• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Vonicogum alfa
• -Hilfsstoffe: trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80
• -Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -VEYVONDI liegt als steriles, lyophilisiertes Pulver in den folgenden nominellen Dosierungsstärken vor:
• -·mit nominell 650 internationalen Einheiten (I.E.) vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).
• -·mit nominell 1.300 I.E. vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).
• -Die Aktivit��t (I.E.) des VWF wird anhand der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF: RCo), verglichen mit dem Internationalen Standard für Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat (WHO), angegeben.
• -Das Arzneimittel enthält nur Spuren des humanen Gerinnungsfaktors VIII (≤ 0.01 I.E. FVIII/I.E. VWF: RCo) laut dem chromogenen Assay für Faktor VIII (FVIII) gemäss Europ��ischem Arzneibuch.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.
• -VEYVONDI darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hämostasestörungen überwacht werden. Der behandelnde Arzt entscheidet für jeden individuellen Patienten mit VWK, ob eine Verabreichung des Produkts zu Hause möglich ist und er stellt auch ein angemessenes Training sicher. Das Verständnis des Patienten oder Betreuers und die Einhaltung des Trainingsinhalts sollten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
• -Dosierung und Häufigkeit müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung und basierend auf dem Gewicht des Patienten, Art und Schweregrad der Blutungsepisoden/ operativen Intervention sowie basierend auf dem Monitoring der geeigneten klinischen und Labormessungen festgelegt werden.
• -In der Regel erhöht 1 I.E./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) die Plasmaspiegel von VWF:RCo um 0.02 I.E./ml (2%).
• -Die Hämostase ist erst dann gewährleistet, wenn die Gerinnungsaktivit��t des Faktors VIII (FVIII:C) mindestens 0.4 I.E./ml beträgt (≥ 40 % der normalen Aktivität). Je nach FVIII:C-Baseline-Spiegel des Patienten erhöht eine einzelne Infusion rVWF bei der Mehrheit der Patienten die endogene FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und diese Aktivit��t wird bis zu 72 Stunden nach der Infusion aufrechterhalten. Dosierung und Dauer der Behandlung sind vom klinischen Status des Patienten, der Art und Schwere der Blutung und von den VWF:RCo- und FVIII:C-Spiegeln abhängig. Wenn der FVIII:C-Baseline-Plasmaspiegel des Patienten < 40 % beträgt oder unbekannt ist sowie in allen Situationen in welchen eine rasche Korrektur der Hämostase erreicht werden soll (wie zum Beispiel bei der Behandlung akuter Hämorrhagien, schwerer Verletzungen oder Notfalloperationen), ist mit der ersten Infusion von Von-Willebrand-Faktor die Verabreichung eines rekombinanten Faktor-VIII-Arzneimittels erforderlich, um einen hämostatischen Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen. Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion von VEYVONDI auch ohne rFVIII zu verabreichen.
• -Um den übermässigen Anstieg des FVIII-Spiegels zu vermeiden, wird bei schweren Blutungsereignissen oder grösseren Eingriffen mit wiederholten, häufigen Infusionen dessen Überwachung empfohlen, um entscheiden zu können, ob weitere Infusionen von rFVIII erforderlich sind.
• -Behandlung von Blutungsepisoden:
• -– Behandlungsbeginn:
• -Die erste Dosis VEYVONDI sollte 40 bis 80 I.E. pro kg Körpergewicht betragen. Substitutionsniveaus von VWF:RCo > 0.6 I.E./ml (60 %) und FVIII:C > 0.4 I.E./ml (40 %) sollten erreicht werden. Dosierungsrichtlinien für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen finden Sie in Tabelle 1.
• -Um die Faktor VIII-Werte zu erhöhen ist nur rekombinanter FVIII und nicht aus Plasma hergestellter FVIII zu verabreichen. Verabreichen Sie die vollständige Dosis VEYVONDI und innerhalb von 10 Minuten danach den rFVIII.
• -Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion mit VEYVONDI ohne gleichzeitige Anwendung von rFVIII zu verabreichen.
• -– Dosisberechnung:
• -VEYVONDI-Dosis [I.E.] = Dosis in [I.E./kg] x Körpergewicht [kg]
• -– Nachfolgende Infusionen:
• -Folgedosen von 40 I.E./kg bis 60 I.E./kg VEYVONDI als Infusion alle 8 bis 24 Stunden gemäss den Dosisbereichen in Tabelle 1 verabreichen. Folgedosen sind solange zu verabreichen wie klinisch erforderlich. Bei schweren Blutungen sollten Talspiegel von VWF:RCo von über 50 % so lange wie notwendig erachtet aufrechterhalten werden.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien haben gezeigt, dass nach Substitution von VWF die endogenen FVIII-Spiegel normal oder nahe normal bleiben, solange VEYVONDI weiter verabreicht wird.
• -Tabelle 1 Dosierungsempfehlungen für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen
• -Blutung Anfangsdosisa (I.E. VWF:RCo/kg Körpergewicht) Folgedosis
• -Kleinere (z. B. Epistaxis, orale Blutung, Menorrhagie) 40 bis 50 I.E./kg 40 bis 50 I.E./kg alle 8 bis 24 Stunden (oder solange wie klinisch notwendig erachtet)
• -Schwereb (z. B. schwere oder refraktäre Epistaxis, Menorrhagie, Gastrointestinale-Blutung, Trauma des zentralen Nervensystems, Hämarthrose oder traumatische Blutung) 50 bis 80 I.E./kg 40 bis 60 I.E./kg alle 8 bis 24 Stunden über ca. 2–3 Tage (oder solange wie klinisch notwendig erachtet)
• +Composition
• +Principe actif: Vonicogum alfa
• +Excipients: trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80
• +Solvant: Aqua ad iniectabilia
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Lyophilisat et solvant pour solution injectable.
• +VEYVONDI est disponible sous forme de poudre lyophilisée stérile dans les dosages nominaux suivants :
• +·avec nominativement 650 unités internationales (UI) de vonicog alfa (facteur von Willebrand FVW) par flacon. Après reconstitution avec les 5 ml d’eau stérilisée pour injections, VEYVONDI contient environ 130 UI/ml de facteur von Willebrand humain.
• +·vonicog alfa. avec nominativement 1300 UI de vonicog alfa (facteur von Willebrand FVW) par flacon. Après reconstitution avec les 10 ml d’eau stérilisée pour injections, VEYVONDI contient environ 130 UI/ ml de facteur von Willebrand humain.
• +L’activit�� (UI) du FVW (UI) est mesurée en fonction de l’activité du cofacteur ristocétine (FVW: RCo) par rapport à la référence internationale pour le concentré de facteur de von Willebrand (OMS).
• +Le produit contient uniquement des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation humain (≤ 0.01 UI de FVIII/UI de FVW: RCo), déterminées par le dosage chromogène du facteur VIII (FVIII) de la Pharmacopée europ��enne.
• +Indications/possibilités d’emploi
• +Traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
• +VEYVONDI ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hémophilie A.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Posologie
• +Le traitement de la maladie de von Willebrand doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles de l’hémostase. Le médecin traitant décidera individuellement pour chaque patient avec MVW s'il est possible d'administrer le produit à la maison et assurera également une formation appropriée. La compréhension du patient ou du soignant et le respect du contenu de la formation doivent être surveillés à intervalles réguliers.
• +La posologie et la fréquence d’administration doivent être adaptées individuellement à chaque patient en fonction du jugement clinique, de son poids, du type et de la sévérité des épisodes de saignement/de l’intervention chirurgicale et ainsi que de la surveillance des paramètres cliniques et biologiques appropriés.
• +De façon générale, 1 UI/kg de poids corporel (FVW:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) fait augmenter le taux plasmatique de FVW:RCo de 0.02 UI/ml (2 %).
• +L’hémostase ne peut pas être garantie tant que l’activit�� du facteur VIII coagulant (FVIII:C) n’a pas atteint au moins 0.4 UI/ml (≥ 40 % de l’activité normale). En fonction des taux initiaux de FVIII:C des patients, une seule perfusion de FVWr conduira, dans la majorité des cas, à une augmentation de plus de 40 % de l’activit�� du FVIII:C endogène dans les 6 heures qui suivent la perfusion, avec un maintien de ce taux jusqu’à 72 heures après celle-ci. La posologie et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, du type et de la sévérité du saignement et des taux de FVW:RCo et de FVIII:C. Si le taux plasmatique initial de FVIII:C du patient est < 40 % ou n’est pas connu et chaque fois que l’hémostase doit être corrigée rapidement, comme dans le traitement d’une hémorragie aiguë, d’un traumatisme sévère ou en cas d’intervention chirurgicale en urgence, il est nécessaire d’administrer un facteur VIII recombinant avec la première perfusion du facteur von Willebrand, afin d’obtenir un taux plasmatique hémostatique de FVIII:C. Toutefois, s’il n’est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.
• +En cas de saignement ou d’intervention chirurgicale majeurs nécessitant des perfusions fréquentes et répétées, il est conseillé de surveiller le taux de FVIII:C, afin de décider si le FVIIIr doit être administré lors des perfusions ultérieures et d’éviter une augmentation excessive du taux de FVIII:C.
• +Traitement des épisodes de saignement
• +- Début du traitement :
• +La première dose de VEYVONDI doit être comprise entre 40 et 80 UI/kg de poids corporel. Il convient d'obtenir des concentrations de substitution de FVW:RCo > 0.6 UI/ml (60 %) et de FVIII:C > 0.4 UI/ml (40 %). Le Tableau 1 fournit les recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures.
• +Pour augmenter les concentrations du facteur VIII, il convient d’administrer uniquement le FVIII recombinant et non pas le FVIII dérivé du plasma. Il faut d'abord administrer la dose complète de VEYVONDI, puis celle du FVIIIr dans les 10 minutes qui suivent.
• +Toutefois, s’il n’est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII : C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.
• +- Calcul de la dose :
• +Dose de VEYVONDI [UI] = dose [UI/kg] x poids corporel [kg]
• +- Perfusions ultérieures :
• +Une dose de 40 UI/kg à 60 UI/kg de VEYVONDI doit ensuite être perfusée toutes les 8 à 24 heures, en respectant les intervalles posologiques indiquées dans le Tableau 1. Des doses suivantes sont à administrer selon le besoin clinique. Dans les épisodes de saignements majeurs, il convient de maintenir des concentrations minimales de FVW:RCo supérieures à 50 % aussi longtemps que nécessaire.
• +Les études cliniques montrent qu’après substitution du FVW, les taux de FVIII endogène restent normaux ou près de la normale aussi longtemps que VEYVONDI est administré.
• +Tableau 1 Recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures
• +Hémorragie Dose initiale a (UI de FVW:RCo/kg de poids corporel) Doses suivantes
• +Mineure (épistaxis, saignement buccal, ménorragie p. ex.) 40 à 50 UI/kg 40 à 50 UI/kg toutes les 8 à 24 heures (ou aussi longtemps que l’état clinique le nécessite)
• +Majeure b (épistaxis réfractaire ou sévère, ménorragie, saignement gastro-intestinal, traumatisme du système nerveux central, hémarthrose ou hémorragie traumatique p. ex.) 50 à 80 UI/kg 40 à 60 UI/kg toutes les 8 à 24 heures pendant 2 à 3 jours environ (ou aussi longtemps que l’état clinique le nécessite)
• +aSi un FVIIIr est administré, consulter la notice du FVIIIr pour connaître les instructions de reconstitution et d’administration. bUn saignement peut être considéré comme majeur si une transfusion de concentré de globules rouges est requise ou potentiellement indiquée, ou si le saignement survient dans un site anatomique critique (hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale p. ex.)
• -aWenn rFVIII auch verabreicht wird, muss die Rekonstitution und Anwendung gemäss dessen Packungsbeilage erfolgen.
• -bEine Blutung kann dann als schwer gelten, wenn eine Erythrozytentransfusion entweder erforderlich oder potenziell indiziert ist oder bei Blutungen an anatomisch kritischen Stellen (z. B. intrakranielle oder gastrointestinale Blutung).
• -Prävention von Blutungen/Hämorrhagien und Behandlung bei operativen Eingriffen:
• -Zur Prävention exzessiver Blutungen sollten die FVIII:C-Werte innerhalb von 3 Stunden vor Einleitung aller operativen Eingriffe festgestellt werden. Die empfohlenen Zielwerte betragen mindestens 0.4 I.E./ml für kleine und orale Eingriffe und mindestens 0.6 I.E./ml für grosse Eingriffe.
• -Um endogene FVIII-Werte auf den Zielwert (0.4 I.E./ml für kleine Eingriffe und 0.8 I.E./ml für grosse Eingriffe) anzuheben, kann 12–24 Stunden vor Einleitung eines Eingriffs eine Dosis von 40–60 I.E./kg VEYVONDI verabreicht werden.
• -Wenn die Werte dem empfohlenen Zielwert entsprechen, sollte innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff eine alleinige Dosis VEYVONDI verabreicht werden. Wenn die FVIII:C-Werte nicht den empfohlenen Zielwerten entsprechen, VEYVONDI zusätzlich zu rFVIII verabreichen, um VWF:RCo und FVIII:C zu erhöhen. Zielwerte, die für FVIII:C empfohlen werden, finden Sie in (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: VWF:RCo und FVIII:C VWF:RCo und FVIII:C Zielwerte Empfehlungen zur Vorbeugung exzessiver Blutungen während und nach einem operativen Eingriff
• -Art des operativen Eingriffs VWF:RCo Ziel-Spitzenwert im Plasma FVIII:C Ziel-Spitzenwert im Plasmaa Berechnung der Dosis rVWF (zu verabreichen innerhalb von 1 Stunde vor dem operativen Eingriff) (erforderliche I.E. VWF:RCo)
• -Kleinere 50–60 I.E./dl 40–50 I.E./dl ∆bVWF:RCo x KG (kg) / IRc
• -Grössere 100 I.E./dl 80–100 I.E./dl ∆bVWF:RCo x KG (kg) / IRc
• -a Zusätzliche Gaben von rFVIII könnten erforderlich sein, um die empfohlenen Ziel-Spitzenwerte für FVIII:C im Plasma zu erreichen. Die Dosierungsermittlung sollte auf Basis der IR erfolgen.
• -b ∆ = Ziel-Spitzenwert VWF:RCo im Plasma – Baseline-Wert VWF:RCo im Plasma
• -c IR = Inkrementelle Recovery, gemessen beim Patienten. Wenn die IR nicht verfügbar ist, ist von einer IR von 2.0 I.E./dl pro I.E./kg auszugehen.
• +Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d’une intervention chirurgicale:
• +Pour la prévention des saignements excessifs, les concentrations de FVIII:C doivent être évaluées dans les 3 heures qui précèdent tout acte chirurgical. Les concentrations cible recommandées sont de 0.4 UI/ml pour une chirurgie buccale et mineure et de au moins 0.6 UI/ml pour une chirurgie majeure.
• +Pour amener les concentrations de FVIII endogène à la valeur cible (0.4 UI/ml pour une chirurgie mineure et 0.8 UI/ml pour une chirurgie majeure), une dose de VEYVONDI de 40 à 60 UI/kg peut être administrée 12 à 24 heures avant le début de la chirurgie.
• +Si les concentrations sont à la valeur cible recommandée, une dose de VEYVONDI seul doit être administrée dans l’heure qui précède l’acte chirurgical. Si les concentrations de FVIII:C ne sont pas aux valeurs cibles recommandées, VEYVONDI doit être administré en plus du FVIIIr pour augmenter les concentrations de FVW:RCo et de FVIII:C. Veuillez consulter le (Tableau 2) pour connaître les concentrations cible recommandées de FVIII:C.
• +Tableau 2 : FVW:RCo et FVIII:C Concentrations cibles de FVW:RCo et de FVIII:C Recommandations pour la prévention de saignements excessifs pendant et après une intervention chirurgicale
• +Type de chirurgie Concentration plasmatique maximale cible de FVW:RCo Concentration plasmatique maximale cible de FVIII:C a Calcul de la dose de FVWr (devant être administrée dans l’heure qui précède la chirurgie) (UI de FVW:RCo requise)
• +Mineure 50 - 60 UI/dl 40 - 50 UI/dl ∆b FVW:RCo x PC (kg)/RP c
• +Majeure 100 UI/dl 80 - 100 UI/dl ∆b FVW:RCo x PC (kg)/RP c
• +aL’administration de FVIIIr supplémentaire peut être nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales cible recommandées de FVIII:C. Les recommandations posologiques doivent être basées sur la récupération progressive (RP).
• +b∆ = concentration plasmatique maximale cible de FVW:RCo – concentration plasmatique initiale de FVW:RCo
• +cRP = récupération progressive mesurée chez le patient. Si la RP n’est pas connue, prendre en compte une valeur de RP de 2.0 UI/dl par UI/kg.
• -Nach Einleitung des operativen Eingriffs sollten die VWF:RCo- und FVIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden und das inter- und postoperative Substitutionsschema ist gemäss den PK-Ergebnissen, der Intensit��t und Dauer des hämostatischen Erfordernisses und dem Therapiestandard der Einrichtung individuell anzupassen. Allgemein sollten die Verabreichungsabstände der VEYVONDI-Dosen zwischen zweimal täglich und alle 48 Stunden liegen. Behandlungsempfehlungen für die nachfolgenden Erhaltungsdosen entnehmen Sie bitte Tabelle 3.
• -Tabelle 3 Empfehlungen für VWF:RCo und FVIII:C Ziel-Talspiegel im Plasma und die Mindestbehandlungsdauer für nachfolgende Erhaltungsdosen zur Vorbeugung exzessiver Blutungen während und nach einem operativen Eingriffs
• -Art des operativen Eingriffs VWF:RCo Ziel-Talspiegel im Plasma FVIII:C Ziel-Talspiegel im Plasma Mindestbehandlungsdauer Häufigkeit der Dosierung
• -Bis 72 h nach dem operativen Eingriff Mehr als 72 h nach dem operativen Eingriff Bis 72 h nach dem operativen Eingriff Mehr als 72 h nach dem operativen Eingriff
• -Kleinere ≥ 30 I.E./dl - > 30 I.E./dl 48 Stunden Alle 12– 24 h/jeden zweiten Tag
• -Grössere > 50 I.E./dl > 30 I.E./dl > 50 I.E./dl > 30 I.E./dl 72 Stunden Alle 12– 24 h/jeden zweiten Tag
• +Pendant l’intervention chirurgicale, les concentrations plasmatiques de FVW:RCo et de FVIII:C doivent être contrôlées et le traitement de substitution per- et postopératoire doit être adapté à chaque patient en fonction des résultats pharmacocinétiques, de l’intensit�� et de la durée du problème hémostatique et des normes de soins de l’établissement. En règle générale, la fréquence d’administration de VEYVONDI doit être comprise entre 2 fois par jour et toutes les 48 heures. Veuillez consulter le Tableau 3 pour connaître les recommandations concernant les doses d’entretien suivantes.
• +Tableau 3 Creux des concentrations plasmatiques cibles recommandées de FVW:RCo et de FVIII:C et durée minimale de traitement pour les doses d’entretien suivantes dans la prévention des saignements excessifs après une intervention chirurgicale
• +Type de chirurgie FVW:RCo Concentration plasmatique minimale cible FVIII:C Concentration plasmatique minimale cible Durée minimale du traitement Fréquence d’administration
• +Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention Jusqu’à 72 heures après l’intervention Plus de 72 heures après l’intervention
• +Mineure ≥ 30 U.I./dl - > 30 U.I./dl 48 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• +Majeure > 50 U.I./dl > 30 I.E./dl > 50 U.I./dl > 30 I.E./dl 72 heures Toutes les 12-24 h/tous les 2 jours
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von VEYVONDI bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Anwendung
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise zur Handhabung“.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit sollte so langsam gewählt werden, dass sie für den Patienten angenehm ist, bis höchstens 4 ml/min. Der Patient sollte auf eventuell auftretende Sofortreaktionen beobachtet werden. Falls eine Reaktion wie zum Beispiel Tachykardie auftritt, welche mit der Verabreichung des Produkts zusammenhängen könnte, sollte die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion abgebrochen werden, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterproteine.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei akut blutenden Patienten wird als First-Line-Behandlung und abhängig von der FVIII-Aktivität (siehe „Dosierung/Anwendung“) die gleichzeitige Verabreichung von VEYVONDI und eines Arzneimittels mit FVIII empfohlen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Es können Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) auftreten. Patienten und/oder ihre Pflegepersonen sollten entsprechend aufgeklärt werden, um die ersten Anzeichen von Übersensibilit��tsreaktionen zu erkennen. U. a. sind Tachykardie, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen und/oder akute Atemnot, Hypotonie, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Pruritus und Unruhe möglich, die zu einem anaphylaktischen Schock progredieren können. Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchzuführen.
• -Die Patienten sollten während der Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
• -Adäquate medizinische Versorgung und Ausstattung sollte zur sofortigen Anwendung bei einer potenziellen anaphylaktischen Reaktion verfügbar sein.
• -VEYVONDI enthält Spuren von Maus-Immunglobulin G (MuIgG) und Hamsterproteinen (in Mengen von höchstens 2 ng/I.E. VEYVONDI). Mit diesem Arzneimittel behandelte Patienten können Übersensibilit��tsreaktionen gegen diese nicht humanen Säugetierproteine entwickeln. VEYVONDI enthält Spuren des rekombinaten Gerinnungsfaktors VIII welcher keine klinisch relevante Wirkung in Patienten aufweist.
• -Embolie und Thrombose
• -Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren für Thrombose einschliesslich geringer ADAMTS-13-Aktivität. Patienten mit einem Risiko sollten daher auf erste Anzeichen von Thrombose überwacht werden und Prophylaxemassnahmen gegen Thromboembolie gemäss den aktuellen Empfehlungen und Therapiestandards sollten eingeleitet werden. FVIII Produkte mit VWF enthalten unterschiedliche Mengen VWF und diese Menge variiert vom einen zum anderen Produkt. Darum sollte jedes FVIII-Produkt, welches mit VEYVONDI verabreicht wird ein reines rekombinantes FVIII-Produkt sein, nicht ein Kombinationsprodukt welches schwierig zu kontrollierende Mengen an VWF enthält.
• -Bei Patienten, die häufig Infusionen von VEYVONDI zusammen mit rekombinantem Faktor VIII benötigen, sollten die Plasmaspiegel der FVIII:C-Aktivität überwacht werden, um überhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, welche das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen können.
• -Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)
• -Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (VWK), insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten VWF-Aktivit��ten (VWF:RCo) im Plasma nicht erreicht werden oder wenn die Blutung bei Anwendung einer angemessenen Dosis nicht sistiert, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktors durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Anti-VWF-Antikörperwerten ist die Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen andere therapeutische Optionen erwogen werden.
• -Überlegungen hinsichtlich der Hilfsstoffe
• -VEYVONDI enthält 15 mM tri-Natriumcitrat-Dihydrat, mit 1.03 mg Natrium pro ml nach Rekonstitution. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• -Interaktionen
• -Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die den Von-Willebrand-Faktor vom Menschen enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Mit VEYVONDI wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von VEYVONDI bei Schwangeren vor.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob VEYVONDI in die Muttermilch übergeht. VEYVONDI darf bei Schwangeren und Stillenden mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten die potenziellen Risiken abwägen und rVWF nur bei Bedarf verschreiben.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkungen von rVWF auf die Fertilit��t wurden nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -VEYVONDI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die in dieser Rubrik beschriebenen unerwünschen Wirkungen basieren auf der Analyse gepoolter Sicherheits-Daten aus klinischen Studien (070701, 071001 und 071101) bei Patienten mit VWK. Die Studienteilnehmer erhielten entweder rVWF alleine oder rVWF:rFVIII.
• -Es besteht die Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Rhinokunjunktivitis, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen), die in manchen Fällen zur schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) progredieren können.
• -Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit, insbesondere vom Typ 3, können in sehr seltenen Fällen neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, kann sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort manifestieren. Solche Antikörper können in engem Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion oder eine anaphylaktische Reaktion auftritt, auf das Vorhandensein von Inhibitoren untersucht werden.
• -In allen solchen Fällen wird empfohlen, ein Hämophiliezentrum aufzusuchen.
• -Thrombogenität
• -Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren inklusive geringer ADAMTS-13 Aktivität.
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen VWF und FVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF, Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Es wurden keine neutralisierende Antikörper gegen VWF oder FVIII beobachtet. Einer von 80 Patienten, die VEYVONDI in den klinischen Studien peri-operativ verabreicht bekamen, entwickelte behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF nach einer Operation während welcher der Patient auch Erythroztenkonzentrat intra-operativ erhalten hatte. Bindungsantikörper gegen potenzielle Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.
• -Die Detektion von Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assay abhängig. Ferner kann die in einem Assay beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivit��t (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Faktoren wie Assay-Methodologie, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und die Grundkrankheit beeinflusst werden.
• -Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in einer prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie 070701 identifiziert, in der PK, Sicherheit und Verträglichkeit bei schwerer VWK untersucht wurden, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, teilweise randomisierten klinischen Phase-3-Studie zur Bewertung von PK, Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bei schwerer VWK und in einer chirurgischen Phase-3-Studie.
• -Die nachstehend aufgeführten Begriffe unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurden vom Unternehmen dahingehend bewertet, dass eine plausible kausale Beziehung zur Studienmedikation besteht. Beachten Sie, dass die angegebene Häufigkeit auf Grundlage aller unerwünschten Ereignisse berechnet wurde, einschliesslich sowohl der abhängigen als auch der unabhängigen.
• -Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Vertigo, Geschmacksstörung, Tremor
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Tiefe Venethrombose, Hitzewallung, Hypertonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Erbrechen, Übelkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus generalisiert
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Brustkorbbeschwerden, Parästhesie an der Infusionsstelle
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte Herzfrequenz, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In den klinischen Studien wurde ein Fall von tiefer Venethrombose berichtet bei einem Teilnehmer in der chirurgischen Studie, welcher sich einer Hüftgelenkersatz-Operation unterzogen hatte sowie mit Adipositas in der Vorgeschichte.
• -Überdosierung
• -Die Wirkungen von Dosierungen von VEYVONDI, die über den empfohlenen Dosierungen liegen, wurden nicht beschrieben.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antih��morrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor. ATC-Code: B02BD10
• -VEYVONDI verhält sich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.
• -VEYVONDI ist ein gereinigter, rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird. Die Zellkultivierung, Aufreinigung und Endproduktion von VEYVONDI erfolgt ohne Hinzufügung exogener Rohmaterialien menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die einzigen im Endprodukt enthaltenen Proteine ausser rVWF sind Spuren von Maus-Immunglobulin (IgG, aus der Reinigung durch Immunaffinit��t), Protein der Wirtszelle (d. h. CHO), rFurin (aus der Weiterverarbeitung von rVWF) sowie von rekombinantem Faktor VIII (rFVIII).
• -Nach Reduktion der Disulfidbindungen in der elektrophoretischen Analyse stellt sich VEYVONDI als eine einzelne dominante Bande mit einer scheinbaren Molekülmasse von ca. 260 kDa dar. In Agarosegel-Elektrophorese mit niedriger Auflösung zeigt VEYVONDI eine charakteristische Bandenleiter, auch als Multimere bezeichnet. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen.
• -Von-Willebrand-Faktor ist ein grosses, multimeres Glykoprotein, das natürlich im Blutplasma vorkommt und in Form ultragrosser Multimere in den Alpha-Granula der Thrombozyten und in intrazellulären Organellen namens Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, von wo es in das Blut abgegeben wird. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen. Die Multimere des VWF haben eine Molekülmasse zwischen 500 und > 20.000 kDa. VWF ist das Trägermolekül für FVIII, einem essentiellen Kofaktor sekundärer Hämostase, der zu Fibringerinnselbildung führt und bei vaskulären Verletzungen die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel ermöglicht.
• -Wirkmechanismus
• -Mit der Verabreichung von VEYVONDI können Hämostaseanomalien bei Patienten mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel (Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) auf zwei Ebenen ausgeglichen werden:
• -·VEYVONDI stellt die Adhäsion von Thrombozyten an die subendotheliale Matrix von Gefässen wieder her, indem es sich am Ort eines Gefässschadens sowohl an z. B. die Kollagene dieser Matrix als auch an die Membran der Thrombozyten bindet. Dadurch gewährleistet es die primäre Hämostase, was sich anhand einer kürzeren Blutungszeit nachweisen lässt. Diese Wirkung tritt unmittelbar ein und hängt bekanntermassen zum grossen Teil vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.
• -·VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei der Mehrheit der Patienten den höchsten Wert.
• -Die adhäsive Aktivit��t des VWF ist von der Grösse seiner Multimere abhängig, wobei ultragrosse Multimere in der Adhäsionsvermittlung zwischen Kollagen und Thrombozytenrezeptoren am wirksamsten sind. VEYVONDI ist ein rVWF, der ausser den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultragrosse Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 3 abgeschlossenen Studien (070701, 071001 und 071101) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 92 einzelne Patienten (80 einzelne Patienten mit VWK) in den Studien 070701, 071001 und 071101 in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
• -Studie 070701 (Phase 1 VWK)
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete, prospektive, 3-stufige Dosis-Eskalations-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von rVWF:rFVIII bei Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit schwerer VWK.
• -Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF: rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF: RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
• -Studie mit Bedarfsbehandlung (Studie 071001)
• -Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden.
• -Bei 22/37 Patienten, die VEYVONDI erhielten, wurden insgesamt 193 Blutungsepisoden berichtet, und die hämostatischen Wirksamkeitsdaten sind für 192 Blutungsepisoden verfügbar (1 Blutungsepisode bei 1 Patienten wurde ausgeschlossen, da der Patient für die dritte Infusion ein anderes Produkt erhielt (aus Plasma hergestellter VWF), die Analyse wurde daher für 192 Blutungsepisoden ausgeführt).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten, bei denen sich der Behandlungserfolg in Form einer Kontrolle der Blutung einstellte. Der Behandlungserfolg war definiert als mittlerer Punktwert der Wirksamkeitseinstufung von weniger als 2.5 für alle Blutungsepisoden bei dem jeweiligen, während des Studienzeitraums mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten. Die Wirksamkeitseinstufung erfolgte anhand einer vorbestimmten 4-Punkte-Bewertungsskala, wobei die Anzahl der für die Behandlung der Blutungsepisoden benötigten Infusionen gemäss prospektiver Schätzung durch den Prüfarzt mit der tatsächlich verabreichten Anzahl Infusionen verglichen wurde.
• -Sekundäre Wirksamkeitsmesswerte waren die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ oder „gut“, die Anzahl der Infusionen und die Anzahl der Einheiten von VEYVONDI (verabreicht mit oder ohne ADVATE) pro Blutungsepisode.
• -Die primären Wirksamkeitsabschätzungen des Behandlungserfolgs bei Blutungen erfolgten prospektiv und schlossen GI-Blutungen aus. In die primäre Ergebnisabschätzung wurden achtzehn Patienten einbezogen, nachdem 2 Patienten mit ausschliesslich GI-Blutungen (und keinen anderen Blutungen, die VEYVONDI erforderten) ausgeschlossen wurden, sowie 2 Patienten, bei denen die Anzahl der Infusionen zur Kontrolle einer Blutung retrospektiv geschätzt wurde. Die Rate der Patienten (n = 18) mit Behandlungserfolg betrug 100 % (95 %-KI 81.5 bis 100).
• -Sensitivitätsanalysen des Behandlungserfolgs bei Blutungsepisoden einschliesslich GI-Blutungen und solcher Blutungsepisoden, für die der Prüfarzt retrospektiv die Anzahl der erforderlichen Infusionen einschätzen musste (n = 22, davon 17 bei VWK Typ 3, 4 bei VWK Typ 2A und 1 bei VWK Typ 2N) bestätigten die primäre Analyse und ergaben eine Behandlungserfolgsrate von 100 % bei jedem Szenario.
• -Alle mit VEYVONDI und ADVATE oder nur mit VEYVONDI behandelten Blutungsepisoden sistierten mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ (96.9 %) oder „gut“ (3.1 %). Die Kontrolle von Blutungsepisoden war bei allen Blutungsschweregraden gleich gut.
• -Tabelle 4 enthält einen Überblick über die hämostatische Wirksamkeit mit Schweregrad der Blutung und Anzahl der für die Behandlung einer Blutungsepisode benötigten Infusionen.
• -Tabelle 4 Anzahl Infusionen nach Schweregrad der Blutungsepisodena
• -Anzahl Infusionen pro Blutung Schweregrad der Blutungsepisoden
• -Leicht n (%) n = 122 Mittel n (%) n = 61 Schwer n (%) n = 7 Unbekannt n (%) n = 2 Alle n (%) n = 192
• -1 113 (92.6 %) 41 (67.2 %) 1 (14.3 %) 2 (100%) 157 (81.8 %)
• -2 8 (6.6 %) 13 (21.3 %) 4 (57.1 %) 0 (0.0) 25 (13.0 %)
• -3 1 (0.8 %) 6 (9.8 %) 2 (28.6 %) 0 (0.0) 9 (4.7 %)
• -4 0 (0.0) 1 (1.6 %) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.5 %)
• -Median 1 1 2 1 1
• -Bereich 1-3 1-4 1-3 1-1 1-4
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de VEYVONDI chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir „Remarques concernant la manipulation“.
• +Le débit d’administration doit être suffisamment lent pour être confortable pour le patient, et ne doit pas dépasser 4 ml/min. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction, telle qu’une tachycardie, pouvant être reliée à l’administration du médicament, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’arrêter l’injection, en fonction de l’état clinique du patient. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent (voir „ Mises en garde et précautions “), interrompre immédiatement l’administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients selon la composition
• +Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster
• +Mises en garde et précautions
• +Chez les patients présentant une hémorragie active, il est recommandé de co-administrer un FVIII avec VEYVONDI comme traitement de première intention et en fonction des concentrations de FVIII (voir „Posologie/mode d’emploi“).
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité (dont une anaphylaxie), peuvent survenir. Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés pour détecter les premiers signes de réactions d’hypersensibilit��, qui peuvent se manifester notamment par une tachycardie, une urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances et/ou une détresse respiratoire aiguë, une hypotension, un angiœdème, une léthargie, des nausées, des vomissements, une paresthésie, un prurit et des impatiences, et peuvent évoluer en choc anaphylactique. En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc devra être instauré.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés et observés attentivement afin de détecter un éventuel symptôme, et ce pendant toute la durée de la perfusion. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent, interrompre immédiatement l’administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.
• +Un traitement et le matériel médical adéquats doivent être disponibles immédiatement pour parer à une éventuelle réaction anaphylactique.
• +VEYVONDI contient des quantités négligeables d’immunoglobulines G de souris (MuIgG) et de protéines de hamster (≤ 2 ng/UI de VEYVONDI). Les patients traités avec ce médicament peuvent développer des réactions d’hypersensibilit�� à ces protéines de mammifères non humains. VEYVONDI contient des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation recombinant qui n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur les patients.
• +Thrombose et embolie
• +Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus de thrombose, y compris des taux faibles d’ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques antithromboemboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations normes de soins en vigueur.
• +Les produits contenant du FVIII qui incluent du FVW ont des quantités variables de FVW et cette quantité varie d’un produit à l’autre. Par conséquent, tout FVIII administré avec VEYVONDI doit être un produit contenant du FVIII pur, et non un produit combiné pouvant inclure du FVW en quantités difficiles à contrôler.
• +Les patients qui nécessitent des perfusions fréquentes de VEYVONDI en association à du facteur VIII recombinant doivent bénéficier d’une surveillance des taux plasmatiques de FVIII:C afin d’éviter une augmentation de FVIII:C excessive, susceptible d’accroître le risque d’événements thrombotiques.
• +Anticorps neutralisants (inhibiteurs)
• +Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si les niveaux d’activit�� plasmatique attendus pour le FVW (FVW:RCo) ne sont pas atteints ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée malgré l’administration d’une dose appropriée, un test biologique approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d’inhibiteurs du facteur de von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d’anticorps anti-FVW, le traitement par facteur de von Willebrand peut être inefficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Considérations liées aux excipients
• +VEYVONDI contient 15mM du citrate trisodique dihydraté, avec 1,03 mg sodium/ml après reconstitution qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.
• +Interactions
• +Aucune interaction entre les produits contenant du facteur de von Willebrand humain et d’autres médicaments n’est connue.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +VEYVONDI n’a fait l’objet d’aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal.
• +Jusqu'à présent, il n'y a pas d'expérience avec le traitement de VEYVONDI chez les femmes enceintes.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si VEYVONDI est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, VEYVONDI doit être administré aux femmes présentant une carence en facteur de von Willebrand enceintes ou qui allaitent seulement si le médicament a clairement été indiqué. Les professionnels de santé doivent prendre en compte les risques potentiels et prescrire VEYVONDI uniquement s’il est indispensable.
• +Fertilit��
• +Les effets de FVWr sur la fertilit�� n’ont pas été établis.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +VEYVONDI n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les analyses de données de sécurité regroupées obtenues lors d’essais cliniques (070701, 071001 et 071101) chez les patients souffrant de la maladie de Von Willebrand. Les patients ont reçu du FVWr seul ou une association FVWr:FVIIIr.
• +Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (par example : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhinoconjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• +Dans de très rares cas, des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction peut se manifester par une réponse clinique inadéquate. L’apparition de ces anticorps peut être en lien étroit avec des réactions hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques. Par conséquent, chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, la présence d’un inhibiteur doit être recherchée.
• +Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie.
• +Thrombogénicité
• +Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus, y compris des taux faibles d’ADAMTS13.
• +Immunogénicité
• +L’immunogénicité de VEYVONDI a été évaluée dans des essais cliniques par la recherche d’anticorps neutralisants contre le FVW et le FVIII, ainsi que d’anticorps de liaison dirigés contre le FVW, la furine, les protéines ovariennes de hamster chinois (CHO) et les IgG de souris. Aucun anticorps neutralisant anti-FVW ou anticorps neutralisant anti-FVIIIr n’est apparu sous traitement. Sur les 80 patients ayant reçu VEYVONDI en péri-opératoire au cours d’études cliniques, l’un d’eux a développé des anticorps de liaison anti-FVW apparus sous traitement, suite à une intervention chirurgicale durant laquelle il avait également reçu un concentré de globules rouges. Aucun anticorps de liaison dirigé contre des impuretés telles que la furine recombinante, les protéines de CHO ou les IgG de souris n’a été observé après le traitement par VEYVONDI.
• +La détection d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé. En outre, l’incidence de la positivit�� des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un assay peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthode de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et une maladie sous-jacente.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets médicamenteux indésirables ont été identifiés dans l’étude 070701 de phase 1 multicentrique, contrôlée, randomisée, prospective d’augmentation progressive de la dose, dans le cadre de laquelle la PK, la sécurité et la tolérance ont été étudiées dans la carence en facteur de von Willebrand sévère, ainsi que dans une étude clinique de phase 3 partiellement randomisée, multicentrique, prospective visant à évaluer la PK, la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’épisodes de saignements de la carence en facteur de von Willebrand sévère ainsi que dans une étude chirurgicale de phase 3.
• +Les effets indésirables répertoriés ci-dessous ont été considérés par la société comme ayant un lien causal plausible avec le médicament de l’étude. Veuillez tenir compte du fait que la fréquence donnée a été calculée sur la base de tous les effets indésirables, y compris également tant ceux qui sont liés au traitement que ceux qui ne le sont pas.
• +Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent : Sensation vertigineuse, Vertige, Dysgueusie, Tremblement
• +Affections cardiaques
• +Fréquent : Tachycardie
• +Affections vasculaires
• +Fréquent : Thrombose veineuse profonde, Bouffée de chaleur, Hypertension
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent : Vomissement, Nausées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : Prurit généralisé
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquent : Gêne thoracique, Paresthésie au site de perfusion
• +Investigations
• +Fréquent : Fréquence cardiaque augmentée, Onde T inversée à l’électrocardiogramme
• +Description de certains effets indésirables
• +Au cours des essais cliniques, un cas de thrombose veineuse profonde (TVP) a été signalé chez un sujet de l’étude chirurgicale ayant bénéficié d’une arthroplastie totale de la hanche et ayant des antécédents d’obésité.
• +Surdosage
• +Les effets des dosages de VEYVONDI supérieurs aux dosages recommandés ne sont pas décrits.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : antih��morragiques : facteur de coagulation, facteur de von Willebrand. Code ATC : B02BD10
• +VEYVONDI agit de la même manière que le facteur de von Willebrand endogène.
• +VEYVONDI est un facteur von Willebrand recombinant (FVWr) purifié humain exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). VEYVONDI est produit sans ajout de matières premières exogènes d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation du produit final.
• +Les protéines individuelles contenues dans le produit final, à part le FVWr, sont des traces d’immunoglobulines G de souris (IgG, provenant de la purification par immunoaffinit��), la protéine de la cellule-hôte (c.-à-d. CHO), la furine recombinante (provenant de la transformation ultérieure du FVWr) ainsi que le facteur VIII recombinant (FVIIIr).
• +Après réduction des liaisons disulfure dans l’analyse électrophorétique, VEYVONDI présente une seule bande dominante avec un poids moléculaire apparent d’approximativement 260 kDa. Dans l’électrophorèse sur gel d’agarose faible résolution, VEYVONDI présente une large bande caractéristique, aussi connue sous le nom de multimère. Après la libération du FVW dans la circulation sanguine, et au contact avec l’ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d’agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW circulant dans le sang.
• +Le facteur de Von Willebrand est une grosse glycoprotéine multimérique, naturellement présente dans le plasma sanguin et stockée sous forme de multimère ultra large dans les granules alpha des plaquettes et des organelles intracellulaires connues sous le nom de corps de Weibel-Palade, d’où il est libéré dans le sang. Après la libération du FVW dans la circulation et au contact avec l’ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d’agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW dans la circulation. Les multimères du FVW ont un poids moléculaire entre 500 et > 20.000 kDa. Le FVW est la molécule porteuse du FVIII, un cofacteur essentiel de l’hémostase secondaire qui donne lieu à la formation d’un caillot de fibrine et à l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium en cas de lésion vasculaire.
• +Mécanisme d'action
• +L’administration de VEYVONDI permet de corriger à deux niveaux les troubles de l’hémostase observés chez les patients présentant une carence en facteur de von Willebrand (maladie de von Willebrand) :
• +·VEYVONDI permet de rétablir l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion vasculaire (compte-tenu de sa capacité à se lier à la matrice sous-endothéliale vasculaire (collagène p. ex.) et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l’hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du niveau de polymérisation de la protéine.
• +·VEYVONDI permet de corriger de façon différée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C’est la raison pour laquelle le deuxième effet de l’administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C augmente de plus de 40 % en 6 heures et la concentration maximale est atteinte en 24 heures chez la majorité des patients, selon le taux de FVIII:C initial.
• +L’activit�� d’adhésion du FVW dépend de la taille de ses multimères, les multimères ultralarges étant les plus efficaces pour faciliter les interactions avec le collagène et les récepteurs plaquettaires. VEYVONDI est un FVWr qui contient des multimères ultralarges en plus de tous les multimères présents dans le plasma, car il n’est pas protéolysé par l’ADAMTS13 pendant le processus de production.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d’efficacité cliniques ont été évaluées dans trois essais achevés (070701, 071001 et 071101) chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Au total, 92 patients uniques (80 patients uniques atteints de la maladie de von Willebrand) dans les études 070701, 071001 et 071101 ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.
• +Étude 070701 (Phase 1 Maladie de von Willebrand)
• +Étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en simple aveugle, prospective d’augmentation progressive de la dose, en 3 étapes, destinée à étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du FVWr:FVIIIr chez des patients âgés de 18 à 60 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère.
• +Les données générées dans cette étude de phase 1 suggèrent que le FVWr: rFVIII, jusqu’à la plus haute dose étudiée de 50 UI de FVW: RCo/kg est bien tolérée et sûre chez les adultes atteints d’une forme sévère de la maladie de von Willebrand.
• +Étude du traitement à la demande (étude 071001)
• +Étude clinique de phase 3, multicentrique, randomisée par parts destinée à évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l’efficacité de FVWr:FVIIIr et du FVWr dans le traitement des épisodes de saignements chez des patients adultes souffrant d’une forme sévère de maladie de von Willebrand de type 3 et non de type 3.
• +L’étude comprenait 2 parties. La partie A comprenait uniquement les évaluations PK (bras 2 : uniquement PK50 [sans traitement des épisodes de saignements]), ou les évaluations PK (bras 1: PK50 et bras 3: PK80) ainsi que des périodes de traitement à la demande de 6 mois pour les épisodes de saignements, ou bras 4: traitement à la demande uniquement pour les épisodes de saignements.
• +Dans l’ensemble, 193 épisodes de saignements ont été rapportés chez 22/37 patients traités par VEYVONDI. Les données d’efficacité hémostatique sont disponibles pour 192 épisodes de saignements [1 épisode de saignement chez 1 patient a été exclu car le patient avait reçu un produit différent lors de la troisième perfusion (FVW dérivé du plasma), l’analyse comprenait donc 192 épisodes de saignements].
• +Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était le nombre de patients chez qui un résultat thérapeutique positif avait été obtenu au niveau du contrôle du saignement. La réussite du traitement avait été définie comme un score moyen inférieur à 2.5 sur l’échelle d’efficacité pour tous les épisodes de saignements observés chez les patients respectifs traités par VEYVONDI (avec ou sans ADVATE) pendant l’étude. L’efficacité avait été évaluée sur la base d’une échelle prédéterminée à 4 points suivant laquelle le nombre de perfusions requises pour traiter les épisodes de saignements, sur la base d’une évaluation prospective effectuée par l’investigateur, avait été comparé au nombre actuel de perfusions administrées.
• +Les critères d’évaluation de l’efficacité secondaires étaient le nombre d’épisodes de saignements traités évalués comme « excellents » ou « bons », le nombre de perfusions et le nombre d’unités de VEYVONDI (administrées avec ou sans ADVATE) par épisode de saignement.
• +Les estimations primaires de l’efficacité d’un traitement réussi en termes de saignements ont été effectuées prospectivement et excluaient les saignements gastro-intestinaux. Dix-huit patients ont été inclus dans le résultat estimé initial après que 2 patients présentant uniquement un saignement gastro-intestinal (et aucun autre saignement requis pour l’étude VEYVONDI) ont été exclus ainsi que 2 patients chez lesquels le nombre de perfusions requises pour contrôler un saignement avait été estimé rétrospectivement. Le pourcentage de patients (n = 18) présentant un résultat thérapeutique positif était de 100 % (IC à 95 % 81.5 à 100).
• +Les analyses de sensibilité d’un traitement réussi des épisodes de saignements y compris des saignements gastro-intestinaux et des épisodes de saignements pour lesquels l’investigateur avait dû estimer rétrospectivement le nombre de perfusions requises (n = 22, dont 17 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 3, 4 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2A et 1 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2N) ont confirmé l’analyse principale et ont généré un taux de succès du traitement de 100% pour chaque scénario.
• +Tous les épisodes de saignements traités par VEYVONDI et ADVATE ou VEYVONDI seul ont été contrôlés, avec une efficacité évaluée comme excellente (96.9 %) ou bonne (3.1 %). Le contrôle des épisodes de saignements était constant, quel que soit le degré de sévérité du saignement.
• +Pour une présentation de l’efficacité hémostatique par sévérité du saignement et nombre de perfusions requises pour traiter un épisode, reportez-vous au Tableau 4
• +Tableau 4 Nombre de perfusions par sévérité des épisodes de saignementa
• +Nombre de perfusions par saignement Sévérité des épisodes de saignement
• +Mineure n (%) n = 122 Modérée n (%) n = 61 Majeure/sévère n (%) n = 7 Indéterminée n (%) n = 2 Toutes n (%) n = 192
• +1 113 (92.6%) 41 (67.2%) 1 (14.3%) 2 (100%) 157 (81.8%)
• +2 8 (6.6%) 13 (21.3%) 4 (57.1%) 0 (0.0) 25 (13.0%)
• +3 1 (0.8%) 6 (9.8%) 2 (28.6%) 0 (0.0) 9 (4.7%)
• +4 0 (0.0) 1 (1.6%) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.5%)
• +Médiane 1 1 2 1 1
• +Domaine 1-3 1-4 1-3 1-1 1-4
• -aEin Patient erhielt aus Plasma hergestellten VWF als 3. Infusion bei einer Blutungsepisode und wurde daher aus der Gesamtzahl (193) der Blutungsepisoden in Tabelle 4 ausgeschlossen.
• -Die mediane pro Blutungsepisoden (n=174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n=166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n=30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
• -Aufgeschlüsselt nach Schweregrad der Blutungen betrug die mediane kumulative Dosis VEYVONDI für die Behandlung einer Blutungsepisode 43.3 (Bereich 25.2 bis 158.2) I.E./kg bei leichten (n = 122), 52.7 (Bereich 23.8 bis 184.9) I.E./kg bei mittleren (n = 61) und 100.0 (Bereich 57.5 bis 135.0) I.E./kg bei schweren Blutungen (n = 7).
• -In Tabelle 5 sind Daten über die Anzahl der Infusionen und die Wirksamkeitseinstufungen nach Ort der Blutungsepisoden zusammengefasst.
• -Tabelle 5 Wirksamkeit nach Ort der Blutungsepisode
• -Blutungsepisoden nach Ort (n) Mediane Anzahl Infusionen (Bereich) Einstufung (%)
• -Gelenk (n = 59) 1 (1 bis 3) Hervorragend (96.6 %)
• -Gut (3.4 %)
• -GI (n = 6) 1 (1 bis 2) Hervorragend (83.3 %)
• -Gut (16,7 %)
• -Schleimhäute: weiblicher Genitaltrakt (n = 32) 1 (1 bis 2) Hervorragend (96.9 %)
• -Gut (3.1 %)
• -Schleimhäute: nasopharyngeal (n = 42) 1 (1 bis 2) Hervorragend (97.6 %)
• -Gut (2.4 %)
• -Schleimhäute: Mund und Mundhöhle (n = 26) 1 (1 bis 4) Hervorragend (100 %)
• +aUn patient a reçu du FVW dérivé du plasma comme 3e perfusion pour un épisode de saignement et a par conséquent été exclu du nombre total (193) d’épisodes de saignement dans le Tableau 4
• +La dose médiane cumulée de VEYVONDI avec ou sans ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 174) était de 48.2 UI/kg (IC à 90 %, 43.9 à 50.2 UI/kg). La dose médiane réelle de VEYVONDI avec ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 166) était de 46.5 UI/kg (IC à 90 %, 43.3 à 48.2 UI/kg) et de 33.6 UI/kg (IC à 90 %, 32.4 à 36.8 UI/kg), respectivement. La dose médiane réelle de VEYVONDI seul, administrée par épisode de saignement (n = 30) était de 52.8 UI/kg (IC à 90 %, 52.6 à 55.7 UI/kg).
• +En fonction de la sévérité du saignement, la dose cumulative médiane de VEYVONDI pour le traitement d’un épisode de saignement s’élevait à : 43.3 (fourchette de 25.2 à 158.2) UI/kg pour des saignements légers (n = 122), 52.7 (fourchette de 23.8 à 184.9) UI/kg pour des saignements modérés (n = 61) et 100.0 (fourchette de 57.5 à 135.0) UI/kg pour des saignements sévères (n = 7).
• +Le Tableau 5 résume les données obtenues sur le nombre de perfusions et la cotation de l’efficacité par épisode de saignement par localisation.
• +Tableau 5 Efficacité par localisation de l’épisode de saignement
• +Épisodes de saignements par localisation (n) Nombre médian de perfusions (Plage) Cotation (%)
• +Articulation (n = 59) 1 (1 à 3) Excellente (96.6 %)
• +Bonne (3.4 %)
• +GI (n = 6) 1 (1 à 2) Excellente (83.3 %)
• +Bonne (16.7 %)
• +Muqueuse : appareil génital féminin (n = 32) 1 (1 à 2) Excellente (96.9 %)
• +Bonne (3.1 %)
• +Muqueuse : rhinopharyngée (n = 42) 1 (1 à 2) Excellente (97.6 %)
• +Bonne (2.4 %)
• +Muqueuse : bouche et cavité buccale (n = 26) 1 (1 à 4) Excellente (100 %)
• -Chirurgische Studie (Studie 071101)
• -Die hämostatische Wirksamkeit von VEYVONDI wurde in einer prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von VEYVONDI mit oder ohne ADVATE bei geplanten operativen Eingriffen an Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit diagnostizierter schwerer Von-Willebrand-Krankheit untersucht. Es wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen (unterzeichnete Einwilligungserklärung) und gescreent, 15 wurden mit VEYVONDI behandelt, 15 haben die Studie abgeschlossen. Es wurden mindestens 15 Patienten mit schwerer VWK aufgenommen, von denen mindestens 10 einen grösseren operativen Eingriff haben sollten.
• -Bei 11 Patienten wurde eine PK-Untersuchung vorgenommen, wobei 50 ± 5 I.E./kg rVWF:RCo mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 4 ml/min infundiert wurden. Wie erwartet, wurden nach der Infusion Anstiege der Konzentration von VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB und FVIII:C beobachtet. Ergebnisse für jeden VWF:RCo PK-Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6 PK-Parameter für VWF:RCo [I.E./dl]
• -Parameter (n = 11) Mittel [95 %-KI] SD Median [95 %-KI] Min Max
• -AUC0-∞/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] 37.50 [25.31;49.69] 18.144 32.94 [24.79;52.61] 19.2 83.5
• -AUC0-72h/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] 34.08 [24.27;43.88] 14.593 31.70 [24.50;43.89] 18.3 72.6
• -T1/2 (Stunden) 17.83 [12.90;22.76] 7.3393 14.62 [11.94; 25.83] 9.08 31.6
• -MRT (Stunden) 24.32 [18.12;30.52] 9.2333 21.80 [17.05; 36.24] 12.7 37.2
• -CL (dl/Stunde/kg) 0.03117 [0.02350;0.03885] 0.011425 0.03036 [0.02221; 0.04142] 0.0120 0.0521
• +Étude chirurgicale (étude 071101)
• +L’efficacité hémostatique de VEYVONDI a été évaluée dans une étude de phase 3 multicentrique, prospective évaluant l’efficacité et la tolérance de VEYVONDI avec ou sans ADVATE dans des interventions chirurgicales programmées chez des adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’une maladie de von Willebrand sévère. Au total, 24 patients furent recrutés (consentement éclairé signé) et sélectionnés, 15 furent traités par VEYVONDI, 15 ont complété l’étude. Un minimum de 15 patients présentant une carence en facteur de von Willebrand sévère ont été recrutés, dont 10 au minimum devaient subir une intervention chirurgicale plus lourde.
• +Chez 11 patients, une étude de la PK a été réalisée, dans laquelle 50 ± 5 UI/kg de FVWr:RCo ont été perfusés à un débit de perfusion allant jusqu’à 4 ml/min. Comme prévu, après la perfusion, des augmentations de la concentration des FVW:RCo, FVW:Ac, FVW:Ag, FVW:CB et FVIII:C ont été observées. Les résultats pour chaque paramètre pharmacocinétique du FVW:RCo sont résumés dans le tableau 6 ci-dessous.
• + Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du FVW:RCo [U.I./dl]
• +Paramètre (n = 11) Moyenne [IC à 95 %] ET Moyenne [IC à 95 %] Min Max
• +AUC0-∞/Dose [(heures*U.I./dl)/(U.I. FVW:RCo/kg)] 37.50 [25.31;49.69] 18.144 32.94 [24.79;52.61] 19.2 83.5
• +AUC0-72h/Dose [(heures*U.I./dl)/(U.I. FVW:RCo/kg)] 34.08 [24.27;43.88] 14.593 31,70 [24.50;43.89] 18.3 72.6
• +T1/2 (heures) 17.83 [12.90;22.76] 7.3393 14.62 [11.94; 25.83] 9.08 31.6
• +MRT (heures) 24.32 [18.12;30.52] 9.2333 21.80 [17.05; 36.24] 12.7 37.2
• +IC (dl/heure/kg) 0.03117 [0.02350;0.03885] 0.011425 0.03036 [0.02221; 0.04142] 0.0120 0.0521
• -12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg rVWF:RCo. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
• -Der primäre Ergebnismesswert war die Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt (Hämophiliespezialist) 24 Stunden nach der letzten perioperativen Infusion von VEYVONDI oder bei Abschluss des Besuchs an Tag 14, je nachdem, was früher war. Zusammengefasst wurde er als Prozentsatz der Patienten in jeder Wirksamkeitskategorie („hervorragend“, „gut“, „mässig“ und „keine“). Punktschätzungen und die entsprechenden zweiseitigen exakten 90 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden für den Anteil der Patienten mit einer Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit ermittelt. Für alle 15 mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) bei geplanten grösseren (10), kleineren (4) und oralchirurgischen (1) operativen Eingriffen behandelten Patienten ergab sich eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ oder „gut“. In der vorliegenden Studie hatten die meisten (73.3 %) Patienten eine „hervorragende“ Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit. Von diesen unterzogen sich 7 Patienten einem grösseren und 4 Patienten einem kleineren Eingriff. Bei den anderen 26.7 % der Patienten war die Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit „gut“. Davon hatten 3 Patienten einen grösseren und 1 Patient einen oralchirurgischen Eingriff. Alle 8 Patienten mit VWK Typ 3, also dem Subtyp, der als absoluter VWF-Mangel klassifiziert wird, erreichten eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ (87.5 %) oder „gut” (12.5 %).
• -Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde ebenfalls bei allen 15 behandelten Patienten als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft. Bei den meisten (86.7 %) Patienten war die interoperative Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit „hervorragend“. Von diesen unterzogen sich 8 Patienten einem grösseren, 4 Patienten einem kleineren und 1 Patient einem oralchirurgischen Eingriff. Zwei (13.3 %) Patienten mit einem grösseren operativen Eingriff zeigten eine als „gut“ eingestufte interoperative hämostatische Wirksamkeit. Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen Patienten mit VWK Typ 3 als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft – „hervorragend“ bei 7 (87.5 %) Patienten und „gut“ bei 1 (12.5 %) Patienten. Nur 1 Patient erhielt eine intraoperative Dosis VEYVONDI (18.1 I.E./kg) und ADVATE (8.1 I.E./kg).
• -Bei mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 23.5 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 3) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
• -Bei mit VEYVONDI allein behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 35.4 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 2) und verringerte sich auf 23.7 I.E./kg am postoperativen 7. Tag (n = 4) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
• -Tabelle 7 fasst die für die VEYVONDI-Behandlung erfassten Daten nach Eingriffstyp zusammen.
• -Tabelle 7 VEYVONDI-Behandlungszusammenfassung nach Eingriffstyp b (Studie 071101: Sicherheits-Analysegruppe)
• - Kleinere Grössere Oral Gesamt
• -Parameter Mittel Median (Min–Max) Mittel Median (Min–Max) Mittel Median (Min–Max) Mittel Median (Min–Max)
• -Anzahl Dosen zum Behandeln des Eingriffs 3.0 3.0 (2 -4) 8.7 7.5 (4 -15) 5.0 n. v. (5 -5) 6.9 6.0 (2 -15)
• -Expositionstage zum Behandeln des Eingriffs 3.0 3.0 (2 -4) 8.0 6.5 (4 -15) 4.0 n. v. (4 -4) 6.4 6.0 (2 -15)
• -Präoperative Dosis 12–24 h vor dem Eingriff [I.E./kg] 57.3 57.2 (55.0–59.9) 49.8 49.3 (37.4 -57.6) 36.1 n. v. (36.1 -36.1) 50.9 55.0 (36.1 -59.9)
• -Präoperative Dosis 1 h vor dem Eingriff [I.E./kg] 33.2 39.3 (8.0 -46.4) 42.8 37.6 (15.7 -82.7) 18.1 n. v. (18.1 -18.1) 38.6 35.8 (8.0 -82.7)
• -Interoperative Dosis [I.E./kg] n. v. n. v. n. v. n. v. 18.1 n. v. (18.1 -18.1) 18.1 n. v. (18.1 -18.1)
• -Gesamte postoperative Dosis (Tage 0–14) [I.E./kg] 79.3 79.3 (42.8- 115.9) 211.5 214.8 (47.7 -533.3) 36.1 n. v. (36.1 -36.1) 177.7 189,8 (36.1 -533.3)
• -Gesamtdosis zum Behandeln des Eingriffs a [I.E./kg] 130.2 119.9 (63.8 -217.3) 304.1 307.6 (125.2 -648.4) 108.4 n. v. (108.4 -108.4) 244.7 220.4 (63.8 -648.4)
• -a Infusionen zum Behandeln des Eingriffs bezieht sich auf gesamten pr��operativen Infusionen (12–24 Stunden), die pr��operativen Anfangsdosen (1 Stunde), die interoperativen Dosen und die postoperativen Dosen.
• +12 à 24 heures avant l’intervention, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI/kg de FVWr:RCo. Dans les 3 heures qui ont précédé l’intervention, les concentrations de FVIII: C des patients ont été évaluées, avec une valeur cible de 30 UI/dl pour une chirurgie buccale et mineure et de 60 UI/dl pour une chirurgie majeure. Dans l’heure qui a précédé l’intervention, les patients ont reçu une dose de VEYVONDI associée ou non à de ADVATE (en fonction des concentrations cible de FVIII:C lors de l’évaluation dans les 3 heures avant l’intervention). Lorsque ces valeurs étaient connues, la récupération progressive et la T1/2 du FVW et du FVIII de chaque patient étaient utilisées pour aider à déterminer la dose initiale et les doses suivantes.
• +Le critère d’évaluation principal, qui était l’évaluation globale par l’investigateur (médecin spécialiste de l’hémophilie) de l’efficacité hémostatique 24 heures après la dernière perfusion péri-opératoire de VEYVONDI ou lors de la visite du jour 14, si celle-ci survenait avant, a été résumé sous forme de pourcentage de patients de chaque catégorie d’efficacité (« excellente », « bonne », « modérée » et « aucune »). L’estimation ponctuelle et l’intervalle de confiance (IC) exact bilatéral à 90 % ont été calculés pour le pourcentage de patients pour lesquels l’efficacité hémostatique globale avait été évaluée. Pour les 15 patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE) dans le cadre d’interventions chirurgicales programmées majeures (10), mineures (4) et buccales (1), l’évaluation de l’efficacité hémostatique globale était « excellente » ou « bonne ». Pour la plupart des patients (73.3 %), l’efficacité hémostatique globale était évaluée comme étant « excellente » ; parmi ceux-ci, 7 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 4 une intervention chirurgicale mineure. Pour les 26.7 % de patients restants, l’efficacité hémostatique globale était évaluée comme « bonne » : 3 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 1 une chirurgie buccale. Tous les 8 patients souffrant d’une maladie de von Willebrand de type 3, un sous-type classé en carence absolue en FVW, présentaient une efficacité hémostatique globale évaluée comme « excellente » (87.5 %) ou « bonne » (12.5 %).
• +L’efficacité hémostatique peropératoire a également été évaluée comme « excellente » ou « bonne » pour les 15 patients traités. La plupart des patients (86.7 %) avaient une « excellente » efficacité hémostatique peropératoire ; 8 d’entre eux avaient subi une intervention chirurgicale majeure, 4 une intervention chirurgicale mineure et 1 patient une chirurgie buccale. Deux (13.3 %) des patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure présentaient une efficacité hémostatique peropératoire considérée comme « bonne ». L’efficacité hémostatique peropératoire a été évaluée comme « excellente » ou « bonne » pour tous les patients atteints d’une maladie de von Willebrand de type 3 : « excellente » pour 7 patients (87.5 %) et « bonne » pour 1 patient (12.5 %). Seul 1 patient a reçu une dose peropératoire de VEYVONDI (18.1 UI/kg) et d’octocog alfa (8.1 UI/kg).
• +Pour les patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE), la dose postopératoire quotidienne médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 23.5 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 3) et de 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).
• +Pour les patients traités par VEYVONDI seul, la dose médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 35.4 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 2) et a été abaissée à 23.7 UI/kg le jour 7 postopératoire (n = 4) et à 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).
• +Le tableau 7 résume les données collectées pour le traitement par VEYVONDI en fonction du type d’intervention.
• +Tableau 7 Synthèse du traitement par VEYVONDI en fonction du type d’interventionb (Étude 071101: groupe d’analyse de la sécurité)
• + Mineure Majeure Buccale Toutes
• +Paramètre Moyenne Médiane (min–max) Moyenne Médiane (min–max) Moyenne Médiane (min–max) Moyenne Médiane (min–max)
• +Nombre de doses pour traiter l‘intervention 3.0 3.0 (2 -4) 8.7 7.5 (4 -15) 5.0 n/d (5 -5) 6.9 6.0 (2 -15)
• +Jours d’exposition pour traiter l‘intervention 3.0 3.0 (2 -4) 8.0 6.5 (4 -15) 4.0 n/d (4 -4) 6.4 6.0 (2 -15)
• +Dose préopératoire 12–24 h avant l’intervention [UI/kg] 57.3 57.2 (55.0–59.9) 49.8 49.3 (37.4 -57.6) 36.1 n/d (36.1 -36.1) 50.9 55.0 (36.1 -59.9)
• +Dose préopératoire 1 h avant l’intervention [UI/kg] 33.2 39.3 (8.0 -46.4) 42.8 37.6 (15.7 -82.7) 18.1 n/d (18.1 -18.1) 38.6 35.8 (8.0 -82.7)
• +Dose périopératoire [UI/kg] n/d. n/d n/d n/d 18.1 n/d (18.1 -18.1) 18.1 n. v. (18.1 -18.1)
• +Dose postopératoire totale (Jour 0–14) [UI/kg] 79.3 79.3 (42.8- 115.9) 211.5 214.8 (47.7 -533.3) 36.1 n/d (36.1 -36.1) 177.7 189.8 (36.1 -533.3)
• +Dose totale pour traiter l’intervention a [UI/kg] 130.2 119.9 (63.8 -217.3) 304.1 307.6 (125.2 -648.4) 108.4 n/d (108.4 -108.4) 244.7 220.4 (63.8 -648.4)
• +a Perfusions pour traiter l’intervention se réfère à l’ensemble des perfusions pr��opératoires (12–24 heures), aux doses pr��opératoires initiales (1 heure), aux doses périopératoires, et aux doses postopératoires.
• -In dieser Studie war bei 1 Patienten mit VWK Typ 3 der Test auf Bindungsantikörper gegen VWF vom 7. postoperativen Tag bis zum Studienende positiv, nachdem er interoperativ bei einem totalen Knieersatz eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat erhalten hatte. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen FVIII oder Bindungsantikörper gegen CHO, Furin oder murines IgG. Während der Studie traten zwei thrombotische Ereignisse an einem Patienten auf, die als wahrscheinlich nicht mit VEYVONDI zusammenhängend und nicht mit ADVATE oder den Studienverfahren zusammenhängend betrachtet wurden. Die thrombotischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) dieses Patienten wurden als Folge des Eingriffs für vollständigen Hüftersatz, der während der Studie am Patienten vorgenommen wurde, sowie als Folge der fortbestehenden Adipositas des Patienten angesehen. Von einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nicht ausgegangen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.
• -Die nachstehende Tabelle 8 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (±2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).
• -Tabelle 8 Pharmakokinetische Untersuchung der VWF:RCof
• -Parameter Phase 1 PK50 VEYVONDI mit octocog alfa g (Studie 070701) Mittel (95 %-KI) SA Phase 3 PK50 VEYVONDI (Studie 071001) Mittel (95 %-KI) SA Phase 3 PK80 VEYVONDI (Studie 071001) Mittel (95 %-KI) SA Eingriff PK50 VEYVONDI (Studie 071101) Mittel (95 %-KI) SA
• +Dans cette étude, chez 1 patient souffrant de la maladie de Willebrand de type 3, le test des anticorps de liaison dirigés contre le FVW était positif depuis le 7ème jour après l’intervention jusqu‘à la fin de l’étude, après avoir reçu en périopératoire une transfusion d’un concentré de globules rouges dans le cadre d’un remplacement total de genou. Aucun patient n’a développé des anticorps neutralisants contre le FVIII ou des anticorps de liaison dirigés contre les CHO, la furine ou les murines IgG. Pendant l’étude, deux événements thrombotiques sont survenus chez un patient, qui ne sont probablement pas associés à VEYVONDI et n’ont pas été considérés comme associés à ADVATE ou à la procédure de l’étude. Les événements indésirables thrombotiques causés par le traitement (EITT) de ce patient ont été considérés comme la conséquence de l’arthroplastie totale de la hanche subie par le patient pendant l’étude, ainsi qu’en raison de l’adiposité persistante du patient. Un lien de causalité avec le médicament à l’étude n’a pas été établi.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d’antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l’activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
• +Le Tableau 8 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).
• +Tableau 8 Évaluation pharmacocinétique du FVW:RCo a,b
• +Paramètre Phase 1 PK50 VEYVONDI avec octocog alfac (étude 070701) Moyenne (IC à 95 %) ET Phase 3 PK50 VEYVONDI (étude 071001) Moyenne (IC à 95 % ET Phase 3 PK80 VEYVONDI (étude 071001) Moyenne (IC à 95 %) ET Chirurgie PK50 VEYVONDI (étude 071101) Moyenne (IC à 95 %) ET
• -Klb 0.04 (0.03; 0.05) 0.028 0.02 (0.02; 0.03) 0.005 0.03 (0.02; 0.03) 0.009 0.03 (0,02; 0.04) 0.011
• -IR bei Cmaxc 1.7 (1.4; 2.0) 0.62 1.9 (1.6; 2.1) 0.41 2.0 (1.7; 2.2) 0.39 2.0 (1.7; 2.3) 0.45
• -AUC0-infd 1541.4 (1295.7; 1787.2) 554.31 2105.4 (1858. 6; 2352.3) 427.51 2939.0 (2533.2; 3344.8) 732.72 1834.4 (1259.0; 2409.7) 856.45
• -AUC0-inf/Dosise 33.4 (27.2; 39.5) 13.87 42.1 (37.3; 46.9) 8.31 36.8 (31.8; 41.8) 8.97 37.5 (25.3; 49.7) 18.14
• -a[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(E/dl)/(E VWF:RCo/kg)] d[(h*E/dl)] e[(h*E/dl)/(E VWF:RCo/kg)] f VWF:RCo-Test mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Arbeitsbereichen wurden verwendet: Phase 1: automatisierter Test 0.08 – 1.50 I.E./ml und manueller Sensitivitäts-Test 0.01-0.08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Test 0.08-1.50 I.E./ml g ADVATE, ein rekombinanter Faktor VIII wurde in dieser Studie verwendet.
• +ICb 0.04 (0.03; 0.05) 0.028 0.02 (0.02; 0.03) 0.005 0.03 (0.02; 0.03) 0.009 0.03 (0.02; 0.04) 0.011
• +RP à Cmaxc 1.7 (1.4; 2.0) 0.62 1.9 (1.6; 2.1) 0.41 2.0 (1.7; 2.2) 0.39 2.0 (1.7; 2.3) 0.45
• +ASC0-infd 1541.4 (1295.7; 1787.2) 554.31 2105.4 (1858.6; 2352.3) 427.51 2939.0 (2533.2; 3344.8) 732.72 1834.4 (1259.0; 2409.7) 856.45
• +ASC0-inf/Dosee 33.4 (27.2; 39.5) 13.87 42.1 (37.3; 46.9) 8.31 36.8 (31.8; 41.8) 8.97 37.5 (25.3; 49.7) 18.14
• +a [heures], b[dl/kg/heures], c[(U/dl)/(U FVW:RCo/kg)] d[(h*U/dl)] e[(h*U/dl)/(U FVW:RCo/kg)] b [Des dosages du FVW:RCo ayant des sensibilités et des plages de travail différentes ont été utilisés : Phase 1 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml et dosage manuel sensible 0.01-0.08 UI/ml ; Phase 3 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml c Cet essai a été conduit en utilisant l’ADVATE, un facteur VIII recombinant
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Toleranz, Immunogenität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von VEYVONDI für den Menschen erkennen.
• -Es wurden keine Untersuchungen der Karzinogenität oder der Auswirkungen auf die Fertilit��t und die Fötalentwicklung durchgeführt. In einem menschlichen Ex-vivo-Plazentaperfusionsmodell konnte gezeigt werden, dass VEYVONDI die menschliche Plazentaschranke nicht passiert.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Es wurden klinische und Kompatibilit��tsstudien zur Verabreichung von VEYVONDI und ADVATE in derselben Spritze durchgeführt. Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Rekonstitution
• -Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 3 Stunden bei 25°C gezeigt.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pulver:
• -Nicht über 30°C aufbewahren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (VEYVONDI ist lichtempfindlich). Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Das rekonstituierte Produkt innerhalb von 3 Stunden verbrauchen, um das Risiko einer mikrobiellen Kontamination zu vermeiden. Die Lösung sollte dann umgehend infundiert werden (die Zubereitung enthält keine Konservierungsstoffe).
• -Das rekonstituierte Produkt sollte nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• -Rekonstituierte Produkte sollten vor der Anwendung visuell überprüft werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen bzw. Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Shire Kundenservice.
• -Vorbereitung
• -·Dafür sorgen, dass VEYVONDI und das sterile Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben.
• -·Falls der Patient mehr als eine Durchstechflasche mit VEYVONDI pro Injektion benötigt, jede Durchstechflasche nach den folgenden Anweisungen rekonstituieren.
• -Generelle Instruktionen
• -·Das Haltbarkeitsdatum prüfen und sicherstellen, dass VEYVONDI Pulver und das Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben. Nicht nach Ablauf des auf der Etikette und der Faltschachtel angegebenen Haltbarkeitsdatums verwenden.
• -·Antiseptische Technik anwenden (saubere und keimarme Bedingungen) und eine flache Arbeitsoberfläche bei der Rekonstitution wählen. Hände waschen und saubere Untersuchungshandschuhe anziehen (die Verwendung von Handschuhen ist optional).
• -·Das rekonstituierte Produkt (nach Mischung des Pulvers mit dem gelieferten Wasser) so bald als möglich und innerhalb von 3 Stunden verwenden. Das rekonstituierte Produkt kann bei Raumtemperatur bis 25°C für bis zu 3 Stunden gelagert werden. Nach 3 Stunden verwerfen.
• -Rekonstitution
• -1.Kunststoff-Schnappdeckel von den Durchstechflaschen mit VEYVONDI und Wasser für Injektionszwecke entfernen.
• -2.Die Gummistopfen mit einem sterilen Alkoholtupfer desinfizieren durch abreiben des Stopfens während mehreren Sekunden und vor Gebrauch trocknen lassen.
• -3.Das Mix2Vial-Transferset öffnen durch komplettes Abziehen der Abdeckung ohne den Inhalt der Packung zu berühren. Das Mix2Vial-Transferset nicht aus der Packung nehmen.
• -4.Das Mix2Vial-Transferset umdrehen und oberhalb der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel platzieren. Den blauen Kunststoffdorn des Transfersets fest in die Mitte des Gummistopfens stechen durch gerades nach unten drücken. Die Verpackung an den Ecken festhalten und vorsichtig vom Mix2Vial-Transferset entfernen ohne den transparenten Kunstoffdorn zu berühren. Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel ist nun mit dem Mix2Vial-Transferset verbunden und ist nun bereit um mit der VEYVONDI Durchstechflasche verbunden zu werden.
• -5.Um die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel mit jener mit VEYVONDI zu verbinden jenes mit dem Lösungsmittel drehen und oberhalb jener mit dem VEYVONDI Pulver platzieren. Den transparenten Kunststoffdorn vollständig in die VEYVONDI Durchstechflasche stechen durch festes nachunten-Drücken. Dies sollte sofort gemacht werden, um das Lösungsmittel keimfrei zu halten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuum in die Durchstechflasche mit VEYVONDI fliessen.
• -6.Überprüfen, ob das Lösungsmittel vollständig hinübergeflossen ist. Wenn kein Unterdruck mehr besteht, das Arzneimittel nicht verwenden.
• -7.Die miteinander verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig schwenken oder das rekonstituierte Arzneimittel 5 Minuten stehen lassen und dann vorsichtig schwenken, damit das Pulver sich vollständig auflöst. Nicht schütteln. Durch Schütteln wird die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt.
• -8.Wenn der Inhalt vollständig aufgelöst ist, mit je einer Hand den transparenten und den blauen Teil des Mix2Vial greifen. Die beiden Teile des Mix2Vial auseinanderschrauben und die leere Lösungsmittel-Durchstechflasche mit dem blauen Teil des Mix2Vial entsorgen. Hinweis: Das Mix2Vial ist für eine einmalige Anwendung mit je einer einzigen Durchstechlasche VEYVONDI und Lösungsmittel bestimmt. Falls für die Dosis mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erforderlich ist, muss jede Flasche separat rekonstituiert werden. Das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.
• -9.Der Inhalt von zwei Durchstechflaschen kann in einer einzigen Spritze aufgezogen werden. Verwenden Sie für jede Durchstechflasche mit Pulver ein neues Mix2Vial.
• -Hinweise zur Anwendung
• -Nur zur intravenösen Anwendung. Die folgenden Schritte sind nur bei Selbstverabreichung gedacht. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder lokales Hämophilie-Behandlungszentrum bei Problemen.
• -·Überprüfen Sie die zubereitete Lösung in der Spritze vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen (die Lösung sollte klar, farblos und partikelfrei sein). Es ist nicht unüblich, dass einige wenige Flocken nach der Rekonstitution in der Durchstechflasche mit dem Produkt verbleiben. Der Filter im Mix2Vial-Transferset entfernt diese Partikel vollständig. Die Filtrierung beeinflusst die Dosisberechnung nicht. Die Lösung in der Spritze sollte nicht verwendet werden wenn sie trüb ist oder Flocken oder Partikel enthält nach der Filtration.
• -·VEYVONDI sofort nach der Rekonstitution verabreichen. Falls nicht, bewahren Sie es für maximal drei Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) auf. Nach drei Stunden muss das Arzneimittel entsorgt werden.
• -·Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von zwei Durchstechflaschen vor der Verabreichung in derselben Spritze aufgezogen werden.
• -·Mit diesem Arzneimittel sind Kunststoffspritzen zu verwenden, da die Proteine in diesem Arzneimittel häufig an der Oberfläche von Glasspritzen haften.
• -·VEYVONDI nicht mit anderen Arzneimitteln mischen
• -Verabreichung
• -1.In einer leeren, sterilen Kunststoff-Einwegspritze Luft aufziehen. Die Luftmenge muss der Menge des rekonstituierten VEYVONDI entsprechen, die aus der Durchstechflasche entnommen werden soll.
• -2.Die Kunststoff-Einwegspritze am Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) an der weiterhin aufrecht stehenden VEYVONDI-Flasche anbringen und die gesamte Luft in die Durchstechflasche drücken, damit das gesamte Arzneimittel entnommen werden kann. Das System umdrehen und das rekonstituierte VEYVONDI in die Spritze aufziehen. Die Lösung nicht zwischen Spritze und Flasche hin und her drücken und ziehen. Dadurch kann die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt werden.
• -3.Unmittelbar vor der Infusion die Spritze am Körper greifen (wobei der Spritzenkolben nach unten zeigen muss) und das Mix2Vial von der Spritze trennen. Das Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) und die leere VEYVONDI-Durchstechflasche entsorgen. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von bis zu zwei Durchstechflaschen in derselben Spritze aufgezogen werden.
• -4.VEYVONDI nach der Filtration/dem Aufziehen und vor der Verabreichung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel, Verfärbungen oder Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Shire Kundenservice.
• -5.Die vorgesehene Injektionsstelle mit einem sterilen Alkoholtupfer reinigen.
• -6.An der Spritze eine geeignete Infusionsnadel befestigen. Das Arzneimittel intravenös mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit langsam infundieren. , Die Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 4 ml pro Minute betragen.
• -7.Wenn Tachykardie auftritt, muss die Injektionsgeschwindigkeit reduziert oder die Verabreichung unterbrochen werden.
• -8.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• -66601
• -Packungen
• -VEYVONDI 650 I.E.: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und ein Gerät für die Rekonstitution (Mix2Vial) (B).
• -VEYVONDI 1.300 I.E.: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel und ein Gerät für die Rekonstitution (Mix2Vial) (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Shire Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -Oktober 2018
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, tolérance locale, immunogénicité et génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier de VEYVONDI pour l’homme.
• +Aucune investigation n’a été menée concernant la carcinogénicité ou les troubles de la fertilit�� et le développement fœtal. Dans un modèle de perfusion de placenta ex vivo humain, VEYVONDI n’a pas traversé la barrière placentaire humaine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Des études cliniques et de compatibilit�� ont été conduites sur l’administration de VEYVONDI et ADVATE dans la même seringue. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le produit peut être employé jusqu’à la date de péremption rapportée sur l’emballage en face de la mention « EXP ».
• +Durée de conservation après reconstitution :
• +La stabilité chimique et physique "in-use" a été démontrée pendant 3 heures à une température de 25 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre +2 °C et +8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques concernant le stockage
• +Poudre :
• +Ne pas conserver au-dessus 30°C.
• +A conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger le contenu de la lumière (VEYVONDI est photosensible). Ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures afin d’éviter le risque d’une contamination microbienne. La solution doit alors être immédiatement perfusée (la préparation ne contient aucun agent de conservation).
• +Le produit reconstitué ne doit pas être conservé au réfrigérateur.
• +Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Shire.
• +Préparation
• +·S’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation
• +·Si le patient a besoin de plus d’un flacon de VEYVONDI par injection, chaque flacon doit être reconstitué conformément aux instructions suivantes.
• +Instructions générales
• +·Vérifier la date de péremption et s’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et l’emballage.
• +·Utiliser une technique aseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution. Se laver les mains et enfiler des gants d’examen propres (le port de gants est facultatif).
• +·Utiliser le produit reconstitué (après avoir mélangé la poudre avec l’eau fournie) le plus rapidement possible, dans les 3 heures qui suivent. Le produit reconstitué peut être conservé pendant 3 heures au maximum à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.
• +Reconstitution
• +1.Retirer les capuchons des flacons de poudre VEYVONDI et de solvant pour exposer le centre des bouchons en caoutchouc.
• +2.Désinfecter les bouchons en les essuyant avec un tampon alcoolisé stérile distinct pendant plusieurs secondes. Laisser sécher les bouchons avant utilisation.
• +3.Ouvrir l’emballage du dispositif Mix2Vial en retirant complètement l’opercule sans toucher l’intérieur de l’emballage. Ne pas enlever le dispositif Mix2Vial de l’emballage.
• +4.Retourner l’emballage avec le dispositif Mix2Vial et le placer au-dessus du flacon de solvant. Enfoncer fermement et bien droit le perforateur en plastique bleu du dispositif au centre du bouchon du flacon de solvant. Retirer l’emballage du dispositif Mix2Vial en le tenant par les rebords. Veiller à ne pas toucher le perforateur en plastique transparent. Le flacon de solvant est maintenant relié au dispositif Mix2Vial et il est prêt à être relié au flacon de VEYVONDI.
• +5.Pour relier le flacon de solvant au flacon de VEYVONDI, retourner le flacon de solvant et le placer au-dessus du flacon contenant la poudre VEYVONDI. Enfoncer complètement et bien droit le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de poudre VEYVONDI. Cette opération doit être effectuée immédiatement pour éviter toute contamination du liquide par des germes. Le solvant s’écoule dans le flacon de poudre VEYVONDI sous l’effet du vide.
• +6.Vérifier que la totalité du solvant a été transférée. Ne pas utiliser si le flacon n’est plus sous vide.
• +7.Agiter délicatement et constamment les flacons reliés ou laisser reposer le produit reconstitué pendant 5 minutes puis l’agiter délicatement pour dissoudre complètement la poudre. Ne pas secouer, cela altèrerait le produit.
• +8.Lorsque le contenu est complètement dissous, désolidariser les deux parties du dispositif Mix2Vial l’une de l’autre en tenant la partie en plastique transparent reliée au flacon de VEYVONDI d’une main et la partie en plastique bleu du dispositif Mix2Vial reliée au flacon de solvant de l’autre main. Jeter le flacon de solvant vide avec la partie bleue du dispositif Mix2Vial. Remarque : Le dispositif Mix2Vial est à usage unique avec un seul flacon tant de VEYVONDI que de solvant. Si plus d’un flacon de VEYVONDI est nécessaire pour la dose, chaque flacon doit être reconstitué séparément. Le médicament ne doit pas être conservé au réfrigérateur après la reconstitution.
• +9.Le contenu de deux flacons peut être aspiré dans une seule seringue. Vous devez utiliser un nouveau dispositif Mix2Vial pour chaque flacon de poudre.
• +Instructions d’utilisation
• +Réservé à un usage intraveineux. Les étapes suivantes s’appliquent uniquement pour l’autoadministration. Veuillez contacter votre médecin ou le centre de traitement de l’hémophilie local en cas de problèmes.
• +Inspectez la solution préparée dans la seringue pour vérifier l’absence de particules et d’altération de la couleur avant l’administration (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules). Il n’est pas rare que quelques flocons ou particules demeurent dans le flacon de produit après reconstitution. Le filtre inclus dans le dispositif Mix2Vial élimine totalement ces particules. La filtration n’influence pas les calculs de la dose à administrer. La solution présente dans la seringue ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient des flocons ou des particules après filtration.
• +·VEYVONDI doit être administré immédiatement après la reconstitution, sinon, vous devez le conserver pendant trois heures maximum à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). Après trois heures, le médicament doit être éliminé.
• +·Si un patient doit recevoir plus d’un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons peut être aspiré dans la même seringue avant l’administration.
• +·Des seringues en plastique doivent être utilisées avec ce médicament, car souvent les protéines contenues dans ce médicament adhèrent à la surface des seringues en verre.
• +·VEYVONDI ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments
• +Administration
• +1.Aspirez de l’air dans la seringue en plastique stérile à usage unique vide. La quantité d’air doit être égale à la quantité de VEYVONDI reconstitué qui sera retirée du flacon.
• +2.Attachez la seringue en plastique à usage unique sur le Mix2Vial (partie en plastique transparent) au flacon de VEYVONDI en position debout et expulsez tout l’air dans le flacon pour pouvoir aspirer tout le médicament. Renversez le dispositif et aspirez la préparation reconstituée de VEYVONDI dans la seringue. Évitez les va-et-vient de la solution entre la seringue et le flacon car cela pourrait altérer le médicament.
• +3.Immédiatement avant la perfusion, saisissez le corps de la seringue (le piston doit être dirigé vers le bas) et désolidarisez le Mix2Vial de la seringue. Éliminez le Mix2Vial (partie en plastique transparent) et le flacon vide de VEYVONDI. Si un patient nécessite plus d’un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons au maximum peut être aspiré dans la même seringue.
• +4.Vérifiez l’absence de décoloration et de particules dans la préparation de VEYVONDI après la filtration/l’aspiration et avant l’administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Shire.
• +5.Nettoyez le site d’administration prévu avec un tampon alcoolisé stérile.
• +6.Attachez l’aiguille de perfusion appropriée à la seringue. Administrez lentement le médicament par perfusion intraveineuse, à un débit qui est approprié pour le patient. Le début de perfusion ne doit pas dépasser 4 ml par minute.
• +7.En cas de tachycardie, le débit d’injection doit être réduit ou l’administration doit être arrêtée.
• +8.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• +66601 (Swissmedic)
• +Présentation
• +VEYVONDI 650 I.U.: Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 5 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• +VEYVONDI 1.300 I.U.: Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 10 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Shire Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2018