• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Obeticholsäure
• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose (E 460), Natriumstärkeglykolat (Typ A), Magnesiumstearat, Teilhydrolisierter Polyvinylalkohol (E 1203), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b), Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 5 mg oder 10 mg Obeticholsäure.
• -Aussehen:
• -5 mg Filmtablette: Gelbe, 8 mm messende runde Tablette mit der Prägung „INT“ auf einer Seite und „5“ auf der anderen Seite
• -10 mg Filmtablette: Gelbe, 7.6 mm x 7.4 mm messende dreieckige Tablette mit der Prägung „INT“ auf einer Seite und „10“ auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -OCALIVA, ein Farnesoid X-Rezeptor (FXR)-Agonist, ist indiziert für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können.
• -Diese Indikation wurde aufgrund der Absenkung des Spiegels der alkalischen Phosphatase (ALP) zugelassen.
• -Eine Verbesserung der Ãœberlebensrate oder krankheitsbedingten Symptomen wurde nicht belegt. Die Aufrechterhaltung der Zulassung für diese Indikation kann vom klinischen Nutzen abhängen, der in Bestätigungsstudien getestet und beschrieben wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Anfangsdosis und Dosistitration
• -Die empfohlene Anfangsdosis und die Dosistitration für Patienten mit PBC sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Vor dem Beginn der Behandlung mit OCALIVA bei Patienten mit Verdacht auf Leberzirrhose ist die Child-Pugh-Klassifikation (A, B oder C) des Patienten zu beurteilen und die geeignete Anfangsdosis zu bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für Patienten mit PBC und Krankheitsstadium
• -Stadium / Einstufung Nicht zirrhotisch oder kompensierte Child-Pugh Klassifikation A Child-Pugh Klassifikation B oder C oder Patienten mit einem früheren Dekompensationsereignisa
• -Anfangsdosis von OCALIVA für die ersten 3 Monate Einmal täglich 5 mg Einmal wöchentlich 5 mg
• -OCALIVA Dosistitration nach den ersten 3 Monaten für Patienten, bei denen keine angemessene Verringerung der ALP und/oder des Gesamtbilirubins erreicht werden konnte und die OCALIVA vertragen b Einmal täglich 10 mg Zweimal wöchentlich 5 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen) Titrierung auf zweimal wöchentlich 10 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen), auf Basis des Ansprechens und der Verträglichkeit
• -Höchstdosis von OCALIVA Einmal täglich10 mg Zweimal wöchentlich 10 mg (im Abstand von mindestens 3 Tagen)
• -a Gastroösophageale Varizenblutung, neue oder sich verschlimmernde Gelbsucht, spontane bakterielle Peritonitis usw. b Vor einer Dosisanpassung ist erneut die Child-Pugh-Klassifikation zu berechnen.
• +Composition
• +Principe actif: acide obéticholique
• +Excipients: cellulose microcristalline (E460), glycolate d’amidon sodique (type A), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé de 5 mg ou 10 mg d’acide obéticholique.
• +Aspect:
• +Comprimé pelliculé de 5 mg: comprimé jaune, rond, mesurant 8 mm, portant la mention «INT» gravée sur une face et la mention «5» gravée sur l’autre face.
• +Comprimé pelliculé de 10 mg: comprimé jaune, triangulaire, mesurant 7,6 mm x 7,4 mm, portant la mention «INT» gravée sur une face et la mention «10» gravée sur l’autre face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +OCALIVA, un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.
• +Cette indication a été autorisée en raison de la baisse du taux de phosphatases alcalines (PAL).
• +Une amélioration du taux de survie ou des symptômes liés à la maladie n’a pas été établie. Le maintien de l’autorisation pour cette indication pourra dépendre du bénéfice clinique testé et décrit dans des études de validation.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie initiale et titration de la dose
• +La dose initiale et l`adaptation de la dose chez les patients atteints de CBP sont indiquées dans le Tableau 1.
• +Avant le début du traitement par OCALIVA chez les patients avec suspicion de cirrhose, il convient d’évaluer la classe du patient selon la classification Child-Pugh (A, B ou C) et de déterminer la posologie initiale appropriée (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Tableau 1: Schéma posologique pour les patients avec PBC et stade pathologique
• +Stade / classification Classe Child-Pugh A non cirrhotique ou compensée Classe Child-Pugh B ou C ou patients avec un événement de décompensation antérieura
• +Dose initiale d’OCALIVA pour les 3 premiers mois 5 mg une fois par jour 5 mg une fois par semaine
• +Adaptation de la dose d’OCALIVA après les 3 premiers mois pour les patients n’ayant pas atteint une diminution adéquate des phosphatases alcalines (PAL) et/ou de la bilirubine totale et qui tolèrent OCALIVA b 10 mg une fois par jour 5 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle) Titration de la dose à 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle), en fonction de la réponse et de la tolérance
• +Dose maximale d’OCALIVA 10 mg une fois par jour 10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle)
• +a Saignement des varices gastro-Å“sophagiennes, neuf ictère ou aggravation d’un ictère préexistant, péritonite bactérienne spontanée, etc. b Avant tout ajustement de la dose, il convient de recalculer la classe Child-Pugh.
• -Management von Patienten mit nicht tolerierbarem Pruritus unter OCALIVA
• -Die Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika.
• -Bei Patienten mit Unverträglichkeit aufgrund von nicht tolerierbarem Pruritus unter OCALIVA sollten eine oder mehrere der folgenden Massnahmen in Betracht gezogen werden:
• -Nicht-zirrhotische Patienten oder Patienten mit Child-Pugh Klassifikation A:
• -·Reduktion der Dosis von OCALIVA auf:
• -o5 mg jeden zweiten Tag, bei Patienten mit Unverträglichkeit von 5 mg einmal täglich.
• -o5 mg einmal täglich, bei Patienten mit Unverträglichkeit von 10 mg einmal täglich.
• -·Vorübergehendes Absetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und anschliessende Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
• -·Dosiserhöhung auf 10 mg einmal täglich, je nach Toleranz, zur Erzielung eines optimalen Ansprechens.
• -Patienten mit Child-Pugh Klassifikation B oder C oder Patienten mit dekompensierter Zirrhose:
• -·Reduzierung der OCALIVA-Dosierung auf:
• -§Einmal wöchentlich 5 mg bei Patienten, die 5 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -§Einmal wöchentlich 10 mg bei Patienten, die 10 mg zweimal wöchentlich nicht tolerieren
• -·Vorübergehendes Aussetzen der OCALIVA-Dosierung für bis zu 2 Wochen und falls möglich, eine anschließende Wiedereinleitung mit einer reduzierten Dosierung.
• -·Weitere Dosiserhöhung auf zweimal wöchentlich 10 mg, je nach Verträglichkeit, um ein optimales Ansprechen zu erzielen.
• -Für Patienten, bei denen weiterhin ein anhaltender, nicht tolerierbarer Pruritus auftritt, ist ein Abbruch der Therapie mit OCALIVA in Betracht zu ziehen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
• -Bisher liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bisher liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörungen und keine Daten zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Während der Behandlung mit OCALIVA sollten die Patienten in Bezug auf das Auftreten hepatischer Nebenwirkungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen gezeigt haben, müssen die potenziellen Risiken gegen den Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit OCALIVA abgewogen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Anwendung
• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von Obeticholsäure bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC).
• -Art der Anwendung
• -Die Tablette ist oral, mit oder ohne Mahlzeiten, einzunehmen.
• -Bei Patienten, die Gallensäure bindende Harze einnehmen, sollte Obeticholsäure mindestens 4-6 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes verabreicht werden bzw. in möglichst grossem Abstand dazu (siehe «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -·Totaler Gallengangsverschluss.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse
• -Bei Patienten, die Obeticholsäure einnehmen, wurden erhöhte Konzentrationen an Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) festgestellt. Ausserdem wurden klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation festgestellt. Diese Ereignisse traten teilweise bereits im ersten Behandlungsmonat auf. Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse wurden primär bei Dosen festgestellt, die über der maximalen empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg lagen (siehe «Überdosierung»). Die Patienten sollten während der Behandlung mit OCALIVA auf erhöhte Werte bei biochemischen Lebertests sowie auf die Entwicklung von leberassoziierten Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) oder schwerer (Child-Pugh-Klassifikation C) Leberfunktionsstörung sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei PBC-Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder einer Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse B oder C wurden in Postmarketing Reports Leberdekompensation und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, gemeldet, wenn OCALIVA häufiger als die empfohlene Anfangsdosis von 5 mg einmal wöchentlich gegeben wurde. Da Postmarketing Reports oft nur unzureichende klinische Informationen enthalten, lagen keine ausreichenden Daten vor, um Störfaktoren (z. B. Begleitmedikationen) oder die Rolle der fortgeschrittenen Grunderkrankung des Patienten bei den Ereignissen auszuschließen. Patienten, die an leberbedingten Komplikationen verstarben, hatten in der Regel vor der Behandlung eine dekompensierte Leberzirrhose und wurden anfänglich einmal täglich mit OCALIVA 5 mg behandelt, was 7-fach höher ist als das einmal wöchentliche Anfangsschema in dieser Population (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Nach Beginn der Behandlung müssen alle Patienten durch Labortests und klinische Bewertungen hinsichtlich eines Fortschreitens der PBC Erkrankung überwacht werden um zu bestimmen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Dekompensation der Leber vorliegt, müssen genauer beobachtet werden. Dies gilt insbesondere für diejenigen Patienten, bei denen Laborbefunde auf eine Verschlechterung der Leberfunktion und/oder eine Progression zur Leberzirrhose hinweisen. Die Dosierungshäufigkeit muss bei Patienten, die in ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (z. B. von Child-Pugh Klassifikation A zu Child-Pugh Klassifikation B oder C) eintreten, verringert werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei Patienten, die einen totalen Gallengangsverschluss entwickeln, muss die Therapie mit OCALIVA abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Starker Pruritus
• -In der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA (POISE) wurde starker Pruritus bei 23% der Patienten im mit OCALIVA 10 mg behandelten Arm gemeldet, bei 19% der Patienten im OCALIVA-Titrationsarm und bei 7% der Patienten im Placebo-Arm. Die mediane Zeitdauer bis zum Einsetzen von starkem Pruritus betrug 11, 158 bzw. 75 Tage bei Patienten der Arme OCALIVA 10 mg, OCALIVA-Titrierung und Placebo. Die Managementstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika, Dosisreduzierung, reduzierte Dosierungshäufigkeit und/oder vorübergehendes Aussetzen der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Arzneimittel, auf die sich Obeticholsäure auswirkt
• -CYP1A2-Substrate mit geringer therapeutischer Breite
• -Obeticholsäure kann die Exposition gegenüber Begleitmedikamenten erhöhen, bei denen es sich um CYP1A2-Substrate handelt. Bei CYP1A2-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Theophyllin und Tizanidin) wird eine Therapieüberwachung empfohlen.
• -Arzneimittel, die sich auf Obeticholsäure auswirken
• -Gallensäure bindende Harze
• -Gallensäure bindende Harze, wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam adsorbieren und reduzieren die Gallensäureabsorption und können die Wirksamkeit von Obeticholsäure reduzieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gallensäure bindenden Harzen hat die Einnahme der Obeticholsäure mindestens 4-6 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes zu erfolgen bzw. in möglichst grossem Abstand dazu.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Obeticholsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmaßnahme darf Obeticholsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der werdenden Mutter erfordert eine Behandlung.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Obeticholsäure in die Muttermilch übergeht. Ausgehend von tierexperimentellen Studien und der intendierten Pharmakologie wird nicht erwartet, dass Obeticholsäure das Stillen oder das Wachstum oder die Entwicklung eines gestillten Kindes beeinträchtigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Obeticholsäure verzichtet werden soll / die Behandlung mit Obeticholsäure zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Obeticholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt sind 432 Patienten mit PBC in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien beurteilt worden. Von diesen Patienten wurden 290 mindestens 6 Monate lang mit OCALIVA behandelt, 232 wurden mindestens 12 Monate lang und 70 mindestens 2 Jahre lang behandelt. Es gab 131 Patienten, die OCALIVA 10 mg einmal täglich, und 70 Patienten, die OCALIVA 5 mg einmal täglich erhielten.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Pruritus (63%) und Müdigkeit (22%). Gesamthaft betrug die Therapieabbruchrate 12% im OCALIVA 10 mg-Arm, 10% im OCALIVA-Titrationsarm und 4% im Placeboarm in der OCALIVA-Phase III Studie POISE. Die häufigste zu einem Abbruch führende unerwünschte Wirkung war Pruritus. Die meisten Fälle von Pruritus traten im ersten Behandlungsmonat auf und zeigten bei Fortsetzung der Dosierung eine Tendenz zum Abklingen im Verlauf der Zeit.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in der klinischen Studie der Phase III für OCALIVA gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei PBC-Patienten*
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Endokrine Erkrankungen Schilddrüsenfunktionsstörung
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel
• -Herzerkrankungen Herzklopfen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Mund- und Rachenraum
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Schmerzen und Beschwerden im Abdomen (14%) Verstopfung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus (63%) Ekzem, Hautausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelenkschmerz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (22%) Peripheres Ödem, Fieber
• +Prise en charge de patients avec prurit non tolérable sous OCALIVA
• +Les stratégies thérapeutiques comprennent l’ajout de résines liant l’acide biliaire et les antihistaminiques.
• +Une ou plusieurs des solutions suivantes doivent être envisagées chez les patients présentant une intolérance en raison d’un prurit non tolérable sous OCALIVA:
• +Pour les patients non cirrhotiques ou Child-Pugh classe A:
• +·Réduction de la dose d’OCALIVA à:
• +o5 mg un jour sur deux, chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour.
• +o5 mg une fois par jour, chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour.
• +·Interruption provisoire de la dose d’OCALIVA pendant 2 semaines maximum puis reprise du traitement à une dose réduite.
• +oEn fonction de la tolérance, augmenter la dose à 10 mg une fois par jour pour obtenir la réponse optimale.
• +Pour les patients cirrhotiques décompensés ou Child-Pugh classe B ou C
• +·Réduction de la dose d’OCALIVA à:
• +o5 mg une fois par semaine, chez les patients intolérants à 5 mg deux fois par semaine
• +o10 mg une fois par semaine, chez les patients intolérants à 10 mg deux fois par semaine
• +·Suspension momentanée du traitement par OCALIVA pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines et, si possible, reprise du traitement avec une posologie plus faible
• +oContinuer à augmenter la dose jusqu’à 10 mg deux fois par semaine, selon la tolérance, pour arriver à la réponse optimale.
• +Une interruption du traitement par OCALIVA doit être envisagée pour les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.
• +Groupes de patients particuliers
• +Personnes âgées (≥ 65 ans)
• +Les données disponibles à ce jour chez les patients âgés sont limitées. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir « Pharmacocinétique »).
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Il n’existe à ce jour que des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée et aucune donnée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Les patients devront être surveillés durant le traitement par OCALIVA afin de détecter la survenue d’éventuels effets indésirables hépatiques (voir « Mises en garde et précautions »). Chez les patients ayant présenté des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs, les risques et bénéfices potentiels d’une poursuite du traitement par OCALIVA doivent être évalués (voir « Pharmacocinétique »).
• +Utilisation en pédiatrie
• +Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’acide obéticholique chez les enfants et les adolescents dans l’indication de la cholangite biliaire primitive (CBP).
• +Mode d’administration
• +Le comprimé doit être pris par voie orale, pendant ou en dehors des repas.
• +Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir « Interactions »).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients cités sous « Composition ».
• +·Obstruction complète des voies biliaires.
• +Mises en garde et précautions
• +Événements indésirables d’origine hépatique
• +Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d’origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir « Surdosage »). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d’élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d’apparition d’effets indésirables d’origine hépatique. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Chez les patients avec PBC et cirrhose décompensée ou une perturbation de la fonction hépatique de classe Child-Pugh B ou C, des décompensations et défaillances hépatiques, parfois avec issue fatale, ont été mentionnées dans les rapports post-marketing, lorsqu’OCALIVA a été administré plus fréquemment que la dose initiale recommandée de 5 mg une fois par semaine. Les rapports post-marketing ne recevant souvent que des informations cliniques insuffisantes, les données à disposition ne sont pas suffisantes pour exclure des facteurs d’interférence (par ex. médication d’appoint) ou le rôle de la maladie sous-jacente avancée dans les événements. Les patients ayant succombé à des complications hépatiques souffraient en général avant le traitement d’une cirrhose décompensée et avaient été initialement traités une fois par jour par OCALIVA 5 mg, une dose 7 fois plus élevée que le schéma posologique une fois par semaine dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être surveillés à la recherche d’une progression de la PBC via des analyses de laboratoire et des examens cliniques afin de déterminer si un ajustement de la dose est indispensable. Les patients chez lesquels le risque de décompensation hépatique est élevé doivent être observés plus étroitement. Cette précaution est particulièrement valable pour les patients dont les résultats d’analyses de laboratoire indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou une progression vers une cirrhose. La fréquence d’administration doit être réduite chez les patients passant à un stade avancé de la pathologie (par ex. passage de la classe Child-Pugh A vers la classe B ou C) (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
• +Le traitement par OCALIVA doit être interrompu chez les patients qui développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications »).
• +Prurit sévère
• +Dans l’étude de phase III sur OCALIVA (POISE), un prurit sévère a été signalé chez 23% des patients du bras OCALIVA 10 mg, chez 19% des patients du bras OCALIVA avec augmentation de dose et chez 7% des patients du bras placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de respectivement 11, 158 et 75 jours pour les patients des bras OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirables »).
• +Interactions
• +Médicaments affectés par l’acide obéticholique
• +Substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit
• +L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition aux médicaments concomitants substrats du CYP1A2. Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (par ex.: théophylline et tizanidine).
• +Médicaments affectant l’acide obéticholique
• +Résines chélatrices des acides biliaires
• +Les résines chélatrices des acides biliaires, telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colésévélam, absorbent et réduisent l’absorption des acides biliaires et peuvent réduire l’efficacité de l’acide obéticholique. En cas d’association avec des résines chélatrices des acides biliaires, l’acide obéticholique doit être pris au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après l’administration des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe à ce jour pas de données sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l’acide obéticholique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne nécessite un traitement.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’acide obéticholique est excrété dans le lait maternel. Sur la base des études effectuées chez l’animal et des données pharmacologiques, l’acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l’allaitement ni avec la croissance ou le développement d’un enfant allaité. Une décision doit être donc prise entre l’arrêt de l’allaitement ou le renoncement au traitement par l’acide obéticholique/l’interruption du traitement par l’acide obéticholique. Ce faisant, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être considéré au regard du bénéfice du traitement pour la mère (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’acide obéticholique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Au total, 432 patients souffrant de CBP ont été évalués dans trois études en double aveugle contrôlées contre placebo. Parmi eux, 290 ont été traités pendant au moins 6 mois par OCALIVA, 232 ont été traités pendant au moins 12 mois et 70 pendant au moins 2 ans. 131 patients prenaient OCALIVA 10 mg une fois par jour et 70 patients OCALIVA 5 mg une fois par jour.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63%) et la fatigue (22%). Le taux d’interruption de traitement était au total de 12% dans le bras OCALIVA 10 mg, de 10% dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose, et de 4% dans le bras placebo de l’étude de phase III POISE sur OCALIVA. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’interruption du traitement était le prurit. La plupart des cas de prurit se sont produits durant le premier mois du traitement et avaient tendance à disparaître lors de la poursuite du traitement.
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés avec OCALIVA au cours de l’étude clinique de phase III sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 2: Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP*
• +Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents
• +Affections endocriniennes Troubles de la fonction thyroïdienne
• +Affections du système nerveux Étourdissements
• +Affections cardiaques Palpitations
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée
• +Affections gastro-intestinales Douleurs et gêne abdominales (14%) Constipation
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit (63%) Eczéma, éruption cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue (22%) Å’dème périphérique, pyrexie
• -* Unerwünschte Wirkungen sind definiert als Ereignisse, die bei Patienten des Obeticholsäure-Behandlungsarms mit einer Häufigkeit von ≥ 5% auftreten und deren Inzidenz ≥ 1% höher ist als im Placebo-Behandlungsarm.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Pruritus
• -Bei der Aufnahme in die Phase-III-Studie wiesen circa 60% der Patienten in der Vorgeschichte Pruritus auf. Behandlungsbezogener Pruritus begann in der Regel innerhalb des erstens Monats nach Behandlungsbeginn.
• -Im Vergleich zu Patienten, deren Anfangsdosis im OCALIVA-10mg-Arm einmal täglich 10 mg betrug, zeigten Patienten im OCALIVA-Titrationsarm eine niedrigere Pruritus-Inzidenz (70% bzw. 56%) sowie eine niedrigere Häufigkeit von Abbrüchen infolge von Pruritus (10% bzw. 1%).
• -Die Anzahl der Patienten mit einem Pruritus, der eine Intervention erforderlich machte (z. B. Dosisanpassung, Therapieunterbruch oder zusätzliche Gabe von Gallensäurebindern oder Antihistaminika) lag bei 30 von 51 Patienten (59 %) im Arm mit Ocaliva 10 mg, bei 24 von 39 Patienten (62 %) im Ocaliva -Titrationsarm und bei 14 von 28 Patienten (50 %) im Placebo-Arm.
• -Ãœberdosierung
• -Bei PBC-Patienten, die Ocaliva 25 mg einmal täglich (2,5-faches der empfohlenen Höchstdosis) oder 50 mg einmal täglich (5-faches der empfohlenen Höchstdosis) erhalten hatten, wurde eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit von hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, wie erhöhte Werte in den biochemischen Lebertests, Aszites, Ikterus, portale Hypertonie und Aufflackern der primär biliären Cholangitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sind die Patienten sorgsam zu überwachen und unterstützend zu versorgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallensäurehaltige Zubereitungen, ATC-Code: A05AA04
• -Wirkmechanismus
• -Obeticholsäure ist ein selektiver und potenter Agonist für den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), ein Kernrezeptor, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Man nimmt an, dass FXR ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechsel-Wege ist. Die FXR-Aktivierung senkt die intrazelluläre Gallensäurekonzentration in den Hepatozyten durch Unterdrückung der de-novo-Synthese aus Cholesterin sowie durch Erhöhen des Transports von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgrösse des zirkulierenden Gallensäure-Pools und fördern gleichzeitig die Cholerese, wodurch die Leberexposition gegenüber Gallensäuren reduziert wird.
• -Pharmakodynamik
• -Dosistitration
• -In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-monatigen Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) pendelte sich bei den meisten mit OCALIVA 5 mg einmal täglich behandelten Patienten die ALP-Reduktion nach ungefähr 3 Monaten ein. Eine abhängig von der Verträglichkeit und dem Ansprechen vorgenommene Erhöhung der OCALIVA-Dosis auf 10 mg einmal täglich führte bei der Mehrzahl der Patienten zu einer weiteren Reduktion von ALP (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakodynamische Marker
• -In der POISE-Studie war von Therapiebeginn bis Monat 12 die Anwendung von OCALIVA 10 mg einmal täglich mit einer 173%igen Erhöhung der Konzentrationen von FGF-19 verbunden, einem durch FXR induzierten Enterokin, das an der Homöostase der Gallensäure beteiligt ist. Von Therapiebeginn bis Monat 12 waren die Konzentrationen der Cholsäure und der Chenodesoxycholsäure reduziert (1,4 μM bzw. 2,7 μM). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei einer Dosis, die das 10fache der empfohlenen Höchstdosis betrug, verlängerte OCALIVA das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von OCALIVA bei 216 Patienten mit PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥ 3 Monate vor Studieneinschluss) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA in ≥ 3 Monaten vor Studieneinschluss nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP) ≥ 1,67 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-Wert > 1 x ULN, jedoch < 2 x ULN betrug.
• -Die Patienten erhielten nach Randomisierung (1:1:1) einmal täglich ein Placebo, 10 mg OCALIVA oder eine OCALIVA-Titrierung (5 mg, titriert auf 10 mg nach 6 Monaten, je nach dem Ansprechen/der Verträglichkeit der Behandlung). Die Mehrheit (93%) der Patienten erhielt eine mit UDCA kombinierte Behandlung, und eine kleine Anzahl von Patienten (7%), die UDCA nicht tolerieren konnten, erhielt ein Placebo, OCALIVA (10 mg) oder eine OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) als Monotherapie.
• -Die ALP- und Gesamtbilirubin-Werte wurden als kategorische Variablen zum primären kombinierten Endpunkt sowie als fortlaufende Variablen im Verlauf der Zeit beurteilt.
• -Die Studienpopulation war überwiegend weiblich (91%) und weiss (94%). Das mittlere Alter betrug 56 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weniger als 65 Jahre alt. Die mittleren Baseline-ALP-Werte reichten von 316 U/l bis 327 U/l. Die mittleren Baseline-Gesamtbilirubin-Werte reichten über die Behandlungsarme hinweg von 10 μmol/l bis 12 μmol/l, wobei 92% der Patienten innerhalb des Normalbereichs lagen.
• -Die Behandlung mit 10 mg OCALIVA oder einer OCALIVA-Titrierung (5 mg auf 10 mg) resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p < 0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 3). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg OCALIVA im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).
• -Tabelle 3. Prozentsatz der PBC-Patienten, die den primären kombinierten Endpunkta zum 6-Monate- und zum 12-Monate-Zeitpunkt erreichten (mit oder ohne UDCA)b
• - OCALIVA 10 mgc (N = 73) OCALIVA Titrierungc (N = 70) Placebo (N = 73)
• -Monat 6
• -Responder, n (%) Entsprechendes 95%-KI 37 (51) 39%, 63% 24 (34) 23%, 47% 5 (7) 2%, 15%
• -p-Wertd < 0,0001 < 0,0001 NA
• -Monat 12
• -Responder, n (%) Entsprechendes 95%-KI 35 (48) 36%, 60% 32 (46) 34%, 58% 7 (10) 4%, 19%
• -p-Wert d < 0,0001 < 0,0001 NA
• -Komponenten des primären Endpunktse
• -ALP-Wert von weniger als dem 1,67-fachen des ULN, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16)
• -Reduzierung des ALP-Werts um mindestens 15%, n (%) 57 (78) 54 (77) 21 (29)
• -Gesamtbilirubin von ≤ 1 x ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• +* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant selon une fréquence de ≥ 5% dans le groupe de traitement par acide obéticholique et selon une fréquence de ≥ 1% par rapport au groupe de traitement par placebo.
• +Description de certains effets indésirables
• +Prurit
• +Environ 60% des patients présentaient des antécédents de prurit à l’inclusion dans l’étude de phase III. Le prurit lié au traitement est généralement apparu durant le premier mois suivant l’instauration du traitement.
• +Par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg d’OCALIVA une fois par jour, les patients inclus dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont présenté une plus faible incidence de prurit (70% et 56% respectivement) et un taux inférieur d’interruption de traitement liée au prurit (10% et 1% respectivement).
• +Le nombre de patients avec un prurit nécessitant une intervention (c’est-à-dire un ajustement posologique, une interruption de traitement ou l’instauration d’antihistaminiques ou de résines chélatrices des acides biliaires) était de 30 sur 51 patients (59%) dans le bras OCALIVA 10 mg, de 24 sur 39 (62%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et de 14 sur 28 (50%) dans le bras placebo.
• +Surdosage
• +Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables d’origine hépatique, tels que des valeurs hépatiques élevées aux tests biochimiques, une ascite, un ictère, une hypertension portale et une poussée de cholangite biliaire primitive, a été observée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage, les patients doivent être placés sous observation étroite et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: préparations d’ acides biliaires, code ATC: A05AA04
• +Mécanisme d’action
• +L’acide obéticholique est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), un récepteur nucléaire exprimé à des taux élevés dans le foie et l’intestin. Le récepteur FXR est considéré comme un régulateur clé des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques. L’activation du FXR fait baisser la concentration intracellulaire d’acides biliaires à l’intérieur des hépatocytes en inhibant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires en dehors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la quantité globale d’acides biliaires circulants, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l’exposition hépatique aux acides biliaires.
• +Pharmacodynamique
• +Titration de la dose
• +Dans une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), le taux de PAL de la plupart des patients traités par OCALIVA 5 mg une fois par jour s’est stabilisé après environ 3 mois. Une augmentation de la dose d’OCALIVA à 10 mg une fois par jour en fonction de la tolérance et de la réponse a conduit chez la majorité des patients à une baisse supplémentaire du taux de PAL (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Marqueurs pharmacodynamiques
• +Dans l’étude POISE, l’administration d’OCALIVA 10 mg une fois par jour était associée à une hausse de 173% des concentrations de FGF19, une entérokine induite par le FXR qui participe à l’homéostasie des acides biliaires, entre le début du traitement et le mois 12. Les concentrations d’acide cholique et d’acide chénodésoxycholique ont baissé (1,4 μM et 2,7 μM, respectivement) entre l’initiation du traitement et le mois 12. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une dose correspondant à 10 fois la dose maximale recommandée, OCALIVA n’a pas rallongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +Une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE) a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité d’OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui ont pris de l’AUDC pendant au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude) ou qui ne toléraient pas l’AUDC et qui n’en avaient pas reçu dans les ≥ 3 mois avant l’inclusion dans l’étude. Les patients étaient inclus dans l’étude si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était ≥ 1,67 x la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était > 1 x la LSN mais < 2 x la LSN.
• +Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, OCALIVA 10 mg ou un schéma de titration de dose d’OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique/la tolérance). La majorité des patients (93%) ont reçu un traitement en association avec l’AUDC et un petit nombre de patients (7%) qui ne toléraient pas l’AUDC ont reçu le placebo, OCALIVA (10 mg) ou un schéma d´augmentation de dose d’OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg) en monothérapie.
• +Les taux de phosphatases alcalines (PAL) et de bilirubine totale ont été évalués en tant que variables nominales du critère d’évaluation composite principal, ainsi qu’en tant que variables continues dans le temps.
• +La population de l’étude était essentiellement composée de femmes (91%) et de patients d’origine caucasienne (94%). L’âge moyen était de 56 ans et la majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les taux moyens de PAL en situation initiale variaient de 316 U/l à 327 U/l. Les taux moyens de bilirubine totale en situation initiale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents groupes de traitement, 92% des patients présentant des valeurs dans les limites normales.
• +Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné des augmentations cliniquement et statistiquement significatives (p < 0,0001), par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d’évaluation composite principal à toutes les échéances de l’étude (voir Tableau 3). Ces réponses ont été observées en partie dès 2 semaines de traitement et étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).
• +Tableau 3 : Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d’évaluation composite principal au mois 6 et au mois 12 (avec ou sans AUDC)b
• + OCALIVA 10 mgc (N = 73) OCALIVA Titrationc (N = 70) Placebo (N = 73)
• +Mois 6
• +Répondeur, n (%) IC à 95% correspondant 37 (51) 39%, 63% 24 (34) 23%, 47% 5 (7) 2%, 15%
• +Valeur pd < 0,0001 < 0,0001 S.O.
• +Mois 12
• +Répondeur, n (%) IC à 95% correspondant 35 (48) 36%, 60% 32 (46) 34%, 58% 7 (10) 4%, 19%
• +Valeur p d < 0,0001 < 0,0001 S.O.
• +Composants du critère d’évaluation principale
• +Taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16)
• +Réduction du taux de PAL d’au moins 15%, n (%) 57 (78) 54 (77) 21 (29)
• +Bilirubine totale de ≤ 1 x LSN, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)
• -a Prozentsatz der Patienten, bei denen ein Ansprechen erfolgte, definiert als ALP-Wert von weniger als dem 1,67-fachen des ULN, Gesamtbilirubin-Wert im Normalbereich und Reduzierung des ALP-Werts um mindestens 15%. Fehlende Werte galten als Nichtansprechen. Die Berechnung der 95%-Konfidenzintervalle (KI) erfolgte anhand des exakten Tests nach Fisher.
• -b Bei dieser Studie hatten 16 Patienten (7%) eine Unverträglichkeit und erhielten kein UDCA als Begleitmedikament: 6 Patienten (8%) im OCALIVA 10 mg-Arm, 5 Patienten (7%) im OCALIVA-Titrationsarm und 5 Patienten (7%) im Placebo-Arm.
• -c Die Patienten erhielten nach Randomisierung (1:1:1) einmal täglich 10 mg OCALIVA über die gesamten 12 Monate der Studie hinweg oder eine OCALIVA-Titrierung (einmal täglich 5 mg während den ersten 6 Monaten, mit der Möglichkeit einer Steigerung auf einmal täglich 10 mg während den letzten 6 Monaten, wenn der Patient OCALIVA tolerierte, aber ALP-Werte von mindestens dem 1,67-fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werte über der ULN oder eine ALP-Reduzierung von weniger als 15% hatte) oder Placebo.
• -dOCALIVA-Titrierung und OCALIVA 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
• -e Die Berechnung der Ansprechraten erfolgte auf der Grundlage der Fallbeobachtungsanalyse (d. h., [n = beobachteter Responder]/[N = Intention to Treat [ITT]-Kollektiv]); Prozentsätze der Patienten mit Monat-12-Werten betragen 86%, 91% bzw. 96% für die Arme OCALIVA 10 mg, OCALIVA-Titrierung bzw. Placebo.
• -f Die mittleren Baseline-Gesamtbilirubin-Werte reichten über die Behandlungsarme hinweg von 10 μmol/l bis 12 μmol/l, wobei 92% der eingeschlossenen Patienten innerhalb des Normalbereichs lagen (d. h. ≤ ULN).
• -Mittlere ALP-Reduktion
• -Abbildung 1 zeigt die durchschnittliche Reduktion der ALP bei den mit OCALIVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Eine Reduktion wurde bereits in Woche 2 beobachtet. Bis zum Monat 3 pendelte sie sich ein und blieb bei den Patienten, die über die gesamten 12 Monate die gleiche Dosierung erhalten hatten, bis zum Monat 12 erhalten. Obwohl in der POISE-Studie eine Titration nach 6 Monaten beurteilt worden ist, unterstützt die Datenlage eine Titration von OCALIVA bereits nach 3 Monaten. Bei den Patienten des OCALIVA -Titrationsarms, deren OCALIVA -Dosis von 5 mg einmal täglich auf 10 mg einmal täglich erhöht worden war, wurde im Monat 12 mehrheitlich eine weitere Reduktion der ALP beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Abbildung 1: Mittlerer ALP-Wert über 12 Monate in der POISE-Studie, nach Therapiearm, mit oder ohne UDCAa
• -a In der Studie gab es 16 Patienten (7%), die wegen Unverträglichkeit keine begleitende UDCA-Gabe erhielten: 6 Patienten (8%) im OCALIVA 10 mg-Arm, 5 Patienten (7%) im OCALIVA-Titrationsarm und 5 Patienten (7%) im Placebo-Arm.
• -b Die dem OCALIVA-Titrationsarm randomisiert zugewiesenen Patienten erhielten während den ersten 6 Monaten OCALIVA 5 mg einmal täglich. Ab Monat 6 kamen diejenigen Patienten, die OCALIVA vertrugen, deren ALP jedoch beim 1,67fachen der Normobergrenze (ULN) oder höher lag und/oder deren Gesamtbilirubin über ULN lag, oder die eine ALP-Reduktion von weniger als 15% aufwiesen, für eine Titration von 5 mg einmal täglich auf 10 mg einmal täglich in den letzten 6 Monaten der Studie in Frage.
• -Mittlere GGT-Reduktion
• -Die mittlere (95% KI) Reduktion der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) betrug 178 (137, 219) U/l im Arm mit OCALIVA 10 mg, 138 (102, 174) U/l im OCALIVA-Titrationsarm und 8 (-32, 48) U/l im Placebo-Arm.
• -OCALIVA als Monotherapie
• -Einundfünfzig PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥ 1,67 x ULN und/oder Gesamtbilirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die OCALIVA-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg OCALIVA und 27 Patienten erhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunkt war bei 9 (38%) der mit OCALIVA behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4%) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit OCALIVA behandelten Patienten betrug 246 (165, 327) U/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (-7, 42) U/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Pharmakokinetik
• +a Pourcentage des patients atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d’au moins 15%. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des nonréponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95%.
• +b Dans cette étude, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant: 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le groupe placebo.
• +c Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l’étude, ou le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA, mais présentait un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la LSN, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15%) ou le placebo.
• +d Titration d’OCALIVA et OCALIVA 10 mg par rapport au placebo. Les valeurs de p ont été obtenues à l’aide du test Cochran-Mantel-Haenszel d’Association Générale, stratifié selon l’intolérance à l’AUDC et les taux de PAL prétraitements supérieurs à 3 fois la LSN et/ou l’ASAT supérieur à 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN.
• +e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l’analyse des cas observés (c’est-à-dire [n= répondeur observé]/[N=population en intention de traiter (ITT)]); le pourcentage de patients présentant des valeurs au mois 12 est de 86%, 91% et 96% pour le bras OCALIVA 10 mg, le bras OCALIVA avec augmentation de dose et le bras placebo, respectivement.
• +f Les taux moyens de bilirubine totale en situation initiale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents bras de traitement, 92% des patients inclus présentant des valeurs dans les limites normales (c’est-à-dire ≤ LSN).
• +Réduction moyenne des taux de PAL
• +La figure 1 montre la réduction moyenne du taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA par rapport au placebo. Une réduction a été observée dès la semaine 2. Elle s’est stabilisée au mois 3 et s’est maintenue jusqu’au mois 12 chez les patients qui avaient reçu la même dose sur les 12 mois complets. Bien qu’une titration ait été évaluée à 6 mois dans l’étude POISE, les données parlent en faveur d’une titration d’OCALIVA dès 3 mois. Une réduction supplémentaire du taux de PAL a été observée au mois 12 chez une majorité des patients du bras de titration d’OCALIVA, dont la dose d’OCALIVA était passée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour (voir « Pharmacocinétique »).
• +Figure 1: Taux moyen de PAL sur 12 mois dans l’étude POISE, par bras de traitement, avec ou sans AUDCa
• +(image)
• +a Dans cette étude, 16 patients (7%) n’ont pas reçu l’AUDC en médicament concomitant en raison d’une intolérance: 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7%) dans le bras placebo.
• +b Les patients répartis aléatoirement dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont reçu 5 mg d’OCALIVA une fois par jour pendant les 6 premiers mois. À partir du mois 6, les patients qui toléraient bien OCALIVA mais qui présentaient un taux de PAL au moins 1,67 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN ou une diminution du taux de PAL de moins de 15% étaient jugés admissibles pour passer d’une dose de 5 mg une fois par jour à une dose de 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois de l’étude.
• +Réduction moyenne des taux de GGT
• +La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT) était de 178 (137, 219) U/l dans le bras OCALIVA 10 mg, de 138 (102, 174) U/l dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose et de 8 (-32, 48) U/l dans le bras placebo.
• +OCALIVA en monothérapie
• +La réponse biochimique à OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL en situation initiale 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans le cadre d’une méta-analyse des données émanant d’une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 (38%) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4%) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95%) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (-7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Obeticholsäure wird mit Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) nach einer medianen Zeitdauer (tmax) von circa 1,5 Stunden resorbiert. Die gemeinsame Verabreichung mit Mahlzeiten ändert das Ausmass der Resorption von Obeticholsäure nicht.
• +L’acide obéticholique est absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes après un délai médian (tmax) d’environ 1,5 heure. L’administration concomitante d’aliments ne modifie pas le niveau d’absorption de l’acide obéticholique.
• -Die Human-Plasmaproteinbindung von Obeticholsäure und deren Konjugaten beträgt mehr als 99%. Das Verteilungsvolumen von Obeticholsäure beträgt 618 l. Das Verteilungsvolumen von Glyko- und Tauro-Obeticholsäure wurde noch nicht ermittelt.
• -Metabolismus
• -Obeticholsäure wird in der Leber mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Galle ausgeschieden. Diese Glycin- und Taurin-Konjugate von Obeticholsäure werden im Dünndarm resorbiert, was eine enterohepatische Rezirkulation zur Folge hat. Die Konjugate können im Ileum und im Kolon von Darmbakterien dekonjugiert werden, was zur Umwandlung in Obeticholsäure führt, die erneut resorbiert oder im Stuhl, dem Hauptausscheidungsweg, ausgeschieden werden kann.
• -Nach täglicher Verabreichung von Obeticholsäure kam es zu einer Anhäufung der Glycin- und Taurin-Konjugate der Obeticholsäure, die in vitro ähnliche pharmakologische Aktivität zeigen, wie die Muttersubstanz. Die Metabolit-Muttersubstanz-Verhältnisse der Glycin- und Taurin-Konjugate von Obeticholsäure betrugen nach täglicher Verabreichung 13,8 bzw. 12,3. Es wird ein weiterer, dritter, Obeticholsäure-Metabolit, 3-Glukuronid, gebildet, dessen pharmakologische Aktivität jedoch als minimal angesehen wird.
• -Elimination
• -Nach Verabreichung von radioaktiv markierter Obeticholsäure werden mehr als 87% im Stuhl ausgeschieden. Die Harnausscheidung beträgt weniger als 3%.
• -Dosis/Zeit-Proportionalität
• -Nach Verabreichung mehrerer Dosen von einmal täglich 5, 10 oder 25 mg über 14 Tage hinweg, erhöht sich die systemische Obeticholsäure-Exposition proportional zur Dosis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäuresowie die Gesamt-Obeticholsäure-Exposition nehmen überproportional mit der Dosis zu.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Personen
• -Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vor. Die Analyse der Populationspharmakokinetik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin, dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikant beeinflusst.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Obeticholsäure durchgeführt.
• -Geschlecht
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass das Geschlecht die Obeticholsäure-Pharmakokinetik nicht beeinflusst.
• -Rasse
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass kein Einfluss der Rasse auf die Obeticholsäure-Pharmakokinetik zu erwarten ist.
• -NierenfunktionsstörungBei Obeticholsäure gibt es eine minimale Nierenausscheidung, bei der weniger als 3% der Dosis im Urin wiederfindbar ist. Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik hatte die Nierenfunktion keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Obeticholsäure.
• -LeberfunktionsstörungObeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Daher wird für Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen ein modifiziertes Dosisregime empfohlen, um Plasma-Expositionsspiegel zu erzielen, die denen von Patienten ohne Leberfunktionsstörungen gleichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkungen einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäure waren vernachlässigbar, sodass bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation A, B bzw. C) nahmen der mittlere AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) für Gesamt-Obeticholsäure, die Summe von Obeticholsäure und deren beiden aktiven Konjugaten nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Obeticholsäure im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,13-fache, 4-fache bzw. 17-fache zu.
• -Präklinische Daten
• -Die orale Verabreichung von Obeticholsäure über dem NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) an Mäusen, Ratten und Hunden in pivotalen Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung hatte primär Auswirkungen auf das hepatobiliäre System. Dazu zählten erhöhtes Lebergewicht, Veränderungen der Serumwerte (ALT, AST, LDH, ALP, GGT und/oder Bilirubin) sowie makroskopische/mikroskopische Veränderungen. Alle Veränderungen waren nach Abbruch der Dosierung reversibel und zeigen Konsistenz und eine Vorhersagekraft im Hinblick auf die dosislimitierende Toxizität beim Menschen.
• -Das karzinogene Potenzial von Obeticholsäure wurde in Karzinogenitätsstudien von bis zu 2 Jahren Dauer in Mäusen und Ratten untersucht. In Mäusen ergaben Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag Obeticholsäure keine Arzneimittel-abhängigen neoplastischen Befunde. Diese Dosierungen erzielten in Mäusen systemische Expositionen, die etwa das 12-fache der höchsten empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen betragen. Obeticholsäure wurde Ratten in den Dosen von 2, 7 und 20 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 20 mg/kg/Tag (etwa das 12-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) verursachte Obeticholsäure eine Zunahme der Inzidenz von gutartigen granulären Zelltumoren in den Eierstöcken und gutartigen granulären Zelltumoren im Gebärmutterhals und der Vagina bei weiblichen Ratten. Es gab keine arzneimittelabhängigen neoplastischen Befunde bei männlichen Ratten.
• -Obeticholsäure war im Ames-Test, in einem menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest und einem Maus-Mikronukleustest nicht genotoxisch. Auch das Glycin-Konjugat von Obeticholsäure war im Ames-Test und im menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest nicht genotoxisch. Im Ames-Test war das Taurin-Konjugat von Obeticholsäure nicht genotoxisch und war in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung in einem menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest negativ; die Ergebnisse des Chromosomen-Aberrationstests waren in Abwesenheit der metabolischen Aktivierung nicht schlüssig.
• -Obeticholsäure wurde männlichen Ratten in oralen Dosen von 5, 25 und 50 mg/kg/Tag für 28 Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode verabreicht, sowie an weibliche Ratten 14 Tagen vor der Paarung, bei der Paarung und bis zu Tag 7 der Schwangerschaft. Unter keiner Dosis (die 50 mg/kg/Tag Dosis beträgt etwa das 13-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) wurde die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung verändert.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten wurde Obeticholsäure während der Organogenese oral in Dosen von 5, 25 und 75 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 25 mg/kg/Tag (einer Dosis, die einer systemischen Exposition des ca. 13-fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD von 10 mg entsprach) gab es keine maternale Toxizität oder Entwicklungstoxizität. Bei 75 mg/kg/Tag (das ca. 40-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) waren die fetalen Körpergewichte verringert und es wurde eine höhere Zahl an frühen oder späten Resorptionen und nicht lebensfähigen Feten beobachtet. Bei Muttertieren wurden bei 75 mg/kg/Tag Mortalität, Verlust von Feten, geringeres Körpergewicht und verminderte Nahrungsaufnahme sowie eine verminderte Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Demnach kann es sich bei der bei dieser Dosis beobachteten Entwicklungstoxizität um eine Sekundärerscheinung der maternalen Toxizität handeln. Bei Kaninchen wurde Obeticholsäure während der Organogenese oral in Dosen von 3, 9 und 20 mg/kg/Tag verabreicht. Wurde Obeticholsäure in Dosen von ≤20 mg/kg/Tag verabreicht (das ca. 6-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD), war es nicht teratogen und es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten.
• -In einer Studie der prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Obeticholsäure in Dosen von 5, 25 und 40 mg/kg/Tag von der Organogenese bis zur Laktation verabreicht. Keine der Dosen hatte Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt oder postnatale Entwicklung (die Dosis von 40 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 21-fachen der menschlichen Exposition bei MRHD). In der Studie wurde das Tauro-Konjugat von Obeticholsäure bei Jungtieren gefunden, die von mit Obeticholsäure-behandelten Muttertieren gesäugt wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Chez l’homme, le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l’acide obéticholique et de ses conjugués est supérieur à 99%. Le volume de distribution de l’acide obéticholique est de 618 L. Le volume de distribution des conjugués taurine et glycine de l’acide obéticholique n’a pas encore été déterminé.
• +Métabolisme
• +L’acide obéticholique est conjugué à la glycine ou à la taurine au niveau hépatique, puis est sécrété dans la bile. Ces conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique sont absorbés dans l’intestin grêle, entraînant ainsi une recirculation entérohépatique. Les conjugués peuvent être déconjugués dans l’iléon et le côlon par le microbiote intestinal, conduisant à la conversion en acide obéticholique, qui est susceptible d’être réabsorbé ou excrété dans les fèces, la voie fécale constituant la principale voie d’élimination.
• +Après administration quotidienne d’acide obéticholique, on observe une accumulation de ses conjugués glycine et taurine, dont l’activité pharmacologique in vitro est équivalente à celle de la molécule mère. Les rapports métabolites-molécule mère des conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique étaient respectivement de 13,8 et 12,3 après l’administration quotidienne. Un troisième métabolite supplémentaire de l’acide obéticholique, le 3-glucuronide, se forme, mais son activité pharmacologique est considérée comme minimale.
• +Élimination
• +Après administration d’acide obéticholique radiomarqué, le composé est excrété à plus de 87% par voie fécale. L’excrétion urinaire est inférieure à 3%.
• +Proportionnalité dose/temps
• +À la suite de l’administration de doses répétées de 5, 10 ou 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, les expositions systémiques à l’acide obéticholique augmentent proportionnellement à la dose. Les expositions aux conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique et à l’acide obéticholique total augmentent selon un rapport plus que proportionnel à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées
• +Il existe uniquement des données pharmacocinétiques limitées chez les patients âgés (≥ 65 ans). L’analyse de la pharmacocinétique de population, réalisée sur la base de données provenant de patients âgés de 65 ans maximum, indique que l’âge ne devrait pas influencer considérablement l’élimination de l’acide obéticholique de la circulation.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée avec l’acide obéticholique chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Sexe
• +L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que le sexe n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• +Origine ethnique
• +L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que l’origine ethnique ne devrait pas influencer les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• +Insuffisance rénaleL’acide obéticholique n’est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3% de la dose étant retrouvée dans l’urine. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
• +Insuffisance hépatiqueL’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique est donc recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d’atteindre des niveaux d’exposition similaires à ceux obtenus chez les patients sans insuffisance hépatique. (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’effet d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable. Aucun ajustement de dose n’est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.
• +Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classe A, B et C de Child-Pugh, respectivement), l’ASC moyenne (aire sous la courbe) de l’acide obéticholique total, la somme de l’acide obéticholique et de ses deux conjugués actifs, a augmenté d’un facteur de respectivement 1,13, 4 et 17 par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale, à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’acide obéticholique.
• +Données précliniques
• +L’administration orale d’acide obéticholique à une posologie supérieure à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) à des souris, des rats et des chiens dans le cadre d’études pivotales de toxicologie en administration répétée a principalement induit des effets sur le système hépatobiliaire. Il s’agissait notamment d’une augmentation du poids du foie, de modifications des paramètres sériques (ALAT, ASAT, LDH, PAL, GGT et/ou bilirubine) et de modifications macroscopiques/microscopiques. Toutes ces modifications ont été réversibles après l’interruption du traitement, ont été cohérentes et ont fourni des informations sur la prédiction de la toxicité limitant la dose chez l’être humain.
• +Le potentiel cancérogène de l’acide obéticholique a été évalué dans des études de carcinogénicité d’une durée maximale de 2 ans menées chez la souris et le rat. Chez la souris, aucun effet néoplasique lié au médicament n’a été constaté aux doses maximales de 25 mg/kg/jour d’acide obéticholique. Ces doses produisaient chez la souris des expositions systémiques d’environ 12 fois l’exposition humaine, à la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg. Chez le rat, l’acide obéticholique a été administré aux doses de 2, 7 et 20 mg/kg/jour. À la dose de 20 mg/kg/jour (environ 12 fois l’exposition humaine à la DMRH), l’acide obéticholique a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires et des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa du vagin et du col de l’utérus chez les rates. Aucun effet néoplasique lié au médicament n’a été constaté chez les rats mâles.
• +L’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames, un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain, et un test du micronoyau effectué chez la souris. De même, le conjugué de glycine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames ni dans le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain. Le conjugué de taurine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames et était négatif dans un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain en présence d’une activation métabolique; les résultats du test d’aberration chromosomique en l’absence d’activation métabolique n’étaient pas concluants.
• +L’acide obéticholique a été administré à des doses orales de 5, 25 et 50 mg/kg/jour à des rats mâles pendant 28 jours avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement, et à des rates à partir de 14 jours avant l’accouplement, pendant la période d’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation. Quelle que soit la dose (la dose de 50 mg/kg/jour équivaut à environ 13 fois l’exposition humaine à la DMRH), ni la fertilité des mâles ou des femelles ni le développement embryonnaire précoce n’a été altéré.
• +Au cours d’une étude sur le développement embryonnaire chez le rat, de l’acide obéticholique a été administré oralement lors de l’organogenèse à des doses de 5, 25 et 75 mg/kg/jour. À 25 mg/kg/jour (une dose correspondant à une exposition systémique d’env. 13 fois celle chez l’homme à une MRHD de 10 mg), aucune toxicité maternelle ou sur le développement n’a été notée. À 75 mg/kg/jour (environ 40 fois l’exposition humaine avec la MRHD), le poids des embryons a été réduit et un nombre plus important de résorptions précoces ou tardives et d’embryons non viables a été noté. Chez les mères, une mortalité ainsi qu’une perte d’embryons, une réduction du poids corporel, une réduction de la prise de nourriture et une réduction de la prise de poids ont été observées à 75 mg/kg/jour. C’est pourquoi la toxicité sur le développement observée à cette dose pourrait être une manifestation secondaire de la toxicité maternelle. Chez le lapin, de l’acide obéticholique a été administré oralement pendant l’organogenèse à des doses de 3, 9 et 20 mg/kg/jour. À des doses ≤20 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine avec la MRHD), cette molécule n’a pas été tératogène et aucune indication de lésion chez les fÅ“tus n’a été mise en évidence.
• +Au cours d’une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, l’acide obéticholique a été administré à des doses de 5, 25 et 40 mg/kg/jour, de l’organogenèse à la lactation. Aucune dose n’a entraîné des conséquences sur la gestation, la mise-bas ou le développement post-natal (la dose de 40 mg/kg/jour correspond environ à 21 fois l’exposition humaine avec la MRHD). Lors de cette étude, la forme de l’acide obéticholique conjuguée à la taurine a été détectée chez les jeunes animaux allaités par une mère traitée par acide obéticholique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage à température ambiante (15–25 °C).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -OCALIVA 5 mg: 30 Filmtabletten in HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss (B)
• -OCALIVA 10 mg: 30 Filmtabletten in HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Intercept Pharma Switzerland GmbH, 8045 Zürich
• -Stand der Information
• +Présentation
• +OCALIVA 5 mg: 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• +OCALIVA 10 mg: 30 comprimés pelliculés en flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Intercept Pharma Switzerland GmbH, 8045 Zurich
• +Mise à jour de l’information