• -Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.
• +Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie (CRT) définitive à base de platine.
• +Imfinzi en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules non opérable à un stade limité (LS-SCLC, limited-stage small cell lung cancer), dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie (CRT) à base de platine.
• +LS-SCLC
• +La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant 24 mois au plus.
• +Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, la posologie doit se baser sur le poids et correspond à 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à l'obtention d'un poids supérieur à 30 kg. Ces recommandations posologiques sont basées sur les simulations de pharmacocinétique de population.
• +Parmi les 262 patients avec LS-SCLC traités par Imfinzi, 103 patients (39,3 %) étaient âgés de 65 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, globalement aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.
• +
• -L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir « Description de certains effets indésirables »).
• +L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).
• -Des données poolées de 4045 patients issues de 13 études sur différents types de tumeurs (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. Les effets indésirables le plus fréquents (≥10%) étaient la toux/la toux productive (18,6 %), la diarrhée (16,0 %), l'éruption cutanée (15,3 %), les douleurs abdominales (13,0 %), la fièvre (12,9 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (12,1 %) et le prurit (11,4 %)..
• +Des données poolées de 4642 patients issues de 15 études sur différents types de tumeurs (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. Les effets indésirables le plus fréquents (≥10%) étaient la toux/la toux productive (18,1 %), la diarrhée (15,1 %), l'éruption cutanée (15,0 %), la fièvre (12,5 %), les douleurs abdominales (11,8 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (11,8 %), l'hypothyroïdie (11,6 %) et le prurit (11,1 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3 à 4 étaient la pneumonie (3,5 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,5 %) et les douleurs abdominales (1,6 %).
• -Très fréquents Infections des voies respiratoires supérieuresa (12,1%)
• +Très fréquents Infections des voies respiratoires supérieuresa (11,8%)
• -Rares Thrombocytopénie immunitairec Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Occasionnels Thrombocytopénie immunitairec
• +Rares Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Fréquence inconnue Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +
• -Fréquents Hypothyroïdiee, hyperthyroïdief, augmentation de la TSH Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdief, hypothyroïdiee, augmentation de la TSH
• -Occasionnels Réduction de la TSH, thyroïditeg, insuffisance surrénalienne Réduction de la TSH, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, thyroïditeg, diabète sucré de type 1
• -Rares Diabète sucré de type 1, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, diabète insipide
• +Très fréquents Hypothyroïdie (11,6 %)e
• +Fréquents Hyperthyroïdief, augmentation de la TSH Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdief, hypothyroïdiee, augmentation de la TSH
• +Occasionnels Réduction de la TSH, thyroïditeg, insuffisance surrénalienne, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, diabète sucré de type 1 Réduction de la TSH, hypophysite/insuffisance hypophysaire8, thyroïditeg, diabète sucré de type 1
• +Rares Diabète insipide
• -Rares Myasthénie graveh Encéphalitei, myasthénie graveh
• -Fréquence inconnue Encéphalitei, myélite transverse6, syndrome de Guillain-Barréc
• +Occasionnels Encéphalitei, myasthénie graveh
• +Rares Encéphalitei, myasthénie graveh
• +Fréquence inconnue Myélite transverse6, syndrome de Guillain-Barréc
• -Très fréquents Toux/toux productive (18,6%) Toux/toux productive (12,0%)
• +Très fréquents Toux/toux productive (18,1%) Toux/toux productive (12,0%)
• -Très fréquents Diarrhée (16,0%), douleurs abdominalesj (13,0%) Nausées (33,5%), constipation (24,3%), vomissements (14,9%), diarrhée (14,8%),douleurs abdominalesj (11,8%)
• +Très fréquents Diarrhée (15,1%), douleurs abdominalesj (11,8%) Nausées (33,5%), constipation (24,3%), vomissements (14,9%), diarrhée (14,8%),douleurs abdominalesj (11,8%)
• -Très fréquents Éruption cutanéeo (15,3%), prurit (11,4%) Alopécie (16,2%), éruption cutanéeo (16,8%), prurit (10,5%)
• +Très fréquents Éruption cutanéeo (15,0%), prurit (11,1%) Alopécie (16,2%), éruption cutanéeo (16,8%), prurit (10,5%)
• -Occasionnels Myosite7
• -Fréquence inconnue Polymyositeq, arthrite à médiation immunitaire
• +Occasionnels Myosite7, arthrite à médiation immunitaire11
• +Fréquence inconnue Polymyositeq
• -Occasionnels Néphriter Néphriter
• -Rares Cystite non infectieuse Cystite non infectieuse
• +Occasionnels Néphriter, cystite non infectieuse Néphriter
• +Rares Cystite non infectieuse
• -Très fréquents Fièvre (12,9%) Fatiguez (32,3%), fièvre (11,0%)
• +Très fréquents Fièvre (12,5%) Fatiguez (32,3%), fièvre (11,0%)
• -b Comprend pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques et pneumonie à Klebsiella.
• +b Comprend pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.
• -i Comprend encéphalite et encéphalite auto-immune. La fréquence rapportée dans la colonne monothérapie des études cliniques en cours sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et comprend deux cas d'encéphalite, dont l'un était de grade 5 (fatal) et l'autre de grade 2.
• +i Comprend encéphalite à médiation immunitaire, encéphalite auto-immune et encéphalite non infectieuse.
• -l Comprend pancréatite à médiation immunitaire, pancréatite et pancréatite aiguë.
• +l Comprend pancréatite et pancréatite aiguë.
• +11 Comprend arthrite auto-immune et polyarthrite.
• -Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 4045, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 1338), sauf indication contraire. L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 4 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ES-SCLC), étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique) et étude AEGEAN (durvalumab + chimiothérapie avant l'opération, suivis de durvalumab après l'opération; CPNPC résécable).
• +Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 1338), sauf indication contraire. L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 4 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ES-SCLC), étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique) et étude AEGEAN (durvalumab + chimiothérapie avant l'opération, suivis de durvalumab après l'opération; CPNPC résécable).
• -Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 106 patients (2,6%); sont compris 27 patients (0,7%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 7 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 2-814 jours). Soixante-dix-huit patients sur 106 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 41 patients. Soixante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radiochimiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9 %) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8 %).
• +Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 147 patients (3,2%); sont compris 37 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 10 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 1-1308 jours). 114 patients sur 147 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 4 patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs dont l'infliximab et la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 60 patients. Quatre-vingt-cinq patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radiochimiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9 %) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8 %).
• -Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant leur inclusion dans l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.
• +Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.
• +Parmi les patients de l'étude ADRIATIC atteints d'un LS-SCLC (n = 262 dans le groupe Imfinzi et n = 265 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 31 patients (11,8 %) dans le groupe Imfinzi et chez 8 patients (3,0 %) dans le groupe placebo. Sont inclus 5 cas de grade 3 (1,9 %) dans le groupe Imfinzi versus 1 cas de grade 3 (0,4 %) dans le groupe placebo, ainsi que 1 cas de grade 5 (0,4 %) dans le groupe Imfinzi. Le délai médian de survenue était de 55 jours dans le groupe Imfinzi (extrêmes: 1-375 jours) et 65,5 jours (fourchette: 24-124 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 25 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 1 patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 7 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 18 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi contre 3 dans le groupe placebo.
• +Dans l'étude ADRIATIC, une pneumonite ou une pneumonite radique est survenue chez 100 patients (38,2 %) dans le groupe Imfinzi et chez 80 patients (30,2 %) dans le groupe placebo, dont 8 cas (3,1 %) de grade 3 dans le groupe Imfinzi par comparaison avec 6 (2,3 %) dans le groupe placebo et 1 cas (0,4 %) de grade 5 dans le groupe Imfinzi par comparaison avec 0 dans le groupe placebo.
• +
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 112 patients (2,8%), dont 65 cas de grade 3 (1,6%), 8 patients (0,2%) de grade 4 et 6 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 31 jours (extrêmes: 1-644 jours). Quatre-vingt-six patients sur 112 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Huit patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 26 patients. Cinquante patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 120 patients (2,6%), dont 70 cas de grade 3 (1,5%), 9 patients (0,2%) de grade 4 et 6 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 1-644 jours). Quatre-vingt-quatorze patients sur 120 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Neuf patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs en traitement adjuvant, dont le mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 30 patients. Cinquante-six patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 76 patients (1,9%), dont 13 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-920 jours). Cinquante-deux des 76 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 12 patients. Cinquante-quatre patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 79 patients (1,7%), dont 15 cas de grade 3 (0,3%), 2 cas de grade 4 (< 0,1%) et un cas (< 0,1 %) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 72 jours (extrêmes: 1-920 jours). Cinquante-cinq des 79 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Cinq ont reçu d'autres immunosuppresseurs en traitement adjuvant, dont l'infliximab et le mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 15 patients. Cinquante-quatre patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 309 patients (7,6%), dont 4 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 86 jours (extrêmes: 1-951 jours). Parmi les 309 patients, 304 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 22 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 384 patients (8,3%), dont 7 cas de grade 3 (<0,2%). Le délai médian de survenue était de 91 jours (extrêmes: 1-951 jours). Parmi les 384 patients, 379 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 7 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 25 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 2 patients.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 62 patients (1,5%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Cinquante-huit patients sur 62 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Quarante-sept patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 76 patients (1,6%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Soixante et onze patients sur 76 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 15 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 8 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Soixante-deux patients se sont rétablis. Une hypothyroïdie est survenue chez 31 patients à la suite d'une hyperthyroïdie.
• -Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 16 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 57 jours (extrêmes: 14-217 jours). Treize des 16 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 3 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.
• +Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 21 patients (0,5%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 57 jours (extrêmes: 14-217 jours). Dix-huit des 21 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 3 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire. Huit patients se sont rétablis. Une hypothyroïdie est survenue chez 5 patients à la suite d'une thyroïdite.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (0,5%), dont 6 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 158 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 20 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Cinq patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 24 patients (0,5%), dont 8 cas de grade 3 (< 0,2%). Le délai médian de survenue était de 158 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 24 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 8 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Six patients se sont rétablis.
• -Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez 4 patients (<0,1%), dont 2 cas de grade 3 (<0,1%) et 1 cas de grade 4 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (fourchette: 29-518 jours). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez un patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
• +Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez 5 patients (0,1%), dont 2 cas de grade 3 (<0,1%) et 1 cas de grade 4 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (fourchette: 29-631 jours). L'ensemble des 5 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez un patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 4 patients (< 0,1%), dont 3 cas (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était 74 jours (fourchette: 55-225 jours). L'ensemble des 4 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 2 patients sur 4 ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez deux patients à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 6 patients (0,1 %), dont 5 cas (0,1 %) de grade 3. Le délai médian de survenue était 85 jours (fourchette: 44-225 jours). L'ensemble des 6 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 3 patients sur 6 ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez trois patients à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 17 patients (0,4%), dont 4 cas de grade 3 (< 0,1%) et 1 cas de grade 4 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 84 jours (extrêmes: 4-393 jours). Douze patients (0,3%) ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 7 patients. Huit patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 17 patients (0,4%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%) et 1 cas de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 84 jours (extrêmes: 4-393 jours). Douze patients (0,3%) ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 7 patients. Huit patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 65 patients (1,6%), dont 17 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 54 jours (extrêmes: 4-576 jours). L'ensemble des 65 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 34 patients sur 65 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Quarante et un patients se sont rétablis.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 74 patients (1,6%), dont 20 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 4-600 jours). L'ensemble des 74 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 37 patients sur 74 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Quarante-six patients se sont rétablis.
• -Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 65 patients (1,6%), dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 6 patients (0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
• +Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 70 patients (1,5%), dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 6 patients (0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
• -Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 2280 patients ayant reçu soit 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines soit 20 mg/kg toutes les 4 semaines et ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 3,0% (69/2280) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (12/2280).
• +Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
• +Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 3511 patients du Durvalumab-Pan-Tumor-Pool ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 2,6 % (93/3511) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (19/3511).
• +Dans l'étude ADRIATIC, 7 des 206 patients (3,4 %) traités par Imfinzi en monothérapie et évaluables en termes de présence d'ADA se sont révélés positifs aux ADA dus au traitement. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 1 % (2/206) des patients. En raison du faible nombre de patients présentant des résultats positifs au test de détection des ADA pendant le traitement, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer si la présence d'ADA avait des effets sur la pharmacocinétique ou la sécurité du durvalumab.
• -Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments, ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée, et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
• -L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1.92% des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. 92% des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• -Au moment de l'actualisation des données au bout du suivi de 5 ans, 23 nouveaux événements SG au total ont été rapportés depuis la deuxième analyse du suivi SG (au total 419 décès [264 dans le groupe Imfinzi et 155 dans le groupe placebo]). Le bénéfice de survie d'Imfinzi par rapport au placebo était cohérent avec l'analyse primaire SG avec une réduction du risque de mortalité de 28% par rapport au placebo [HR: 0,72 (IC à 95%: 0,59-0,89)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SG médiane était de 29,1 mois dans le groupe placebo par rapport à 47,5 mois dans le groupe Infimzi. Les taux de survie globale estimés étaient de 42,9% pour le groupe Imfinzi et 33,4% pour le groupe placebo.
• +Au moment de l'actualisation des données au bout du suivi de 5 ans, 23 nouveaux événements SG au total ont été rapportés depuis la deuxième analyse du suivi SG (au total 419 décès [264 dans le groupe Imfinzi et 155 dans le groupe placebo]). Le bénéfice de survie d'Imfinzi par rapport au placebo était cohérent avec l'analyse primaire SG avec une réduction du risque de mortalité de 28% par rapport au placebo [HR = 0,72 (IC à 95%: 0,59-0,89)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SG médiane était de 29,1 mois dans le groupe placebo par rapport à 47,5 mois dans le groupe Infimzi. Les taux de survie globale estimés étaient de 42,9% pour le groupe Imfinzi et 33,4% pour le groupe placebo.
• -Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) – Étude CASPIAN
• +Cancer du poumon à petites cellules à un stade limité (LS-SCLC) – Étude ADRIATIC
• +Dans l'étude ADRIATIC, l'efficacité d'Imfinzi a été évaluée avec ou sans trémélimumab. L'étude ADRIATIC était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique sur 730 patients atteints de LS-SCLC confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques (stade I à III conformément à la 8e édition de l'AJCC), dont la maladie n'a pas progressé après une chimioradiothérapie concomitante. Les patients de stade I ou II devaient être inopérables, comme constaté par l'investigateur. Les patients ont subi 3 à 4 cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine, soit avec 60 à 66 Gy une fois par jour (QD) pendant 6 semaines, soit avec 45 Gy deux fois par jour (BID) pendant 3 semaines, 1 à 42 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Une irradiation crânienne prophylactique (PCI) a pu être réalisée à la discrétion de l'investigateur après la fin de la chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• +Les patients exclus étaient les patients présentant une maladie auto-immune active ou un antécédent documenté d'une maladie auto-immune dans les 5 années précédant le début de l'étude, des antécédents d'immunodéficience primaire active, de pneumonite de grade ≥2, de tuberculose active, d'hépatite B ou C ou d'infection par le VIH, les patients présentant une pneumopathie interstitielle, les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ainsi que les patients avec métastases cérébrales, compression de la colonne vertébrale ou antécédent de carcinomatose leptoméningée. Les patients présentant une histologie mixte de CPPC et de CPNPC ont également été exclus de l'étude.
• +La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (I/II ou III) et PCI (oui ou non). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et répartis dans les groupes de traitement suivants:
• +·Bras 1: 1500 mg d'Imfinzi + placebo toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines.
• +·Bras 2: placebo + deuxième placebo toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis d'un placebo toutes les 4 semaines.
• +·Bras 3: 1500 mg d'Imfinzi + 75 mg de trémélimumab toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines.
• +Après que 600 patients ont été randomisés au total dans les trois bras de l'étude, les patients suivants ont été randomisés selon un rapport 1:1 et répartis dans les bras 1 et 2. Ils ont reçu soit 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines soit un placebo toutes les 4 semaines.
• +Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant 24 mois au plus. Des évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 72, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 96 et ensuite toutes les 24 semaines.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l'étude. Les données démographiques initiales et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion dans les groupes Imfinzi et placebo étaient: hommes (69,1 %), âge ≥65 ans (39,2 %), blancs (50,4 %), noirs ou afro-américains (0,8 %), asiatiques (47,5 %), autre origine (1,3 %), hispaniques ou latino-américains (4,2 %), fumeurs actuels (22,3 %), anciens fumeurs (68,5 %), non-fumeurs (9,2 %), score OMS/ECOG-PS 0 (48,7 %), score OMS/ECOG-PS 1 (51,3 %), stade I (3,6 %), stade II (9,1 %), stade III (87,4 %).
• +Avant la randomisation, tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (66,2 % cisplatine + étoposide, 33,8 % carboplatine + étoposide); 72,1 % des patients ont reçu une RT QD (dont 92,4 % avec ≥60 - ≤66 Gy QD); 27,9 % ont reçu une RT BID (dont 96,6 % avec 45 Gy BID) et 53,8 % des patients ont reçu une PCI. La réponse à la CRT était comme suit: réponse complète (12,3 %), réponse partielle (73,8 %), maladie stable (14,0 %).
• +Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude ont été la SG et la SSP sous Imfinzi vs placebo. Les critères d'évaluation secondaires ont été l'ORR sous Imfinzi vs placebo. L'évaluation de la SSP et de l'ORR était effectuée par BICR selon RECIST v1.1.
• +Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SG pour Imfinzi par comparaison avec le placebo [HR = 0,73 (IC à 95 %: 0,569, 0,928), p=0,01042]. L'étude a en outre montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP pour Imfinzi par comparaison avec le placebo [HR = 0,76 (IC à 95 %: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Voir Tableau 4.
• +Tableau 4. Données d'efficacité de l'étude ADRIATIC
• + Bras 1: Imfinzi (n = 264) Bras 2: Placebo (n = 266)
• +SGa
• +Nombre de décès (%) 115 (43,6) 146 (54,9)
• +SG médiane (mois) (IC à 95 %)b 55,9 (37,3, NR) 33,4 (25,5, 39,9)
• +HR (IC à 95 %)c 0,73 (0,569, 0,928)
• +Valeur pd 0,01042
• +SG au bout de 24 mois (%) (IC à 95 %)b 68,0 (61,9, 73,3) 58,5 (52,3, 64,3)
• +SG au bout de 36 mois (%) (IC à 95 %)b 56,5 (50,0, 62,5) 47,6 (41,3, 53,7)
• +SSPe
• +Nombre d'événements (%) 139 (52,7) 169 (63,5)
• +SSP médiane (mois) (IC à 95 %)b 16,6 (10,2, 28,2) 9,2 (7,4, 12,9)
• +HR (IC à 95 %)f 0,76 (0,606, 0,950)
• +Valeur pd 0,01608
• +SSP au bout de 18 mois (%) (IC à 95 %)b 48,8 (42,2, 55,0) 36,1 (29,9, 42,2)
• +SSP au bout de 24 mois (%) (IC à 95 %)b 46,2 (39,6, 52,5) 34,2 (28,2, 40,3)
• +ORRe
• +ORRg n (%) 53/175 (30,3) 54/169 (32,0)
• +Réponse complète n (%) 5 (2,9) 4 (2,4)
• +Réponse partielle n (%) 48 (27,4) 50 (29,6)
• +Odds Ratio (IC à 95 %) -1,2 (-11,0, 8,5)
• +DdRb,e médiane (mois) (IC à 95 %) 33,0 (22,4, NR) 27,7 (9,6, NR)
• +Pourcentage de patients en rémission après 12 moisb,e (%) (IC à 95 %) 73,7 (59,0, 83,8) 60,3 (44,5, 72,9)
• +Pourcentage de patients en rémission après 18 moisb,e (%) (IC à 95 %) 71,5 (56,6, 82,0) 55,2 (39,4, 68,5)
• +
• +a La durée médiane du suivi de SG chez les patients censurés a été de 37,19 mois dans le groupe Imfinzi et de 37,24 mois dans le groupe placebo.
• +b Calculé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. IC de la médiane généré sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.
• +c L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié; tous deux ajustés pour le traitement par PCI.
• +d Valeur p se basant sur les résultats de l'analyse intermédiaire préplanifiée. Sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour la SG était de 0,01679 pour un alpha global de 4,5 % et pour la SSP de 0,02805 pour un alpha global de 5 % (Lan et DeMets, 1983).
• +e Évalué par un BICR conformément à RECIST v1.1.
• +f L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié; tous deux ajustés en fonction du statut TNM et pour le traitement par PCI.
• +g Sur la base d'un sous-groupe de l'ensemble d'analyse global avec une maladie mesurable à l'inclusion conformément à RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), placebo (n = 169).
• +Les améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients traités par Imfinzi par rapport aux patients ayant reçu le placebo étaient globalement cohérentes sur l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés.
• +Cancer du poumon à petites cellules avancé (ES-SCLC) – Étude CASPIAN
• -L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 4.
• -Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 4.
• -Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1
• +L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 5.
• +Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1
• -Août 2024
• +Octobre 2024