• -Pneumonite à médiation immunitaire Grade 2 Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• -Grade 3 ou 4 Arrêt définitif Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• -Hépatite à médiation immunitaire Grade 2 avec ALT ou AST >3 à 5× LSN ou bilirubine totale >1,5 à 3× LSN Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• -Grade 3 avec ALT ou AST ≤8× LSN ou bilirubine totale ≤5× LSN Suspension de l'administrationb
• -Grade 3 avec ALT ou AST >8× LSN ou bilirubine totale >5× LSN Arrêt définitif
• -À la fois, ALT ou AST >3× LSN et bilirubine totale >2× LSN sans autre cause Arrêt définitif
• +Pneumonite à médiation immunitaire/pneumopathie interstitielle Grade 2 Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitifb Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Hépatite à médiation immunitaire Grade 2 avec ALT ou AST >3 à ≤5× LSN ou bilirubine totale >1,5 à ≤3× LSN Suspension de l'administrationb Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 3 avec ALT ou AST >5–≤8× LSN ou bilirubine totale >3–≤5× LSN Suspension de l'administrationb
• +Grade 3 avec ALT ou AST >8× LSN ou bilirubine totale >5× LSN Arrêt définitifb
• +À la fois, ALT ou AST >3× LSN et bilirubine totale >2× LSN sans autre cause Arrêt définitifb
• -Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitifb
• -Grade 3 avec créatinine sérique >3× valeur de référence ou >3 à 6× LSN; grade 4 avec créatinine sérique >6× LSN Arrêt définitif
• +Grade 3 avec créatinine sérique >3× valeur de référence ou >3 à 6× LSN; grade 4 avec créatinine sérique >6× LSN Arrêt définitifb
• -Grade 4 Arrêt définitif
• +Grade 4 Arrêt définitifb
• -Myosite/polymyosite à médiation immunitaire Grade 2 ou 3 Suspension de l'administrationd Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• -Grade 4 Arrêt définitif
• +Myosite/polymyosite à médiation immunitaire Grade 2 ou 3 Suspension de l'administrationb, d Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde
• +Grade 4 Arrêt définitifb
• -Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• -b Selon la gravité des effets indésirables, il convient de suspendre le traitement par Imfinzi et d'administrer des corticoïdes. Il est possible d'augmenter la dose de corticoïdes et d'utiliser d'autres immunosuppresseurs systémiques en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration. En cas d'amélioration (≤ grade 1), la dose de corticoïde doit être réduite graduellement, sur une période minimale de 1 mois.
• -Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent.
• +b Il est possible d'augmenter la dose de corticoïdes et d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration. En cas d'amélioration (≤ grade 1), la dose de corticoïde doit être réduite graduellement, sur une période minimale de 1 mois.
• +Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent.
• -Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capable de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
• +Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capable de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
• -L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi une chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Nonante-trois pour cent des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (<65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• -Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion ont été optimalement équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70%), âge ≥65 ans (45%), caucasiens (69%), asiatiques (27%), autres (4%), fumeurs (16%), anciens fumeurs (75%) et non-fumeurs (9%), score OMS/ECOG de 0 (49%), score OMS/ECOG de 1 (50%). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (54%), stade IIIB (44%), sous-groupes histologiques de types squameux (47%), non squameux (53%), à expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% (22%), à expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <25% (41%). (Le statut PD-L-1 a été analysé rétrospectivement à l'aide des tests PD-L1 Ventana (SP263) chez 451 patients avec les échantillons disponibles qui ont été prélevés avant ou pendant la chimioradiothérapie.)
• -Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) sous Imfinzi vs placebo.
• -À la date de l'analyse intermédiaire par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP dans le groupe Imfinzi (16,8 mois) comparé au groupe placebo (5,6 mois) [risque relatif (RR) = 0,52 (0,42, 0,65), p <0,0001]. La SSP à 12 mois a été de 55,9% dans le groupe Imfinzi et de 35,5% dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2% dans le groupe Imfinzi et de 27,0% dans le groupe placebo. Des améliorations de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés.
• +L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. 92% des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (<65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70%), âge ≥65 ans (45%), caucasiens (69%), asiatiques (27%), autres (4%), fumeurs (16%), anciens fumeurs (75%) et non-fumeurs (9%), score OMS/ECOG de 0 (49%), score OMS/ECOG de 1 (51%). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (53%), stade IIIB (45%), sous-groupes histologiques de types squameux (46%), non squameux (54%).
• +Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) sous Imfinzi vs placebo.
• +L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe Imfinzi comparativement au groupe placebo [risque relatif (RR) = 0,68 (IC à 95%: 0,53 à 0,87), p = 0,00251]. Au moment de l'analyse provisoire de la SG (22 mars 2018), la durée médiane de suivi était de 25,2 mois; 299 patients (183 (38,4%) dans le groupe durvalumab et 116 patients (48,9%) dans le groupe placebo) étaient décédés. La survie globale médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe durvalumab; dans le groupe placebo, elle était de 28,7 mois selon l'estimation de Kaplan-Meier. La survie globale après 24 mois était de 66,3% dans le groupe Imfinzi et de 55,6% dans le groupe placebo.
• +À la date de l'analyse intermédiaire (13 février 2017) par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe Imfinzi comparé au groupe placebo [RR = 0,52 (IC à 95%: 0,42 à; 0,65), p <0,0001]. À cette date, 371 patients (214 (45,0%) dans le groupe durvalumab et 157 (66,2%) dans le groupe placebo présentaient une progression de la maladie ou étaient décédés1. La SSP médiane selon l'estimation de Kaplan-Meier a été de 16,8 mois dans le groupe Imfinzi et de 5,6 mois dans le groupe placebo. La SSP à 12 mois a été de 55,9% dans le groupe Imfinzi et de 35,5% dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2% dans le groupe Imfinzi et de 27,0% dans le groupe placebo. Des améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés (groupe ethnique, âge, sexe, statut tabagique, statut de mutation de l'EGFR et histologie).
• -A la date d'analyse, les résultats relatifs à la survie globale (OS) n'étaient pas encore définitifs.
• +Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupe en fonction de l'expression du PD-L1
• +Sur les 713 patients randomisés de l'étude PACIFIC, 451 (63%) ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression du PD-L1. Parmi les 451 échantillons, 33% présentaient une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1%, 67% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%, 32% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 - <25%, 35% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25%.
• +Les analyses post-hoc en sous-groupes ont été effectuées afin d'évaluer l'efficacité dans les cas supplémentaires présentant des niveaux d'expression tumorale PD-L1 (<1%, ≥1%, 1 à <25%) qui n'étaient pas prévus dans le plan d'analyse statistique.
• +SSP:
• +Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1%), le RR de la SSP était de 0,73; IC à 95%-KI: 0,48 à 1,11.
• +Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 sur les cellules tumorales inconnu), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,46; IC à 95%: 0,33 à 0,64; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales jusqu'à <25% RR: 0,49; IC à 95%:0,30 à 0,80; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,41; IC à 95%: 0,26 à 0,65; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,83).
• +SG:
• +Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1%), le RR de la SG était de 1,36; IC à 95%: 0,79 à 2,34.
• +Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,53; IC à 95%: 0,36 à 0,77; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 à <25% RR: 0,60; IC à 95%: 0,35 à 1,03; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,46; IC à 95%: 0,27 à 0,78; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,62; IC à 95%: 0,43 à 0,89.
• -Juin 2018.
• +Juillet 2019.