54 (1,87; 3,45) ↑ 4,53 (3,26; 6,30)
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• -Velpatasvir ↑ 1,56 (1,22; 2,01) ↑ 2,03 (1,51; 2,71)
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↑ 19,0 (14,1; 25,6) ↑ 9,4 (7,4; 12,0)
• -Tacrolimus Auswirkung auf die Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Tacrolimus ist nicht erforderlich.
• -Tacrolimus (5-mg-Einzeldosis)e + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,09 (0,84; 1,40)
• -Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,43) ↑ 1,13 (0,81; 1,57)
• -ORALE KONTRAZEPTIVA
• -Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Verhütungsmethoden (z.B. ausschliesslich Progesteron-haltige Verhütungsmittel oder nichthormonelle Methoden) sollten in Betracht gezogen werden.
• -Norgestrel ↔ ↔ ↔
• -Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔
• -STIMULANTIEN
• -Modafinil (Induktion von P-gp und CYPs) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Modafinil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Composition
• +Principes actifs: sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé: silice colloïdale (anhydre), copovidone, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
• +Enrobage pelliculaire: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171).
• +Chaque comprimé pelliculé de Vosevi contient 110,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprévir.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vosevi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des adultes pour lesquels un traitement antérieur par un antiviral à action directe (AAD) contre le VHC, qui contenait un inhibiteur de la NS5A, a échoué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'infection à VHC.
• +Adultes
• +La dose recommandée est d'un comprimé de Vosevi à prendre une fois par jour au cours d'un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Durée du traitement
• +Vosevi doit être administré pendant 12 semaines aux patients porteurs de tous les génotypes de VHC sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, chez lesquels un traitement antérieur par AAD anti-VHC contenant un inhibiteur de la NS5A a échoué (voir «Pharmacodynamique»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé en entier (voir «Pharmacocinétique») et doivent être informés que les comprimés doivent être pris avec de la nourriture. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.
• +En cas de vomissement dans les 4 heures suivant la prise d'un comprimé, les patients doivent être informés de prendre un autre comprimé de Vosevi. Si le vomissement survient plus de 4 heures après la prise, aucune dose supplémentaire de Vosevi n'est nécessaire (voir «Pharmacodynamique»).
• +Si le patient oublie de prendre une dose de Vosevi et que le moment de la prise oubliée remonte à moins de 18 heures, il doit être informé de la rattraper le plus tôt possible et de prendre ensuite la dose suivante au moment habituel. Si 18 heures ou plus se sont déjà écoulées depuis le moment de la prise de Vosevi oubliée, le patient doit être informé d'attendre et de prendre la dose suivante au moment habituel. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose de Vosevi.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Vosevi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Aucune recommandation de dosage ne peut être faite.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). L'utilisation de Vosevi chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de CPT) n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +Coadministration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) et/ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) (voir «Interactions»).
• +Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs d'OATP1B (par ex. la ciclosporine) (voir «Interactions»).
• +Coadministration avec la rosuvastatine ou le dabigatran étexilate (voir «Interactions»).
• +Co-administration avec des préparations contenant de l'éthinylestradiol comme des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux hormonaux (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Bradycardie sévère et troubles de la conduction
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le sofosbuvir en association avec un autre AAD lors de la coadministration avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.
• +L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée lors du développement clinique du sofosbuvir en association avec des AAD. Certains cas ont menacé le prognostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Vosevi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
• +Si l'utilisation de l'amiodarone est absolument nécessaire, il faut envisager d'abord un autre schéma thérapeutique du VHC. Si d'autres solutions ne paraissent pas possibles, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance continue à l'hôpital au début du traitement par amiodarone et Vosevi pendant au moins 48 heures. La poursuite de la surveillance continue doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
• +Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent commencer un traitement par Vosevi.
• +Tous les patients traités par Vosevi et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque doivent également être informés des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être avertis de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
• +Coinfection à VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
• +Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
• +Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité et l'efficacité de Vosevi n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou une IRT nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»). Aucune recommandation de dosage ne peut être faite.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de CPT). L'utilisation de Vosevi chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de CPT) n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Utilisation avec des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP
• +Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Utilisation avec certains traitements antirétroviraux contre le virus d'immunodéficience humaine
• +Il a été montré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement contre le virus d'immunodéficience humaine (VIH) contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec Vosevi et un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la coadministration de Vosevi avec le comprimé à dose fixe contenant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec un inhibiteur de protéase de VIH boosté (par ex. darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de dysfonctionnement rénal. Les patients qui reçoivent Vosevi concomitant avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles sur fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Co-infection à VHC et VIH
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Vosevi chez des patients atteints d'une co-infection à VHC/VIH.
• +Risque d'élévations du niveau sérique de l'ALAT
• +Des élévations sériques de l'ALAT ont été observées lors de l'administration concomitante de Vosevi et de médicaments contenant de l'éthinylestradiol dans des études d'interaction (voir «Contre-indications»). Des élévations significatives du taux sérique d'ALAT ont été observées avec d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A, sans interaction avec d'autres préparations. Bien que les taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la LSN (upper limit of normal) aient été très rares dans les essais cliniques des phases 2 et 3, il convient de prêter attention aux signes avant-coureurs et aux symptômes de lésions hépatiques.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
• +Excipients
• +Vosevi contient du lactose. Les patients souffrant des rares affections héréditaires intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent donc pas utiliser ce médicament.
• +Interactions
• +Vosevi contient du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire sous traitement par Vosevi.
• +Effets potentiels de Vosevi sur d'autres médicaments
• +Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des inhibiteurs des transporteurs de principes actifs Pgp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ainsi que du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. Le velpatasvir est en outre un inhibiteur d'OATP2B1. La participation à des interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite en premier lieu au processus d'absorption. In vitro, le voxilaprévir est également un inhibiteur de la pompe exportant les sels biliaires (BSEP) et du transporteur apical protéine de résistance multimédicamenteuse 2 (MRP2). La coadministration de Vosevi avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ce type de médicaments. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le voxilaprévir et le velpatasvir ne sont pas des inhibiteurs du transporteur hépatique de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 ni de la protéine Multidrug-and-Toxin-Extrusion (MATE) 1, ou des enzymes CYP ou uridine- glucuronosyltransférase (UGT) 1A1, et le velpatasvir n'est pas non plus un inhibiteur du transporteur hépatique OATP1A2.
• +Le sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de principes actifs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT 1, et GS-331007 n'est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2 et MATE1. Le sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs de CYP ou des enzymes UGT1A1.
• +Effets potentiels d'autres médicaments sur Vosevi
• +Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs de principes actifs Pgp et de la BCRP, tandis que GS-331007 n'est pas un substrat de ces transporteurs de principes actifs. Le voxilaprévir, et à un moindre degré le velpatasvir, sont en outre des substrats d'OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, une lente conversion métabolique du velpatasvir principalement par CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par CYP3A4 s'est manifestée. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp ou de puissants inducteurs de CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de sofosbuvir, velpatasvir et/ou voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration avec des médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du velpatasvir ou du voxilaprévir. La coadministration de puissants inhibiteurs d'OATP et de Vosevi est contre-indiquée. Des interactions médicamenteuses avec Vosevi revêtant une importance clinique induites par les inhibiteurs de Pgp, BCRP et CYP ne sont pas à prévoir. Vosevi peut être coadministré avec les inhibiteurs de Pgp, BCRP et CYP.
• +Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
• +Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Vosevi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
• +Patientes traitées avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol
• +La coadministration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'une élévation d'ALAT et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments
• +Le tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (cependant l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑» ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, soit avec les principes actifs individuels (sofosbuvir, velpatasvir et/ou voxilaprévir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Vosevi. Ce tableau n'est pas exhaustif.
• +Tableau 1: Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments
• +Médicament par classes thérapeutiques/Mécanisme d'interaction possible Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90%)a,b Recommandation concernant la coadministration avec Vosevi
• +Principe actif Cmax ASC Cmin
• +RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ
• + La solubilité du velpatasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du velpatasvir.
• +Antiacides
• +Par ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium; carbonate de calcium (Augmentation du pH gastrique) Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↔ voxilaprévir Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle de Vosevi.
• +Antagonistes des récepteurs H2
• +Famotidine (40 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps que Vosevi Cimétidined Nizatidined Ranitidined (Augmentation du pH gastrique) sofosbuvir ↔ ↔ Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance de Vosevi, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
• +velpatasvir ↔ ↔
• +voxilaprévir ↔ ↔
• +Famotidine (40 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Vosevi (Augmentation du pH gastrique) sofosbuvir ↔ ↔
• +velpatasvir ↔ ↔
• +voxilaprévir ↔ ↔
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Oméprazole administré 2 heures avant Vosevi Lansoprazoled Rabéprazoled Pantoprazoled Ésoméprazoled (Augmentation du pH gastrique) sofosbuvir ↓ 0,77 (0,65; 0,91) ↓ 0,73 (0,67; 0,79) Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être administrés avec Vosevi à des doses maximales comparables à 20 mg d'oméprazole.
• +velpatasvir ↓ 0,43 (0,38; 0,49) ↓ 0,46 (0,41; 0,52)
• +voxilaprévir ↓ 0,76 (0,69; 0,85) ↔
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Oméprazole administré 4 heures après Vosevi (Augmentation du pH gastrique) sofosbuvir ↔ ↔
• +velpatasvir ↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↓ 0,49 (0,43; 0,55)
• +voxilaprévir ↔ ↔
• +ANTIARYTHMIQUES
• +Amiodarone Interactions non étudiées. L'effet sur les concentrations d'amiodarone, de voxilaprévir, de velpatasvir et de sofosbuvir n'est pas connu. N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration de ce médicament avec Vosevi (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Digoxine Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↔ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de coadministration avec Vosevi.
• +Digoxine (0,25 mg dose unique)e + velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la Pgp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ velpatasvir
• +Observé: digoxine ↑ 1,88 (1,71; 2,08) ↑ 1,34 (1,13; 1,60)
• +ANTICOAGULANTS
• +Dabigatran étexilate (75 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique) + voxilaprévir (100 mg dose unique)f (Inhibition de la Pgp) Effet sur les concentrations de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprévir non étudié. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir L'administration de Vosevi avec le dabigatran étexilate est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Observé: dabigatran ↑ 2,87 (2,61; 3,15) ↑ 2,61 (2,41; 2,82)
• +Antagonistes de la vitamine K Interactions non étudiées. Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du RIN avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Vosevi.
• +Édoxaban (Inhibition d'OATP1B1) Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ édoxaban (métabolite actif) ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir La co-administration de Vosevi avec l'édoxaban n'est pas recommandée. Si l'utilisation d'un inhibiteur direct du facteur Xa est jugée nécessaire, l'apixaban ou le rivaroxaban peuvent être envisagés.
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la Pgp et des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, puissants inducteurs de la Pgp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Oxcarbazépine (Induction de la Pgp et des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +ANTIFONGIQUES
• +Kétoconazole Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↑ voxilaprévir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou du kétoconazole n'est nécessaire.
• +Kétoconazole (200 mg deux fois par jour) + velpatasvir (100 mg dose unique)f (Inhibition de la Pgp et des CYP) Itraconazoled Posaconazoled Isavuconazoled Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible: ↔ kétoconazole
• +Observé: velpatasvir ↑ 1,29 (1,02; 1,64) ↑ 1,71 (1,35; 2,18)
• +Voriconazole Seules les interactions avec le voxilaprévir ont été étudiées. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↑ velpatasvir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou du voriconazole n'est nécessaire.
• +Voriconazole (200 mg deux fois par jour) + voxilaprévir 100 mg dose unique)f Observé: voxilaprévir ↔ ↑ 1,84 (1,66; 2,03)
• +HYPOLIPIDÉMIANTS
• +Gemfibrozil Seules les interactions avec le voxilaprévir ont été étudiées. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou du gemfibrozil n'est nécessaire.
• +Gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) + voxilaprévir (100 mg dose unique)f Effet sur l'exposition au gemfibrozil non étudié. Prévisible: ↔ gemfibrozil
• +Observé: voxilaprévir ↔ ↔
• +ANTIMYCOBACTÉRIENS
• +Rifampicine (Induction de la Pgp et des CYP) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ rifampicine La coadministration de Vosevi avec la rifampicine, un puissant inducteur de la Pgp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour) + sofosbuvir (400 mg dose unique)f Observé: sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour) + velpatasvir (100 mg dose unique)f velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg dose unique)f voxilaprévir ↔ ↓ 0,27 (0,23; 0,31)
• +Rifampicine (600 mg dose unique) + velpatasvir (100 mg dose unique)f velpatasvir ↑ 1,28 (1,05; 1,56) ↑ 1,46 (1,17; 1,83)
• +Rifampicine (600 mg dose unique) + voxilaprévir (100 mg dose unique)f voxilaprévir ↑ 11,10 (8,23; 14,98) ↑ 7,91 (6,20; 10,09)
• +Rifabutine Rifapentine (Induction de la Pgp et des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec la rifabutine, un puissant inducteur de la Pgp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La coadministration de Vosevi avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
• +Fumarate de ténofovir disoproxil Vosevi augmente de façon avérée l'exposition au ténofovir (inhibition de la Pgp) de 39% (voir effets décrits sous le produit respectif pour darunavir + ritonavir + fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine). Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Éfavirenz/emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (600/200/300 mg une fois par jour)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)f,h Interactions étudiée uniquement avec le sofosbuvir/le velpatasvir. Prévisible: ↓ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration de velpatasvir et voxilaprévir. La coadministration de Vosevi avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +éfavirenz ↔ ↔ ↔
• +emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +ténofovir ↑ 1,77 (1,53; 2,04) ↑ 1,81 (1,68; 1,94) ↑ 2,21 (2,00; 2,43)
• +sofosbuvir ↑ 1,38 (1,14; 1,67) ↔
• +velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• +Emtricitabine/rilpivirine/ ténofovir alafénamide (200/25/25 mg une fois par jour)i + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f rilpivirine ↔ ↔ ↔ Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou d'emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide n'est nécessaire.
• +emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +ténofovir ↑ 1,64 (1,58; 1,70) ↑ 1,79 (1,73; 1,85)
• +sofosbuvir ↔ ↔
• +velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +voxilaprévir ↔ ↔ ↔
• +AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH
• +Atazanavir boosté par le ritonavir (300 + 100 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)f Effet sur l'exposition à l'atazanavir et au ritonavir non étudié. Prévisible: ↔ atazanavir ↔ ritonavir La coadministration de Vosevi avec l'atazanavir devrait augmenter la concentration de voxilaprévir. La coadministration de Vosevi avec des associations contenant de l'atazanavir n'est pas recommandée.
• +sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09; 1,52) ↑ 1,40 (1,25; 1,57)
• +velpatasvir ↑ 1,29 (1,07; 1,56) ↑ 1,93 (1,58; 2,36)
• +voxilaprévir ↑ 4,42 (3,65; 5,35) ↑ 4,31 (3,76; 4,93)
• +Darunavir boosté par le ritonavir (800 + 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)k + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f darunavir ↔ ↔ ↓ 0,66 (0,58; 0,74) Bien qu'il n'existe aucune expérience clinique chez des patients, une adaptation de la dose de Vosevi, darunavir (boosté par le ritonavir) ou emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ne semble pas nécessaire.
• +ritonavir ↑ 1,60 (1,47; 1,75) ↑ 1,45 (1,35; 1,57) ↔
• +emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +ténofovir ↑ 1,48 (1,36; 1,61) ↑ 1,39 (1,32; 1,46) ↑ 1,47 (1,38; 1,56)
• +sofosbuvir ↓ 0,70 (0,62; 0,78) ↔
• +velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +voxilaprévir ↑ 1,72 (1,51; 1,97) ↑ 2,43 (2,15; 2,75) ↑ 4,00 (3,44; 4,65)
• +Lopinavir Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ lopinavir ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↑ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec le lopinavir devrait augmenter la concentration du voxilaprévir. La coadministration de Vosevi avec des associations contenant du lopinavir n'est pas recommandée.
• +AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
• +Raltégravir (400 mg deux fois par jour)l + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)k + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)f,h Interactions étudiées uniquement avec le sofosbuvir/le velpatasvir. Prévisible: ↔ voxilaprévir Aucune adaptation de la dose de Vosevi, raltégravir ou emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
• +raltégravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42; 1,48)
• +emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +ténofovir ↑ 1,46 (1,39; 1,54) ↑ 1,40 (1,34; 1,45) ↑ 1,70 (1,61; 1,79)
• +sofosbuvir ↔ ↔
• +velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg une fois par jour)m + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f elvitégravir ↔ ↔ ↑ 1,32 (1,17; 1,49) Bien qu'il n'existe aucune expérience clinique chez des patients, une adaptation de la dose de Vosevi ou d'elvitégravir/cobicistat/ emtricitabine/ténofovir alafénamide ne semble pas nécessaire.
• +cobicistat ↔ ↑ 1,50 (1,44; 1,58) ↑ 3,50 (3,01; 4,07)
• +ténofovir ↔ ↔ ↔
• +sofosbuvir ↑ 1,27 (1,09; 1,48) ↔
• +velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,46 (1,30; 1,64)
• +voxilaprévir ↑ 1,92 (1,63; 2,26) ↑ 2,71 (2,30; 3,19) ↑ 4,50 (3,68; 5,50)
• +Dolutégravir (50 mg une fois par jour) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)h Interactions étudiées uniquement avec le sofosbuvir/le velpatasvir. Prévisible: ↔ voxilaprévir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou du dolutégravir n'est nécessaire.
• +dolutégravir ↔ ↔ ↔
• +sofosbuvir ↔ ↔
• +velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
• +Millepertuis (Induction de la Pgp et des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec le millepertuis, un puissant inducteur de la Pgp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
• +Rosuvastatine Effet sur le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir non étudié. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir La coadministration de Vosevi avec la rosuvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Rosuvastatine (10 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé: rosuvastatine ↑ 18,9 (16,2; 22,0) ↑ 7,4 (6,7; 8,2)
• +Pravastatine Effet sur le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir non étudié. Prévisible: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir La coadministration de la pravastatine avec Vosevi doit être commencée avec une dose de 10 mg de pravastatine. La dose maximale de 20 mg de pravastatine par jour ne doit pas être dépassée.
• +Pravastatine (40 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B) Observé: pravastatine ↑ 1,89 (1,53; 2,34) ↑ 2,16 (1,79; 2,60)
• +Autres statines Prévisible: ↑ statines Des interactions avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ne peuvent pas être exclues. Le traitement par des statines non étudiées doit être interrompu pendant la durée du traitement par Vosevi.
• +ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
• +Méthadone Interactions étudiées uniquement avec le sofosbuvir. Prévisible: ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou de la méthadone n'est nécessaire.
• +Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg par jour]) + sofosbuvir (400 mg une fois par jour)f R-méthadone ↔ ↔ ↔
• +S-méthadone ↔ ↔ ↔
• +sofosbuvir ↔ ↑ 1,30 (1,00; 1,69)
• +IMMUNOSUPPRESSEURS
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)f + sofosbuvir (400 mg dose unique)e ciclosporine ↔ ↔ La coadministration du voxilaprévir avec la ciclosporine conduit de façon avérée à une augmentation considérable de la concentration plasmatique du voxilaprévir, de sorte que la sécurité n'a pas été démontrée. La coadministration de Vosevi avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +sofosbuvir ↑ 2,54 (1,87; 3,45) ↑ 4,53 (3,26; 6,30)
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)e + velpatasvir (100 mg dose unique)f ciclosporine ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• +velpatasvir ↑ 1,56 (1,22; 2,01) ↑ 2,03 (1,51; 2,71)
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)e + Voxilaprévir (100 mg dose unique)f ciclosporine ↔ ↔
• +voxilaprévir ↑ 19,0 (14,1; 25,6) ↑ 9,4 (7,4; 12,0)
• +Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir ou au voxilaprévir non étudié. Prévisible: ↔ velpatasvir ↔ voxilaprévir Aucune adaptation de la dose de Vosevi ou tacrolimus n'est nécessaire.
• +Tacrolimus (5 mg dose unique)e + sofosbuvir (400 mg dose unique)f tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,09 (0,84; 1,40)
• +sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,43) ↑ 1,13 (0,81; 1,57)
• +CONTRACEPTIFS ORAUX
• +Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f norelgestromine ↔ ↔ ↔ La coadministration de Vosevi avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Des méthodes de contraception alternatives (comme des méthodes de contraception avec progestatif seul ou non hormonales) doivent être envisagées.
• +norgestrel ↔ ↔ ↔
• +éthinylestradiol ↔ ↔ ↔
• +STIMULANTS
• +Modafinil (Induction de P-gp et des CYP) Interactions non étudiées Prévisible: ↔ modafinil ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir La co-administration de Vosevi avec le modafinil n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• -b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• -c. Untergrenze, unter der keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70%.
• -d. Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• -e. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• -f. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• -g. Verabreicht als Atripla (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• -h. Verabreicht als Epclusa (Sofosbuvir und Velpatasvir als Fixkombination).
• -i. Verabreicht als Odefsey (Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).
• -k. Verabreicht als Truvada (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• -l. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
• -m. Verabreicht als Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir oder Vosevi bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkungen auf die fetale Entwicklung wurden unter Sofosbuvir (Ratten und Kaninchen), Velpatasvir (Mäuse, Ratten und Kaninchen) und Voxilaprevir (Ratten und Kaninchen) nicht beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund der hohen Esterase-Aktivität bei der Ratte war es nicht möglich, die Expositionsgrenzbereiche, die für Sofosbuvir bei Ratten erreicht wurden, in Bezug auf die Exposition bei Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis vollständig einzuschätzen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vosevi während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Sofosbuvirmetabolite, Velpatasvir oder Voxilaprevir in die menschliche Muttermilch übertreten.
• -Verfügbare pharmakokinetische Daten am Tier haben auf einen Ãœbergang von Velpatasvir und Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hingewiesen. Bei der Anwendung bei säugenden Ratten wurde Voxilaprevir im Plasma der gesäugten Jungtiere festgestellt.
• -Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Vosevi während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Vosevi auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir auf Paarung und Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Vosevi, Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Vosevi in klinischen Studien von Ãœbelkeit berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Vosevi beruht auf Daten aus klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 1'383 Patienten über 8 oder 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder Sofosbuvir/Velpatasvir + Voxilaprevir erhielten.
• -Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 0,1% der Patienten, die 8 Wochen lang Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhielten. Keiner der Patienten, die über 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhielten, setzte die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft ab.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% und <10% oder gelegentlich ≥0,1% und <1%.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die bei der Behandlung mit Vosevi festgestellt wurden
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (20%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig Diarrhoe (13%), Ãœbelkeit (13%)
• -Häufig Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Gelegentlich Hautausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig Myalgie
• -Gelegentlich Muskelspasmen
• -Laborwertveränderungen:
• -Häufig Gesamtbilirubin erhöht
• +a. Rapport moyen (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs coadministrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
• +b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
• +c. Limite inférieure au-dessous de laquelle aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70%.
• +d. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe dans laquelle des interactions similaires étaient prévisibles.
• +e. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence 80-125%.
• +f. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
• +g. Administré sous forme d'Atripla (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en tant qu'association à dose fixe).
• +h. Administré sous forme d'Epclusa (sofosbuvir et velpatasvir en tant qu'association à dose fixe).
• +i. Administré sous forme d'Odefsey (emtricitabine, rilpivirine et ténofovir alafénamide en tant qu'association à dose fixe).
• +k. Administré sous forme de Truvada (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en tant qu'association à dose fixe).
• +l. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 50-200%.
• +m. Administré sous forme de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide en tant qu'associationà dose fixe).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou Vosevi chez les femmes enceintes.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Aucun effet du sofosbuvir (rat et lapin), du velpatasvir (souris, rat et lapin) et du voxilaprévir (rat et lapin) sur le développement fÅ“tal n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +En raison de la forte activité estérase chez le rat, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les plages limites d'exposition qui ont été atteintes pour le sofosbuvir chez le rat, par rapport à l'exposition chez l'être humain à la dose clinique recommandée (voir «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi doit être évitée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le sofosbuvir, les métabolites du sofosbuvir, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.
• +Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal mettent en évidence l'excrétion du velpatasvir et des métabolites du sofosbuvir dans le lait. Administré à des rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des petits allaités.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données concernant l'effet de Vosevi sur la fertilité chez les êtres humains. Les études expérimentales sur l'animal n'ont donné aucune indication d'effets nocifs du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur l'accouplement et la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets de Vosevi, du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des études cliniques ont rapporté la survenue de nausées pendant le traitement par Vosevi.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'évaluation de la sécurité de Vosevi est basée sur des données d'études cliniques de phase 2 et phase 3, dans lesquelles 1'383 patients ont reçu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir ou sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprévir pendant 8 ou 12 semaines.
• +La proportion des patients ayant arrêté le traitement définitivement en raison d'effets indésirables était de 0,1% des patients ayant reçu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines. Aucun patient traité par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%, fréquents ≥1% et <10% ou occasionnels ≥0,1% et <1%.
• +Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par Vosevi
• +Fréquence Effets indésirables
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquents maux de tête (20%)
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquents diarrhée (13%), nausées (13%)
• +Fréquents douleurs abdominales, baisse de l'appétit, vomissements
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnels éruption cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Fréquents myalgie
• +Occasionnels spasmes musculaires
• +Investigations:
• +Fréquents augmentation de la bilirubine totale
• -Blutwertveränderungen
• -Gesamtbilirubin: In den Phase-3-Studien wurden aufgrund der Hemmung von OATP1B1 und OATP1B3 durch Voxilaprevir bei 4% der Patienten ohne Zirrhose und bei 10% der Patienten mit kompensierter Zirrhose Erhöhungen des Gesamtbilirubins von weniger als oder gleich 1,5×ULN (upper limit of normal) beobachtet. Die Gesamtbilirubin-Werte verringerten sich nach dem Abschluss der Behandlung mit Vosevi. Gelbsucht trat bei keinem Patienten auf.
• -Anstieg der Lipase: In den Phase-3-Studien wurden bei 2% der mit Vosevi behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3×ULN beobachtet.
• -Kreatinkinase: In den Phase-3-Studien wurden bei weniger als 1% der mit Vosevi behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinasewerte grösser oder gleich 10×ULN beobachtet.
• -Weniger häufige unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten bei weniger als 5% der Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose auf, die über 12 Wochen mit Vosevi behandelt wurden, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
• -Depression: In der Studie POLARIS-1 trat eine depressive Verstimmung bei weniger als 1% der über 12 Wochen mit Vosevi behandelten Patienten auf und wurde von keinem der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten depressiven Verstimmungen auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Herzrhythmusstörungen
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir in Kombination mit einem anderen DAA gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Risiko der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Fälle einer angestiegenen Replikation des HBV wurden während oder nach der Behandlung mit DAA berichtet. Die Reaktivierung von HBV kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubinwerte, Leberversagen oder Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Ãœberdosierung mit Vosevi. Bei einer Ãœberdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Ãœberdosierung mit Vosevi beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Ãœberwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir oder Voxilaprevir, da Velpatasvir und Voxilaprevir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AP56
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Polymerase-Aktivität der rekombinanten NS5B aus HCV-Genotyp 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,36 und 3,3 μM. GS-461203 hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
• -Velpatasvir ist ein pangenotypischer HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Studien zur Resistenzselektion in Zellkulturen und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.
• -Voxilaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease. Voxilaprevir wirkt als ein nichtkovalenter, reversibler Inhibitor der NS3/4A-Protease.
• -Antivirale Aktivität
• -Tabelle 3 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B-, NS5A- und NS3-Protease-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 4 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen klinische Isolate.
• -Tabelle 3: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons
• -Replikon-Genotyp EC50 von Sofosbuvir, nMa EC50 von Velpatasvir, nMa EC50 von Voxilaprevir, nMa
• +Modifications de paramètres sanguins
• +Bilirubine totale: Dans des études de phase 3 on a observé des augmentations de la bilirubine totale inférieures ou égales à 1,5 × LSN (limite supérieure de la normale) chez 4% des patients sans cirrhose et chez 10% des patients avec une cirrhose compensée, en raison de l'inhibition d'OATP1B1 et d'OATP1B3 par le voxilaprévir. Les taux de la bilirubine totale ont diminué après la fin du traitement par Vosevi. Aucun cas de jaunisse n'a été observé.
• +Augmentation de la lipase: Dans les études de phase 3, on a observé des cas isolés d'augmentation asymptomatique des taux de lipase au-delà de 3 × LSN chez 2% des patients traités par Vosevi.
• +Créatinine kinase: Dans les études de phase 3 on a observé des cas isolés d'augmentation asymptomatique des taux de créatinine kinase supérieurs ou égaux à 10 × LSN chez 1% des patients traités par Vosevi.
• +Effets indésirables moins fréquents dans des études cliniques
• +Les effets indésirables suivants sont apparus chez moins de 5% des patients sans cirrhose ou à cirrhose compensée, qui avaient été traités pendant 12 semaines par Vosevi, et sont mentionnés en raison d'une possible relation causale.
• +Dépression: dans l'étude POLARIS-1 un épisode dépressif est survenu chez moins de 1% des patients traités par Vosevi pendant 12 semaines et n'a été rapporté par aucun des patients traités par placebo. Il n'est apparu aucun épisode dépressif classé comme effet indésirable sévère. Tous les évènements étaient d'un degré faible ou modéré.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Arythmies cardiaques
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le sofosbuvir en association avec un autre AAD lors de la coadministration avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par AAD ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique, voire le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique dans le cas d'un surdosage de Vosevi. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement d'un surdosage de Vosevi consiste en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Le principal métabolite circulant du sofosbuvir, GS-331007, peut être efficacement éliminé par hémodialyse avec un ratio d'extraction de 53%. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir ou le voxilaprévir, car le velpatasvir et le voxilaprévir sont fortement liés aux protéines plasmatiques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AP56
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du NS5B recombinant du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) comprise entre 0,36 et 3,3 µM. GS-461203 n'inhibe ni les ADN polymérases et ARNpolymérases humaines ni l'ARNpolymérase mitochondriale.
• +Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC qui cible la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale. Des études de la sélection de résistance dans des cultures de cellules et de résistance croisée indiquent que la NS5A représente la structure cible pour l'action du velpatasvir.
• +Le voxilaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme un inhibiteur réversible non covalent de la protéase NS3/4A.
• +Activité antivirale
• +Le tableau 3 montre les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire. Le tableau 4 montre les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des isolats cliniques.
• +Tableau 3: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
• +Génotype du réplicon CE50 du sofosbuvir, nMa CE50 du velpatasvir, nMa CE50 du voxilaprévir, nMa
• -6e NA 0,130d 0,33f
• -6n NA NA 2,9f
• +6e ND 0,130d 0,33f
• +6n ND ND 2,9f
• -NA = Not available (nicht verfügbar)
• -a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
• -b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
• -c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
• -d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
• -e. Stabile Zelllinien, die Renilla-Luciferase-kodierende Replikons exprimieren.
• -f. Daten aus transient transfizierten Replikons in Huh-7-Lunet- oder Huh7-1C-Zellen.
• -Tabelle 4: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen transiente Replikons, die NS5B, NS5A oder NS3-Protease trugen, aus klinischen Isolaten
• -Replikon-Genotyp Replikons, die NS5B trugen, aus klinischen Isolaten Replikons, die NS5A trugen, aus klinischen Isolaten Replikons, die NS3-Protease trugen, aus klinischen Isolaten
• -Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Sofosbuvir, nM (Bereich) Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Velpatasvir, nM (Bereich) Anzahl klinischer Isolate Mediane EC50 von Voxilaprevir, nM (Bereich)
• +ND = non disponible
• +a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences avec le même réplicon de laboratoire.
• +b. Pour les tests, on a utilisé des réplicons chimériques stables 1b qui portaient des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a.
• +c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A de pleine longueurqui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
• +d. Données provenant d'un réplicon chimérique de NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de NS5A.
• +e. Lignées cellulaires stables qui expriment des réplicons codant la luciférase de Renilla.
• +f. Données provenant de réplicons transfectés transitoirement dans Huh-7-Lunet ou dans cellules Huh7-1C.
• +Tableau 4: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons transitoires contenant la protéase NS5B, NS5A ou NS3 provenant d'isolats cliniques
• +Génotype du réplicon Réplicons contenant de la NS5B, provenant d'isolats cliniques Réplicons contenant de la NS5A, provenant d'isolats cliniques Réplicons contenant la protéase NS3, provenant d'isolats cliniques
• +Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du voxilaprévir, nM (plage)
• -4a NA NA 5 0,002 (0,001-0,004) 58 0,52 (0,12-1,7)
• -4d NA NA 10 0,007 (0,004-0,011) 11 0,85 (0,41-1,1)
• -4r NA NA 7 0,003 (0,002-0,006) 1 1,15 NA
• -5a NA NA 42 0,005 (0,001-0,019) 16 1,8 (0,87-5,63)
• -6a NA NA 26 0,007 (0,0005-0,113) 15 2,7 (0,23-7,35)
• -6e NA NA 15 0,024 (0,005-0,433) 12 0,2 (0,12-0,43)
• +4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004) 58 0,52 (0,12-1,7)
• +4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011) 11 0,85 (0,41-1,1)
• +4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006) 1 1,15 ND
• +5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019) 16 1,8 (0,87-5,63)
• +6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113) 15 2,7 (0,23-7,35)
• +6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433) 12 0,2 (0,12-0,43)
• -NA = Not available (nicht verfügbar)
• -Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir und Voxilaprevir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 13 bzw. 6,8.
• -Eine Beurteilung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir oder Voxilaprevir sowie der Kombination von Velpatasvir und Voxilaprevir zeigte keinen antagonistischen Effekt bei der Verminderung der HCV-RNA-Werte in Replikonzellen.
• -Resistenz
• -In Zellkultur
• -In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von Genotyp 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8,5- bis 24fachen Anstieg von IC50 zeigte.
• -In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
• -In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir selektiert. Varianten wurden an den NS3-Resistenz-assoziierten Positionen 41, 156 und 168 selektiert. Bei den RAV, die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um Q41H, A156V/T/L und D168E/H/Y. Die gezielte Mutagenese von NS3-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden sind: A156L/T bei Genotyp 1a, A156T/V bei Genotyp 1b, A156L/V bei Genotyp 2a, A156T/V bei Genotyp 3a sowie A156L/T/V bei Genotyp 4. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2b, 5a oder 6a getesteten Substitutionen war mit einer >100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir als einzelne RAV allein.
• -In klinischen Studien
• -Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
• -Von den 263 NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt wurden (siehe Tabelle 6), erreichten 7 von 263 (3%) Patienten (2 mit Genotyp 1, 4 mit Genotyp 3 und 1 mit Genotyp 4) kein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virologic response, SVR12) und eigneten sich für eine Resistenzanalyse. Bei 6 Patienten kam es zu einem Rezidiv und bei einem Patienten zum virologischen Breakthrough. Alle Fälle von virologischen Therapieversagern hatten Zirrhosen, und alle hatten vorgängige DAA-Behandlungen, welche Sofosbuvir enthielten: 3 waren vorher mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt worden, 2 waren vorher mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt worden und 2 waren vorher mit Daclatasvir und Sofosbuvir behandelt worden. 6 der 7 virologischen Therapieversager hatten bei Baseline eine NS5A-Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitution an der Position 30 oder 93. Alle 7 virologischen Therapieversager hatten NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen beim Versagen, unter Anwendung einer Sensitivitätsgrenze von 1% der Virenpopulation.
• -Von den 2 Therapieversagern mit Genotyp 1a hatte 1 Patient mit einem virologischen Breakthrough in Woche 12 bei Baseline und beim Versagen Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Q30T, sowie aufkommende NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen L31M und Y93H beim Breakthrough. Der andere Patient hatte bei Baseline und beim Rezidiv Viren mit der NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93N, sowie beim Rezidiv auftretende Substitutionen K24R (1.2%) in NS5A und V36A (2%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
• -Von den 4 Therapieversagern mit Genotyp 3a hatte ein Patient einen Virus mit einer aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten E92K-Substitution. 2 Patienten hatten beim Rezidiv Viren mit Y93H, welche seit der Baseline angereichert wurden. Der letzte Patient hatte sowohl bei Baseline als auch beim Rezidiv Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution A30K, und beim Rezidiv Aufkommen von Substitutionen Q41K (2%), V55A (3%)- und R155M (1%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
• -Der Patient mit Genotyp 4d und Rezidiv hatte Viren mit der aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93H.
• -Aus POLARIS-1 haben sich unter den Therapieversagern keine NS5B-Nukleotid-analoga, Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitutionen ergeben.
• -Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen
• -Zur Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir liegen keine Daten vor. NS5A-Inhibitor-resistenzassoziierte Substitutionen, die nach Gabe anderer NS5A-Inhibitoren beobachtet wurden, persistierten bei den meisten Patienten länger als 1 Jahr. Die klinischen Langzeitfolgen des Auftretens und der Persistenz von Viren mit resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir sind unbekannt.
• -Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
• -Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
• -In POLARIS-1 wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS3- und NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten, die zuvor mit einem NS5A-Inhibitor-haltigen Regimen behandelt worden waren, zu untersuchen. Patienten wurden in die Analyse einbezogen, sofern für sie ein bekanntes virologisches Ergebnis vorlag. 260 der 263 Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt worden waren, wurden in die NS3- und NS5A-RAV-Analyse einbezogen. Insgesamt lagen bei 205 von 260 (79%) Patienten aus POLARIS-1 zu Studienbeginn HCV mit NS3- und/oder NS5A-RAV vor.
• -Tabelle 5 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten aus der Studie POLARIS-1 mit oder ohne NS3- und/oder NS5A-RAV zu Studienbeginn.
• -Tabelle 5: SVR12 bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten mit oder ohne NS3- oder NS5A-RAV zu Studienbeginn
• - Vosevi 12 Wochen
• +ND = non disponible
• +L'adjonction de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC, mais a réduit d'un facteur 13 respectivement 6,8, l'activité antivirale du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
• +Une évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir ou le voxilaprévir ainsi que de l'association de velpatasvir et voxilaprévir n'a montré aucun effet antagoniste dans la réduction des taux d'ARN du VHC dans les cellules de réplicons.
• +Résistance
• +En culture de cellules
• +On a sélectionné dans des cultures de cellules des réplicons de VHC de plusieurs génotypes, y compris 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a, à sensibilité réduite au sofosbuvir. La sensibilité réduite au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons étudiés. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conduit à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et à une diminution de la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans des essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T était réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 par un facteur de 8,5 à 24.
• +On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au velpatasvir. On a sélectionné des variants aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance de NS5A. Les variants associées à la résistance (VAR) qui avaient été sélectionnées dans 2 génotypes ou plus consistaient en F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité >100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'était liée à une sensibilité >100 fois plus faible au velpatasvir. Des combinaisons de variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au velpatasvir que les VAR individuels seuls.
• +On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au voxilaprévir. On a sélectionné des variants aux positions 41, 156 et 168 associées à la résistance de NS3. Les VAR qui avaient été sélectionnés dans 2 génotypes ou plus consistaient en Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR de NS3 a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité >100 fois plus faible au voxilaprévir: A156L/T pour le génotype 1a, A156T/V pour le génotype 1b, A156L/V pour le génotype 2a, A156T/V pour le génotype 3a ainsi que A156L/T/V pour le génotype 4. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2b, 5a ou 6a n'était liée à une sensibilité >100 fois plus faible au voxilaprévir. Des combinaisons de ces variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au voxilaprévir que les VAR individuels seuls.
• +Dans des études cliniques
• +Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
• +Sur les 263 patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 6), 7 des 263 (3%) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance. Une rechute est survenue chez 6 patients et un échappement virologique est apparu chez un patient. Tous les cas d'échec thérapeutique virologique présentaient une cirrhose, et tous avaient reçu des traitements antérieurs par DAA contenant du sofosbuvir: 3 patients avaient été traités antérieurement par lédipasvir/sofosbuvir, 2 avaient été traités antérieurement par sofosbuvir/velpatasvir et 2 avaient été traités antérieurement par daclatasvir et sofosbuvir. 6 sur 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient à l'état initial une substitution liée à la résistance à des inhibiteurs de NS5A en position 30 ou 93. Tous les 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient des substitutions liées à une résistance NS5A lors de l'échec, en utilisant une limite de sensibilité de 1% de la population virale.
• +Sur les 2 échecs thérapeutiques rapportés chez des génotypes 1a, 1 patient ayant eu un échappement virologique à 12 semaines présentait, à l'état initial et à l'échappement virologique, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Q30T, ainsi que de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A L31M et Y93H au moment de l'échappement virologique. L'autre patient présentait, à l'état initial et lors de la rechute virale, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Y93N, ainsi que l'apparition, à un moindre niveau, de substitutions K24R (1,2%) de la NS5A et V36A (2%) de la NS3 lors de la rechute.
• +Sur les 4 patients de génotype 3a présentant un échec thérapeutique, un patient présentait un virus porteur d'une nouvelle substitution E92K liée à la résistance NS5A. 2 patients avaient un virus porteur d'une substitution Y39H au moment de la rechute virale, qui était plus importante qu'à l'état initial. Le dernier patient présentait une substitution A30K liée à la résistance NS5A tant à l'état initial qu'à la rechute virale, et l'apparition à un moindre niveau, au moment de la rechute virale, de nouvelles substitutions Q41K (2%), V55A (3%) et R155M (1%) de la NS3.
• +Le patient de génotype 4d ayant présenté une rechute avait des virus porteurs de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A Y93H.
• +Aucune substitution liée à des résistances à l'inhibiteur d'analogue nucléosidique NS5B n'est apparue lors des échecs virologiques dans l'étude POLARIS-1.
• +Persistance de substitutions liées à des résistances
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la persistance de substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir. Des substitutions liées à des résistances à des inhibiteurs de NS5A, qui avaient été constatées après l'administration d'autres inhibiteurs de NS5A, ont persisté pendant plus d'un an chez la plupart des patients. Les conséquences cliniques à long terme de l'apparition et de la persistance de virus à substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir ne sont pas connues.
• +Effets de variants de VHC associés à une résistance au début de l'étude sur la réponse au traitement
• +Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
• +Dans POLARIS-1 on a effectué des analyses pour étudier la relation entre VAR de NS3 et NS5A, qui étaient présents au début de l'étude, et le résultat du traitement chez des patients qui avaient reçu précédemment un traitement comportant des inhibiteurs de NS5A. Les patients ont été inclus dans l'analyse s'ils présentaient un résultat virologique connu. 260 des 263 patients qui avaient été traités par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 ont été inclus dans l'analyse de VAR de NS3 et NS5A. Au total, VHC à VAR de NS3 et/ou NS5A étaient présents chez 205 patients sur 260 (79%) de POLARIS-1 au début de l'étude.
• +Le tableau 5 montre les taux de RVS12 chez les patients de l'étude POLARIS-1 avec ou sans VAR de NS3 et/ou NS5A au début de l'étude.
• +Tableau 5: RVS12 chez les patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A, avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A au début de l'étude
• + Vosevi 12 semaines
• -Keine NS3- oder NS5A-RAV 98% (42/43)
• -Jegliche NS3- oder NS5A-RAV 97% (199/205)
• -Nur NS3 100% (9/9)
• -Nur NS5A 97% (120/124)
• -NS3 und NS5A 97% (70/72)
• -RAV sowohl für NS3 als auch für NS5A nicht bestimmta 100% (12/12)
• +Aucun VAR de la NS3 ou de la NS5A 98% (42/43)
• +Tous VAR de la NS3 ou de la NS5A 97% (199/205)
• +NS3 uniquement 100% (9/9)
• +NS5A uniquement 97% (120/124)
• +NS3 et NS5A 97% (70/72)
• +VAR non déterminé pour NS3 et la NS5Aa 100% (12/12)
• -a. Patienten mit fehlgeschlagener NS3- und/oder NS5A-Gensequenzierung.
• -In POLARIS-1 wurde eine SVR12 bei 18 von 19 (95%) Patienten erreicht, bei denen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV vorlagen, einschliesslich 2 Patienten, die ein Virus mit der NS5B-NI-RAV S282T aufwiesen, die zu Studienbeginn neben den NS5A-RAV vorlag.
• -Kreuzresistenz
• -Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere DAA-Klassen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen assoziiert sind, Aktivität, so war Voxilaprevir aktiv gegen NS5A- und NS5B-NI-RAV.
• -Klinische Wirksamkeit
• -NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrene Erwachsene (POLARIS-1)
• -POLARIS-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Vosevi im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei DAA-therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und mit vorhergehendem Versagen eines NS5A-Inhibitor-haltigen Regimes, beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeder Gruppe zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
• -Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden mithilfe des COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Tests (Version 2.0) mit einer unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml bestimmt. Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate war das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12), definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ an Woche 12 nach Behandlungsende.
• -Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der 415 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 27 bis 84); 77% der Patienten waren männlich; 81% waren weiss, 14% waren schwarz; 6% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft; 33% wiesen zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² auf; die meisten Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 (72%) oder Genotyp 3 (19%); 82% wiesen einen Non-CC-IL28B-Genotyp (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; und 41% hatten eine kompensierte Zirrhose. Bei den 263 Patienten, die in POLARIS-1 mit Vosevi behandelt wurden, waren die häufigsten zuvor angewendeten NS5A-Inhibitoren Ledipasvir (LDV) (51%), Daclatasvir (27%) und Ombitasvir (11%).
• -Tabelle 6 zeigt die SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR4.
• -Tabelle 6: SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1
• - Vosevi 12 Wochen (n = 263)
• -Gesamt (alle GT)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6)
• -GT-1a (n = 101) GT-1b (n = 45) Gesamtb (n = 150)
• -SVR12 96% (253/263) 96% (97/101) 100% (45/45) 97% (146/150) 100% (5/5) 95% (74/78) 91% (20/22) 100% (1/1) 100% (6/6)
• -Ergebnis für Patienten ohne SVR
• -Virologisches Versagen während der Behandlung <1% (1/263) 1% (1/101) 0/45 1% (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
• -Rezidivc 2% (6/261) 1% (1/100) 0/45 1% (1/149) 0/5 5% (4/78) 5% (1/21) 0/1 0/6
• -Sonstigesd 1% (3/263) 2% (2/101) 0/45 1% (2/150) 0/5 0/78 5% (1/22) 0/1 0/6
• +a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
• +La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95%) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion.
• +Résistance croisée
• +Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir manifestaient une activité en présence de substitutions associées à une résistance à d'autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, ainsi le voxilaprévir était actif contre VAR-IN de la NS5A et de la NS5B.
• +Efficacité clinique
• +Adultes prétraités par un inhibiteur de NS5A (POLARIS-1)
• +POLARIS-1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle était évalué un traitement pendant 12 semaines par Vosevi par rapport à une administration de placebo pendant 12 semaines chez des patients à infection à VHC du génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, prétraités par AAD et avec échec antérieur d'un traitement comportant un inhibiteur de NS5A. Les patients à infection à VHC du génotype 1 ont été affectés à chaque groupe par randomisation dans le rapport 1:1. La randomisation a été effectuée stratifiée selon la présence versus l'absence d'une cirrhose.
• +Les taux sériques d'ARN de VHC ont été déterminés à l'aide du test de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIDQ) de 15 UE/ml. Le critère d'évaluation primaire pour la détermination du taux de guérison du VHC était la réponse virologique persistante (RVS12) définie comme un taux d'ARN de VHC inférieur à la LIDQ à 12 semaines après la fin du traitement.
• +Les caractéristiques démographiques et les spécificités au début de l'étude étaient en général équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian des 415 patients traités était de 59 ans (plage: 27 à 84); 77% des patients étaient de sexe masculin; 81% étaient de race blanche, 14% étaient de race noire; 6% était d'origine hispanique/latino-américaine; 33% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; la plupart des patients avaient une infection à VHC du génotype 1 (72%) ou du génotype 3 (19%); 82% présentaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient au début de l'étude des taux d'ARN de VHC d'au moins 800'000 UI/ml; et 41% avaient une cirrhose compensée. Chez les 263 patients qui étaient traités par Vosevi dans POLARIS-1, les plus fréquents inhibiteurs de NS5A utilisés précédemment étaient le lédipasvir (LDV) (51%), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11%).
• +Le tableau 6 montre la RVS12 par génotype de VHC dans l'étude POLARIS-1. Aucun patient dans le groupe placebo n'a atteint une RVS4.
• +Tableau 6: RVS12 par génotype du VHC dans l'étude POLARIS-1
• + Vosevi 12 semaines (n = 263)
• +Total (tous les GT)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6)
• +GT-1a (n = 101) GT-1b (n = 45) Totalb (n = 150)
• +RVS12 96% (253/263) 96% (97/101) 100% (45/45) 97% (146/150) 100% (5/5) 95% (74/78) 91% (20/22) 100% (1/1) 100% (6/6)
• +Résultat pour les patients sans RVS
• +Échec virologique pendant le traitement <1% (1/263) 1% (1/101) 0/45 1% (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
• +Rechutec 2% (6/261) 1% (1/100) 0/45 1% (1/149) 0/5 5% (4/78) 5% (1/21) 0/1 0/6
• +Autresd 1% (3/263) 2% (2/101) 0/45 1% (2/150) 0/5 0/78 5% (1/22) 0/1 0/6
• -GT = Genotyp
• -a. Ein Patient mit unbestimmtem Genotyp erreichte eine SVR12.
• -b. Vier Patienten hatten andere Subtypen des Genotyps 1 als Genotyp 1a oder Genotyp 1b. Alle 4 Patienten erreichten eine SVR12.
• -c. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration <LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -d. «Sonstiges» umfasst Patienten mit fehlenden Daten und solche, die die Behandlung vor der virologischen Suppression abbrachen.
• -Die Behandlung mit Vosevi über 12 Wochen in POLARIS-1 übertraf das vorbestimmte Performanceziel von 85% (p <0,001) statistisch.
• -Ältere Patienten
• -In POLARIS-1 wurden 41 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen (16% aller Patienten). Die Ansprechrate, die bei Patienten ≥65 Jahre beobachtet wurde, war vergleichbar mit denjenigen der Patienten <65 Jahren.
• -Pharmakokinetik
• +GT = génotype
• +a. Un patient avec un génotype indéterminé a obtenu une RVS12.
• +b. Quatre patients avaient d'autres sous-types du génotype 1 que le génotype 1a ou le génotype 1b. Tous les 4 patients ont obtenu une RVS12.
• +c. Le dénominateur pour le calcul des taux de rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN de VHC <LIDQ à la dernière évaluation sous traitement.
• +d. «Autres» désigne les patients aved des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
• +Le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 a surpassé statistiquement de 85% (p <0,001) la cible de performance préétablie.
• +Patients âgés
• +41 patients âgés de 65 ans ou plus (16% de tous les patients) étaient inclus dans l'étude POLARIS-1. Le taux de réponse qui a été observé chez les patients de ≥65 ans était comparable à celui des patients de <65 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beurteilt. Nach oraler Verabreichung von Vosevi wurde Sofosbuvir rasch absorbiert und die mediane Spitzen-Plasmakonzentration wurde 2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir wurden 4 Stunden nach Verabreichung erreicht.
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1'038) 1'665 ng•h/ml und 678 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1'593) betrugen 12'834 ng•h/ml und 744 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1'595) betrugen 4'041 ng•h/ml und 311 ng/ml und die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1'591) betrugen 2'577 ng•h/ml und 192 ng/ml.
• -Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 41% bzw. 39% niedriger. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und Cmax von Voxilaprevir bei HCVinfizierten Patienten um jeweils 260% grösser.
• -Einfluss von Nahrung
• -Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung waren die AUC0inf und Cmax von Sofosbuvir um 64% bis 144% bzw. 9% bis 76% grösser; die AUC0inf und Cmax von Velpatasvir um 40% bis 166% bzw. 37% bis 187% grösser und die AUC0inf und Cmax von Voxilaprevir um 112% bis 435% bzw. 147% bis 680% grösser. Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung blieb die AUC0inf von GS-331007 unverändert und die Cmax war um 19% bis 35% niedriger. Vosevi muss mit einer Mahlzeit angewendet werden.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007, du velpatasvir et du voxilaprévir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après l'administration orale de Vosevi, le sofosbuvir a été absorbé rapidement et le pic plasmatique médian a été observé 2 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians de GS-331007 ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du velpatasvir ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du voxilaprévir ont été atteints 4 heures après l'administration.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du sofosbuvir (n = 1'038) étaient de 1'665 ng•h/ml et 678 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du GS-331007 (n = 1'593) étaient de 12'834 ng•h/ml et 744 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du velpatasvir (n = 1'595) étaient de 4'041 ng•h/ml et 311 ng/ml et les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du voxilaprévir (n = 1'591) étaient de 2'577 ng•h/ml et 192 ng/ml.
• +L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables pour les sujets sains adultes et les patients à infection à VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 137), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 41% et 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 63), l'ASC0-24 et la Cmax du voxilaprévir étaient supérieures chacune de 260% chez les patients infectés par le VHC.
• +Effets de la prise de nourriture
• +Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf et Cmax du sofosbuvir étaient plus élévées de 64% à 144% ou respectivement de 9% à 76%; l'ASC0inf et Cmax du velpatasvir étaient plus élévées de 40% à 166% ou respectivement de 37% à 187% et l'ASC0inf et Cmax du voxilaprévir étaient plus élévées de 112% à 435% ou respectivement de 147% à 680%. Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf du GS-331007 était inchangée et la Cmax était plus basse de 19% à 35%. Vosevi doit être administré au cours d'un repas.
• -Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
• -Velpatasvir ist im humanen Plasma zu >99.5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
• -Voxilaprevir ist im humanen Plasma zu >99% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,5 bis 0,8.
• -Metabolismus
• -Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ca. >90% der systemischen Gesamtexposition aus.
• -Velpatasvir ist vorwiegend ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (>98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
• -Voxilaprevir ist vorwiegend ein Substrat von CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (ungefähr 91%) der Radioaktivität im Plasma aus. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden.
• -Elimination
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 29 Stunden betrug.
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94% im Stuhl und 0,4% im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 77% der verabreichten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9%) und demethyliertem Velpatasvir (3,0%). Diese Daten deuten darauf hin, dass die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz einen Haupteliminationsweg von Velpatasvir darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertzeit von Velpatasvir ungefähr 17 Stunden.
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir wurden im Mittel insgesamt 94% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei sämtliche Radioaktivität im Stuhl und keine im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 40% der verabreichten Dosis. Metaboliten von Voxilaprevir, die ebenfalls im Stuhl festgestellt wurden, umfassten Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Voxilaprevir (22,1%), das im Darm gebildet wird, Dehydro-Voxilaprevir (7,5%) und zwei Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Oxy-Voxilaprevir-Metaboliten (5,4% und 3,9%). Die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz stellt den Haupteliminationsweg von Voxilaprevir dar. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertzeit von Voxilaprevir ungefähr 33 Stunden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1'200 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir steigt bei gesunden Probanden von 5 bis 50 mg überproportional und von 50 bis 450 mg unterproportional an, was darauf verweist, dass die Absorption von Velpatasvir löslichkeitsbegrenzt ist. Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV-infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Voxilaprevir (untersucht bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Einzeldosen mit einer Mahlzeit) steigt im Dosisbereich von 100 bis 900 mg überproportional zur Dosis an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
• -Für Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts festgestellt.
• -Ältere Patienten
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Probanden mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m²) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• -Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 71% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
• -Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) fiel bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
• -Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 299% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 500% grösser. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass bei Patienten mit Zirrhose (CPT-Klasse A) die Exposition gegenüber Voxilaprevir um 73% höher war als bei Patienten ohne Zirrhose (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Körpergewicht
• -Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Vosevi wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Mit Vosevi wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
• +Le sofosbuvir est lié à raison d'environ 61-65% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 1 µg/ml et 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines dans le plasma humain était minime. Après administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
• +Le velpatasvir est lié à raison de >99,5% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 0,09 µg/ml et 1,8 μg/ml. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,52 à 0,67.
• +Le voxilaprévir est lié à raison de >99% à des protéines dans le plasma humain. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-voxilaprévir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,5 à 0,8.
• +Métabolisme
• +Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie en l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 pharmacologiquement actif. L'activation métabolique comprend l'hydrolyse séquentielle du groupe ester carboxylique, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), ainsi que la coupure de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivie de la phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être rephosphorylé efficacement et ne présente aucune activité contre le VHC in vitro. Après une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait environ >90% de l'exposition systémique totale.
• +Le velpatasvir est essentiellement un substrat de CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la substance mère représentait la majorité (>98%) de la radioactivité dans le plasma. En ce qui concerne les métabolites identifiés dans le plasma humain, il s'agissait de velpatasvir monohydroxylé et de velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
• +Le voxilaprévir est essentiellement un substrat de CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]voxilaprévir, la substance mère représentait la majorité (environ 91%) de la radioactivité dans le plasma. Le voxilaprévir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
• +Élimination
• +Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, on a retrouvé en moyenne au total plus de 92% de la radioactivité [14C], dont environ 80% dans l'urine, 14% dans les fèces et 2,5% dans l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans l'urine consistait en GS-331007 (78%), tandis que 3,5% ont été retrouvés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale représente la principale voie d'élimination de GS-331007. Après administration de Vosevi la demi-vie terminale médiane du sofosbuvir était de 0,5 heure, tandis que cette valeur était de 29 heures pour GS-331007.
• +Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, on a retrouvé en moyenne au total 95% de la radioactivité [14C], dont environ 94% dans les fèces et 0,4% dans l'urine. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 77% de la dose administrée, suivie du velpatasvir monohydroxylé (5,9%) et du velpatasvir déméthylé (3,0%). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la substance mère représente une voie principale d'élimination du velpatasvir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du velpatasvir était d'environ 17 heures.
• +Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C] - voxilaprévir, on a retrouvé en moyenne au total 94% de la radioactivité [14C], la totalité de la radioactivité étant retrouvée dans les fèces et aucune dans l'urine. Le voxilaprévir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 40% de la dose administrée. Les métabolites du voxilaprévir, qui ont été également identifiés dans les fèces, contenaient le des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-voxilaprévir (22,1%) qui se forme dans l'intestin, le déhydro-voxilaprévir (7,5%) et deux métabolites des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-oxy-voxilaprévir (5,4% et 3,9%). L'excrétion biliaire de la substance mère représente la principale voie d'élimination du voxilaprévir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du voxilaprévir était d'environ 33 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans la plage de doses de 200 mg à 1'200 mg, les ASC du sofosbuvir et de GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose. Chez des sujets sains, l'ASC du velpatasvir augmente de façon surproportionnelle de 5 à 50 mg et de façon sous-proportionnelle de 50 à 450 mg, ce qui indique que l'absorption du velpatasvir est limitée par la solubilité. Chez des patients infectés par le VHC, l'ASC du velpatasvir augmente de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 25 mg à 150 mg. L'ASC du voxilaprévir (déterminée chez des sujets sains après administration de doses uniques avec un repas) augmente de façon surproportionnelle à la dose, dans la plage de doses de 100 à 900 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Origine ethnique et sexe
• +Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou au sexe pour le sofosbuvir, GS-331007, le velpatasvir ou le voxilaprévir.
• +Patients âgés
• +Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18 à 85 ans), l'âge n'avait pas d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007, au velpatasvir ou au voxilaprévir.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), ainsi que chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT, lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant ou après l'hémodialyse, était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était supérieure de 50% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent.
• +La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). En comparaison de patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du voxilaprévir était supérieure de 71% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après administration de 400 mg de sofosbuvir pendant 7 jours chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
• +La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). L'exposition plasmatique au velpatasvir (ASCinf) s'est avérée similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et chez les sujets témoins à la fonction hépatique normale. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au velpatasvir n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
• +La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASCinf du voxilaprévir était respectivement supérieure de 299% et de 500% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que chez les patients atteints de cirrhose (classe A de CPT) l'exposition au voxilaprévir était supérieure de 73% à celle chez les patients sans cirrhose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Poids corporel
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population le poids corporel n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, velpatasvir ou voxilaprévir.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Vosevi n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique avec Vosevi n'a été effectuée. On dispose par contre d'études avec les principes actifs individuels.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 69-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (SDiastereomer).
• -In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 16-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
• -Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität. In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
• -Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Mäusen jeweils bis zu 4fach bzw. 17fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen. Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Ratten jeweils bis zu 8fach bzw. 10fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen.
• +Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
• +Dans des études sur la toxicité avec administration répétée pendant 7 jours chez le rat et le chien, des fortes doses de GS-9851, le mélange de diastéréoisomères 1:1, ont conduit à une toxicité hépatique, à une prolongation de l'intervalle QTc et à de légers retards de la coagulation chez le chien ainsi qu'à des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. À la dose toxique chez le chien, l'exposition au métabolite principal GS-331007 était toutefois 69 fois plus élevée que l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S).
• +Dans des études sur la toxicité chronique du sofosbuvir avec des expositions 5 fois (rat) et respectivement 16 fois (chien) plus fortes que l'exposition clinique, aucune anomalie au niveau du foie ou du cÅ“ur n'a été relevée. On a par contre observé une intolérance gastro-intestinale chez le rat sans un facteur de sécurité dans l'exposition thérapeutique de GS-331007 (le métabolite commun du racémate GS-9851 ainsi que du diastéréoisomère S sofosbuvir), tandis que chez le chien, on a constaté des affections du tractus gastro-intestinal, une diminution de la numération globulaire rouge et un TTPA légèrement augmenté avec un écart de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique de GS-331007.
• +Le sofosbuvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin dans les études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement. Dans des études de développement prénatal et postnatal le sofosbuvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
• +Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur la souris, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des souris mâles et des souris femelles jusqu'à 4 fois et respectivement 17 fois plus élevées que l'exposition humaine. Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur le rat, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des rats mâles et des rates jusqu'à 8 fois et respectivement 10 fois plus élevées que l'exposition humaine.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Velpatasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
• -Velpatasvir hat sich in der 26wöchigen Studie an transgenen Mäusen bei Expositionen, die bei männlichen und weiblichen Mäusen jeweils bis zu 42fach bzw. 67fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen. Eine Karzinogenitätsstudie an Ratten läuft derzeit.
• -Bei AUC-Expositionen, die etwa 23-, 4- bzw. 0,5-fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Velpatasvir in den Studien an Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Velpatasvir bei AUC-Expositionen, die etwa 3fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
• -Voxilaprevir
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen. Nicht-schädliche Reaktionen wurden in Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hund (Erbrechen) oder Nager (Leber, Magen, Hämatologie und Klinische Chemie) ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen (AUC-Exposition) beobachtet, die um ein Mehrfaches höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis.
• -Voxilaprevir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Voxilaprevir durchgeführt.
• -Bei AUC-Expositionen, die etwa 107 bzw. 2.5fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Voxilaprevir in den Studien an Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Voxilaprevir bei AUC-Expositionen, die etwa 238fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité avec administration répétée, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
• +Le velpatasvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
• +Le velpatasvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude pendant 26 semaines sur des souris transgéniques, à des expositions qui étaient chez des souris mâles et des souris femelles jusqu'à 42 fois et respectivement 67 fois plus élevées que l'exposition humaine. Une étude de carcinogénicité sur le rat est en cours.
• +Lors d'expositions ASC qui étaient d'environ 23, 4 ou 0,5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du velpatasvir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des souris, des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le velpatasvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 3 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
• +Voxilaprévir
• +Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité, avec administration répétée les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains. On a observé des réactions non nocives dans des études concernant la toxicité chronique avec administration répétée chez le chien (vomissements) ou chez des rongeurs (foie, estomac, hématologie et chimie clinique) exclusivement à des concentrations du médicament (exposition ASC) qui étaient plusieurs fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
• +Le voxilaprévir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
• +Aucune étude de carcinogénicité du voxilaprévir n'a été effectuée.
• +Lors d'expositions ASC qui étaient environ 107 ou 2.5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du voxilaprévir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le voxilaprévir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 238 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vosevi, Filmtabletten: 1× 28 [A]
• -Beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 10 mm × 20 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «3».
• -Vosevi Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial und Silicagel-Trocknungsmittel geliefert.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Vosevi, comprimés pelliculés: 1× 28 [A]
• +Comprimés pelliculés de couleur beige, en forme oblongue de dimensions 10 mm × 20 mm. Sur une des faces du comprimé l'inscription «GSI» est gravé et «3» sur l'autre face.
• +Les comprimés de Vosevi sont présentés dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et contenant 28 comprimés pelliculés avec un tampon de polyester et du Silicagel comme agent déshydratant.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2017.