• -Solution Hemlibra pour injection sous-cutanée en flacons à usage unique, de 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) ou 150 mg/1 ml (150 mg/ml) d'émicizumab chacun.
• +Solution Hemlibra pour injection sous-cutanée en flacons à usage unique, de 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) ou 150 mg/1 ml (150 mg/ml) d'emicizumab chacun.
• -Hemlibra est indiqué dans la prophylaxie des patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et présentant des inhibiteurs anti-facteur VIII (>5 BU à l'anamnèse), exigeant l'utilisation d'un agent by-passant pour prévenir les épisodes hémorragiques ou pour réduire la fréquence de tels épisodes. Hemlibra peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.
• +Hemlibra est indiqué en prophylaxie des épisodes hémorragiques
• +·chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs anti-facteur VIII,
• +·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII <1%) sans inhibiteur anti-facteur VIII.
• +Hemlibra peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.
• -Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir «Mises en garde et précautions»). La prophylaxie par facteur VIII (FVIII) peut être poursuivie durant les sept premiers jours de traitement par Hemlibra.
• -La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines, suivie de 1,5 mg/kg une fois par semaine, administrée par injection sous-cutanée.
• +La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines (dose de charge), suivie d'une dose d'entretien de
• +·1,5 mg/kg une fois par semaine ou de
• +·3 mg/kg toutes les 2 semaines ou de
• +·6 mg/kg toutes les 4 semaines,
• +toutes les doses étant administrées par injection sous-cutanée. Le schéma posologique pour la dose d'entretien doit être choisi en fonction de la préférence du médecin et du patient/soignant afin de favoriser l'observance.
• -L'administration de Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être réalisée par un soignant ou un professionnel de santé.
• -Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir «Effets indésirables: études cliniques»). L'injection sous-cutanée de Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des hématomes, des nævi ou des cicatrices.
• +L'administration d'Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être réalisée par un soignant ou un professionnel de santé.
• +Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir «Effets indésirables: études cliniques»). L'injection sous-cutanée d'Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des hématomes, des nævi ou des cicatrices.
• -Le médecin et le soignant doivent déterminer si l'auto-administration de Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.
• +Le médecin et le soignant doivent déterminer si l'auto-administration d'Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.
• -Si un patient oublie une injection sous-cutanée hebdomadaire programmée de Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
• +Si un patient oublie une injection sous-cutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
• -Il n'y a pas de données disponibles chez les patients de moins de 1 an.
• +On ne dispose que de données limitées chez les patients de moins de 1 an.
• -La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ne comptaient pas un nombre suffisant de personnes à partir de 65 ans, pour permettre d'établir des différences en termes de sécurité et d'efficacité par rapport à des sujets plus jeunes.
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 13 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets <65 ans et les sujets ≥65 ans.
• -La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• -La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le traitement à la demande des épisodes hémorragiques par Hemlibra n'a pas été formellement évalué.
• +Le traitement prophylactique par Hemlibra n'a pas été formellement étudié dans le cadre de la prise en charge périopératoire.
• +
• -Hemlibra est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'émicizumab ou à l'un des excipients.
• +Hemlibra est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'emicizumab ou à l'un des excipients.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez 1,6% des patients (3/189) ou 8,3% des patients (3/36) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez <1% des patients (3/373) ou 9,7% des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• -Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez 1,1% des patients (2/189) ou 5,6% des patients (2/36) recevant au moins une dose d'aPCC.
• +Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez <1% des patients (3/373) ou 6,5% des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
• -Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité de Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire non modifiés par Hemlibra sont également présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
• +Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont également présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 3 et HAVEN 1) et deux études à un seul bras (HAVEN 4 et HAVEN 2).
• +Ces quatre études cliniques ont inclus, au total, 107 patients pédiatriques, parmi lesquels 47 adolescents (≥12 à <18 ans), 55 enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à <2 ans) (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques»).
• +
• -Il existe une possibilité d'hypercoagulabilité en cas d'administration de rFVIIa ou de FVIII avec Hemlibra, sur la base des expérimentations précliniques. La signification clinique de ces données n'est cependant pas connue.
• -Effets de Hemlibra sur les tests de coagulation
• -Hemlibra remplace l'activité co-facteur ténase du facteur VIII activé (FVIIIa). Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation (exemple: TTPa) mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du facteur VIII en facteur VIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence de Hemlibra, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage d'un seul facteur basés sur le TTPa, notamment le dosage de l'activité du facteur VIII en un temps (voir «Mises en garde et précautions: tableau 1»). Cependant les tests de dosage d'un seul facteur utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par Hemlibra. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII (voir ci-dessous).
• +Il existe une possibilité d'hypercoagulabilité en cas d'administration de rFVIIa ou de FVIII avec Hemlibra, sur la base des expérimentations précliniques. L'emicizumab augmente la capacité de coagulation. Par conséquent, la dose de facteur de coagulation requise pour obtenir l'hémostase peut être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra.
• +En cas de complication thrombotique, le médecin doit envisager l'arrêt du rFVIIa ou du FVIII et l'interruption de la prophylaxie par Hemlibra, selon le tableau clinique.
• +Effets d'Hemlibra sur les tests de coagulation
• +Hemlibra restaure l'activité co-facteur ténase du facteur VIII activé (FVIIIa) manquant. Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation (exemple: TTPa) mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du facteur VIII en facteur VIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence d'Hemlibra, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage d'un seul facteur basés sur le TTPa, notamment le dosage de l'activité du facteur VIII en un temps (voir «Mises en garde et précautions: tableau 1»). Cependant les tests de dosage d'un seul facteur utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par Hemlibra. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII (voir ci-dessous).
• -Compte tenu de la demi-vie prolongée de Hemlibra, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à 6 mois après la dernière dose (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
• +Compte tenu de la demi-vie prolongée d'Hemlibra, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à 6 mois après la dernière dose (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
• -Aucune étude clinique sur l'utilisation de Hemlibra n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si Hemlibra peut entraîner des dommages sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude clinique sur l'utilisation d'Hemlibra n'a été effectuée à ce jour chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si Hemlibra peut entraîner des dommages sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -La sécurité de Hemlibra pendant le travail et l'accouchement n'a pas été déterminée.
• +La sécurité d'Hemlibra pendant le travail et l'accouchement n'a pas été déterminée.
• -Il n'a pas été établi si l'émicizumab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'émicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour la croissance et la santé de l'enfant doit être autant pris en compte que la nécessité du traitement par Hemlibra pour la mère et les effets indésirables possibles de Hemlibra ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.
• +Il n'a pas été établi si l'emicizumab est excrété dans le lait maternel. En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude n'a été menée à ce jour pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour la croissance et la santé de l'enfant doit être autant pris en compte que la nécessité du traitement par Hemlibra pour la mère et les effets indésirables possibles d'Hemlibra ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.
• -Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de deux études cliniques de phase III (études BH29884 et BH29992) et d'une étude clinique de phase I/II (Étude ACE002JP), au cours desquelles un total de 189 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose de Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 94 (50%) étaient des adultes (≥18 ans), 38 (20%) des adolescents (≥12 à <18 ans), 55 (29%) des enfants (≥2 à <12 ans) et 2 jeunes enfants (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 38 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• -Au total, quatre des patients (2,1%), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques, nécroses cutanées et thrombophlébites superficielles ainsi que réactions au site d'injection.
• +Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de quatre études cliniques de phase III (trois études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4] et une étude chez les enfants [HAVEN 2]), au cours desquelles un total de 373 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 266 (71%) étaient des adultes (≥18 ans), 47 (13%) des adolescents (≥12 à <18 ans), 55 (15%) des enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 34,1 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• +Au total, trois des patients (0,8%), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
• -Maladies infectieuses et parasitaires
• -Occasionnels: thrombose du sinus caverneux.
• -Fréquents: microangiopathie thrombotique.
• +Occasionnels: microangiopathie thrombotique.
• -Très fréquents: céphalée (15%).
• +Très fréquents: céphalée (14%).
• -Occasionnels: thrombophlébite superficielle.
• +Occasionnels: thrombophlébite superficielle, thrombose du sinus caverneux*.
• -Occasionnels: nécrose cutanée
• +Occasionnels: nécrose cutanée.
• -Très fréquents: arthralgie (10%)
• +Très fréquents: arthralgie (16%).
• -Très fréquents: réactions au site d'injection (19%)
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (21%).
• -Description de l'interaction entre le traitement par émicizumab et l'aPCC dans des études cliniques déterminantes pour l'autorisation
• -Chez les patients recevant une prophylaxie par émicizumab, dans 79 cas, un traitement avec un aPCC a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10,1%), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne >100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 67,1% consistaient en une seule perfusion <100 U/kg.
• -Tableau 2: Détails des cycles de traitement par aPCC* dans les études BH29884 et BH29992
• +* «Affections vasculaires» est un SOC secondaire pour la thrombose du sinus caverneux.
• +Description de l'interaction entre le traitement par l'emicizumab et l'aPCC dans des études cliniques déterminantes pour l'autorisation
• +Chez les patients recevant une prophylaxie par emicizumab, dans 82 cas, un traitement avec un aPCC* a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10%), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne >100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 68% consistaient en une seule perfusion <100 U/kg.
• +Tableau 2: Détails des cycles de traitement par aPCC* dans les études HAVEN 1 et HAVEN 2
• -<24 heures 6 47 13
• +<24 heures 9 47 13
• -Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques. Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave et en général d'intensité légère à moyenne. La plupart des réactions au site se résorbaient sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection rapportés le plus fréquemment ont été les suivants: érythème (7,4%), prurit (5,3%) et douleur (5,3%) au site d'injection.
• +Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (21%). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 95% de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (11%), prurit (3%) et douleur (4%) au site d'injection.
• -L'émicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'émicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.
• -L'émicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.
• -Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel d'émicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant d'émicizumab.
• -Études cliniques
• -Étude BH29884
• -La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants. Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Une augmentation de la posologie jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra en cas d'efficacité suboptimale (≥2 saignements spontanés cliniquement significatifs). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine.
• +L'emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'emicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.
• +L'emicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.
• +Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab. Études cliniques
• +Hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII
• +L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1 et HAVEN 4]).
• +Études cliniques chez les adultes et les adolescents
• +Étude HAVEN 3
• +L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (>12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• +Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (<9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
• +L'objectif principal de l'étude était d'évaluer, chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 3). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles (voir tableau 3). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
• +L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non-interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 4). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur ces saignements et le traitement ont été collectées avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.
• +Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie en termes de taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3 Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII
• +Critère Bras C: sans prophylaxie (N = 18) Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 36) Bras B: Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 35)
• +Saignements traités
• +ABR (IC à 95%)a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 96% (92,5%; 98,0%), <0,0001 97% (93,4%; 98,3%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• +ABR médian (EQ) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)
• +Tout type de saignements
• +ABR (IC à 95%)a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 95% (90,1%; 97%), <0,0001 94% (89,7%; 97%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• +ABR médian (EQ) 46,9 (26,1; 73,9) 0,6 (0; 3,9) 1,6 (0; 4,0)
• +Saignements spontanés traités
• +ABR (IC à 95%)a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 94% (84,9%; 97,5%), <0,0001 98% (94,4%; 99,4%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• +ABR médian (EQ) 10,8 (2,1; 26,0) 0 (0; 1,3) 0 (0; 0)
• +Saignements articulaires traités
• +ABR (IC à 95%)a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 96% (91,5%; 98,1%), <0,0001 97% (93%; 98,5%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• +ABR médian (EQ) 21,3 (14,5; 41,3) 0 (0; 1,9) 0 (0; 1,3)
• +Saignements traités dans les articulations cibles
• +ABR (IC à 95%)a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 95% (85,7%; 98,4%), <0,0001 95% (85,3%; 98,2%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• +ABR médian (EQ) 12,8 (0; 39,1) 0 (0; 1,4) 0 (0; 0)
• +ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile; n.a. = non applicable. a Sur la base du modèle RBN (régression binomiale négative).
• +
• +Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68%, p <0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.
• +Tableau 4 Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII
• +Critère Bras DENI: prophylaxie antérieure par FVIII (N = 48) Bras D: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 48)
• +Période d'efficacité médiane (semaines) 30,1 33,7
• +Saignements traités
• +ABR (IC à 95%)a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 68% (48,6%; 80,5%), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• +ABR médian (EQ) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1)
• +ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile. a Sur la base du modèle RBN (régression binomiale négative).
• +
• +Étude HAVEN 4
• +Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
• +L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien d'un contrôle adéquat des saignements, mesuré par les saignements traités. Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur tout type de saignements, les saignements spontanés traités, les saignements articulaires traités et les saignements traités dans les articulations cibles (voir tableau 5). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
• +Les résultats de l'analyse d'efficacité dans l'étude clinique HAVEN 4 sont résumés ci-dessous. L'efficacité a été évaluée chez 41 patients ≥12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle: 24,1–29,4). Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 5.
• +Tableau 5 Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII
• + Hemlibra 6 mg/kg toutes les 4 semaines
• +Critère aABR (IC à 95%) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• +N = 41 41 41
• +Saignements traités 2,4 (1,4; 4,3) 0 (0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5)
• +Tout type de saignements 4,5 (3,1; 6,6) 2,6 (0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5)
• +Saignements spontanés traités 0,6 (0,3; 1,5) 0 (0; 0) 82,9 (67,9; 92,8)
• +Saignements articulaires traités 1,7 (0,8; 3,7) 0 (0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9)
• +Saignements traités dans les articulations cibles 1,0 (0,3; 3,3) 0 (0; 0) 85,4 (70,8; 94,4)
• +aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b ABR calculé. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par FVIII ou rFVIIa. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par FVIII ou rFVIIa. Les patients exposés à Hemlibra ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +
• +Préférence des patients dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4
• +Les patients qui recevaient Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) dans le cadre des études HAVEN 3 et HAVEN 4 devaient dire s'ils préféraient l'administration sous-cutanée d'Hemlibra ou leur traitement intraveineux précédent, ou s'ils n'avaient pas de préférence, à la semaine 17. Parmi les participants à HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7%) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent – plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8%) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par FVIII. Les 41 participants de l'étude HAVEN 4 (100%) qui ont complété le questionnaire ont tous déclaré préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
• +Dans l'étude HAVEN 3 comme dans l'étude HAVEN 4, les deux raisons les plus citées par les patients de leur préférence pour Hemlibra étaient: le mode d'administration plus simple et la moindre fréquence des traitements.
• +Hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII
• +L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1] et chez les enfants [HAVEN 2]).
• +Étude HAVEN 1
• +La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants. Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• -L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.
• +L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.
• -Résultats de l'étude BH29884 en lien avec l'efficacité.
• -Tous les objectifs principaux et secondaires de l'étude BH29884 ont été atteints (voir tableaux 3 et 4).
• -Tableau 3: Étude BH29884: Résumé des données d'efficacité (population en intention de traiter)
• -Critère Bras B: administration épisodique d'agents by-passants Bras A: 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• -n = 18 n = 35
• +Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 1
• +Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-facteur VIII
• +Critère Bras B: administration épisodique d'agents by-passants Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• + n = 18 n = 35
• -% de réduction (RR), valeur de p 87% (0,13), <0,0001
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 87% (72,3%; 94,3%), <0,0001
• -Tout type de saignements*
• +Tout type de saignements
• -% de réduction (RR), valeur de p 80% (0,20), <0,0001
• -Saignements spontanés traités*
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 80% (62,5%; 89,8%), <0,0001
• +ABR médian (EQ) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9)
• +Saignements spontanés traités
• -% de réduction (RR), valeur de p 92% (0,08), <0,0001
• -Saignements articulaires traités*
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 92% (0,08), <0,0001
• +ABR médian (EQ) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3)
• +Saignements articulaires traités
• -% de réduction (RR), valeur de p 89% (0,11), <0,0050
• -Saignements traités dans les articulations cibles*
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 89% (0,11), <0,0050
• +ABR médian (EQ) 1 (0; 14,4) 0 (0; 0)
• +Saignements traités dans les articulations cibles
• -% de réduction (RR), valeur de p 95% (0,05), <0,0002
• -* Les critères secondaires les plus importants sont inclus dans le test hiérarchisé. Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Bras B: comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'émicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 95% (0,05), <0,0002
• +ABR médian (EQ) 1 (0; 6,5) 0 (0; 0)
• +Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Bras B: comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +
• +Dans le cadre de HAVEN 1, des analyses complémentaires évaluant le contrôle à long terme des saignements avec une prophylaxie par Hemlibra ont été réalisées, à intervalles de traitement de 12 semaines, jusqu'à la semaine 72. Pour les saignements traités, l'établissement de l'ABR sur des périodes de 12 semaines a révélé que l'ABR moyen diminuait avec le temps et que l'amélioration était maintenue jusqu'à la semaine 72, avec une valeur médiane demeurant constante à zéro (voir tableau 7). Ces données démontrent l'efficacité à long terme de la prophylaxie par Hemlibra. Les ABR médians et moyens calculés pour les saignements traités sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7 Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
• + Période depuis le début du traitement par Hemlibra (semaines)
• +1–12 (N = 109) 13–24 (N = 108) 25–36 (N = 93) 37–48 (N = 93) 49–60 (N = 57) 61–72 (N = 42)
• +Saignements traités
• +ABR moyen (IC à 95%) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• +ABR médian (EQ) 0 (0; 4,4) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0)
• +
• -Tableau 4: Étude BH29884: Taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• -Critère Bras CENI: traitement précédant par une prophylaxie avec un agent by-passant Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg par semaine
• -n = 24 n = 24
• +Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79%, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).
• +Tableau 8: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• +Critère Bras CENI: traitement précédent par une prophylaxie avec un agent by-passant Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• + n = 24 n = 24
• +Période d'efficacité médiane (semaines) 32,1 30,1
• +
• -% de réduction (RR) valeur de p 79% (0,21), 0,0003
• -Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +% de réduction (IC à 95%), valeur de p 79% (51,4%; 91,1%), 0,0003
• +Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Étude BH29992 (évaluation intermédiaire)
• +Mesure des résultats liés à l'état de santé des adultes et des adolescents
• +Les études cliniques HAVEN menées chez les adultes et les adolescents ont évalué les résultats rapportés par les patients en faisant appel à plusieurs méthodes. La qualité de vie liée à l'hémophilie a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes (>18 ans) et à sa version pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à <18 ans). Pour ces deux questionnaires, le score de santé physique (c.-à-d. gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher sur de longues distances et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (synthèse de tous les scores) étaient des critères d'évaluation définis dans le protocole. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
• +Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref) a été utilisé pour évaluer la préférence des patients concernant le traitement.
• +Étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)
• -Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 60 patients de sexe masculin. 38 patients étaient âgés de 6 ans à <12 ans, 17 patients de 2 ans à <6 ans, 2 patients <2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• -Résultats de l'étude BH29992 (évaluation intermédiaire) en lien avec l'efficacité.
• -Les résultats de l'évaluation intermédiaire de l'étude BH29992 en lien avec l'efficacité sont résumés à la suite. 57 patients âgés <12 ans étaient disponibles pour une évaluation en lien avec l'efficacité; le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 23 patients âgés de <12 ans et sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 5). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 38,1 semaines (intervalle: 12,7 – 41,6).
• -Tableau 5: Étude BH29992: Résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)
• -Critère 1,5 mg/kg HEMLIBRA hebdomadaire
• -aABR* (IC à 95%) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• -bn= 23 23 23
• -Saignements traités 0,2 (0,06; 0,62) 0,0 (0,00; 0,00) 87,0 (66,4; 97,2)
• -Tout type de saignements 2,9 (1,75; 4,94) 1,5 (0,00; 4,53) 34,8 (16,4; 57,3)
• -Saignements spontanés traités 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Saignements articulaires traités 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Saignements traités dans les articulations cibles cÉvaluation impossible 0,0 (0,00; 0,00) 100,0 (85,2; 100,0)
• -aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de <12 ans, ayant participé à l'étude BH29992 pendant 12 semaines au minimum (n = 23), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. c Aucun traitement de saignements dans les articulations cibles n'a été indiqué. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'émicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -
• -Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 13 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement au minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (99 %) par rapport au taux de saignement relevés lors de l'ENI avant le recrutement.
• -Tableau 6: Étude BH29992: Taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• -Critère Traitement précédant avec des agents by-passants 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• -n=13 n=13
• +Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)
• +Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 59 patients pédiatriques <12 ans qui recevaient une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont 38 patients âgés de 6 ans à <12 ans, 17 patients de 2 ans à <6 ans, 2 patients <2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• +Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 14). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4–63).
• +Tableau 9: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)
• + 1,5 mg/kg HEMLIBRA hebdomadaire
• +Critère aABR* (IC à 95%) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• +bn = 59 59 59
• +Saignements traités 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94)
• +Tout type de saignements 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8)
• +Saignements spontanés traités 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100)
• +Saignements articulaires traités 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2)
• +Saignements traités dans les articulations cibles 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6)
• +aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de <12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +
• +Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98%) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.
• +Tableau 10: Étude HAVEN 2: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• +Critère Traitement précédent avec des agents by-passants 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• + n = 18 n = 18
• -ABR (IC à 95%) 17,2 (12,38; 23,76) 0,2 (0,06; 0,76)
• -% de réduction RR (IC à 95%) 99% 0,01 (0,004; 0,044)
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 7,7 (0,2; 36,0) 84,6 (54,6; 98,1)
• -ABR médian (EQ) 14,3 (11,02; 24,35) 0,0 (0,00; 0,00)
• -Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients <12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude BH29992. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• +ABR (IC à 95%) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• +% de réduction RR (IC à 95%) 98% (95,7%; 99,2%)
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• +ABR médian (EQ) 16,2 (11,49; 25,78) 0,0 (0,00; 0,00)
• +Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients <12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• +Interventions chirurgicales et gestes invasifs dans le cadre des études cliniques HAVEN
• +L'expérience sur l'emploi d'agents by-passants ou de FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est limitée. L'utilisation d'agents by-passants ou de FVIII lors d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs était à la discrétion de l'investigateur.
• +
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. La formation d'anticorps anti-Hemlibra (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez quelques patients ayant participé à des études cliniques sur Hemlibra, y compris des ADA qui altéraient l'activité de Hemlibra. La présence de ADA peut être associée à une perte d'efficacité. La présence de ADA n'avait pas d'impact cliniquement manifeste sur la sécurité.
• -Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre l'émicizumab, mis en évidence par une méthode immuno-enzymatique (ELISA). Les résultats des tests d'immunogénicité peuvent avoir été influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons ainsi que l'utilisation de médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-émicizumab avec l'incidence des anticorps dirigés vers d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. Dans des études de phase III regroupées, la formation d'anticorps dirigés contre le médicament (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez moins de 5% des patients et la formation d'ADA ayant un potentiel neutralisant (décelés sur la base de la dégradation des propriétés pharmacocinétiques) chez moins de 1%. La présence d'ADA peut être associée à une perte d'efficacité. Chez un sujet ayant développé des ADA ayant un potentiel neutralisant, on a relevé, après cinq semaines de traitement, une perte d'efficacité qui a motivé l'arrêt du traitement par l'emicizumab. Le profil de sécurité était similaire chez les patients avec et sans ADA. Les participants dont les tests avaient mis en évidence des ADA ne présentaient pas d'hypersensibilité/anaphylaxie ni d'anomalie des taux de FIX ou de FX endogène. Il n'a pas été constaté non plus chez eux d'augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions au site d'injection.
• +Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre l'emicizumab, mis en évidence par une méthode immuno-enzymatique (ELISA). Les résultats des tests d'immunogénicité peuvent avoir été influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons ainsi que l'utilisation de médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-emicizumab avec l'incidence des anticorps dirigés vers d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de l'émicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 141 patients atteints d'hémophilie A. Après l'analyse pharmacocinétique de population, des données descriptives supplémentaires des concentrations plasmatiques résiduelles ont été collectées chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A et participant à l'étude BH29992.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 398 patients atteints d'hémophilie A.
• -Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'émicizumab ont augmenté pour atteindre 54,6 ± 14,3 μg/ml lors de la semaine 5. Des concentrations plasmatiques résiduelles d'environ 50 μg/ml ont été maintenues par la suite avec une administration hebdomadaire de 1,5 mg/kg.
• -La Crésiduelle et la Cmax moyennes (± ET) prévues à l'état d'équilibre ont été respectivement de 52,2 ± 13,5 µg/ml et 56,5 ± 13,5 µg/ml. Le rapport moyen Cmax/Crésiduelle (± ET) à l'état d'équilibre a été de 1,07 ± 0,03.
• -Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4% et 93,1%, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'émicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie et mode d'emploi»).
• +Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 11).
• +Les valeurs Crés et Cmax moyennes et le rapport Cmax/Crés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 11.
• +Tableau 11 Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre
• + Dose d'entretien
• +Paramètre 1,5 mg/kg hebdomadaire 3 mg/kg toutes les 2 semaines 6 mg/kg toutes les 4 semaines
• +Cmax, éq (µg/ml) 54,9 ± 15,9 58,1 ± 16,5 66,8 ± 17,7
• +Cmoy, éq (µg/ml) 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7
• +Crés, éq (µg/ml) 51,1 ± 15,3 46,7 ± 16,9 38,3 ± 14,3
• +Cmax/Crés 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• +Cmoy, éq = concentration moyenne à l'état d'équilibre; Cmax, éq = concentration maximale à l'état d'équilibre; Crés, éq = concentration résiduelle à l'état d'équilibre. Paramètres pharmacocinétiques dérivés du modèle pharmacocinétique de population.
• +
• +Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (<12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4% et 93,1%, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'émicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'émicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'émicizumab a été de 11,4 l.
• +Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'emicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'emicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'emicizumab a été de 10,4 l.
• -Le métabolisme de l'émicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.
• +Le métabolisme de l'emicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.
• -Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'émicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.
• +Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'emicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.
• -Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,244 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 27,8 jours.
• +Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,272 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 26,8 jours.
• -L'émicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.
• +L'emicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.
• -L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 19 enfants (<12 ans) et 36 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d'hémophilie A. Une analyse descriptive supplémentaire des données pharmacocinétiques recueillies dans le cadre de l'étude BH29992 a été réalisée chez 55 enfants (≥2 ans à ≤12 ans) et deux nourrissons (1 mois à ≤2 ans). L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à <2 ans), 55 enfants (≥2 ans à <12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à <18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• -L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus trois sujets âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La clairance a augmenté avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 13 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ce facteur démographique.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab.
• -Aucune étude de carcinogénicité relative au potentiel carcinogène d'émicizumab n'a été réalisée.
• +Aucune étude de carcinogénicité relative au potentiel carcinogène de l'emicizumab n'a été réalisée.
• -Aucune étude relative au potentiel mutagène d'émicizumab n'a été réalisée.
• +Aucune étude relative au potentiel mutagène de l'emicizumab n'a été réalisée.
• -Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées, ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'émicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.
• +Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées, ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'emicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.
• -Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels d'émicizumab sur le développement embryo-fÅ“tal.
• +Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels de l'emicizumab sur le développement embryo-fÅ“tal.
• -Dans une étude in vitro sur la libération de cytokines, avec utilisation du sang total d'adultes sains, l'émicizumab a induit un taux de cytokines comparable à celui d'autres anticorps sans danger.
• +Dans une étude in vitro sur la libération de cytokines, avec utilisation du sang total d'adultes sains, l'emicizumab a induit un taux de cytokines comparable à celui d'autres anticorps sans danger.
• -Une seringue, une aiguille de transfert et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution de Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
• +Une seringue, une aiguille de transfert (ou un adaptateur pour flacon) et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
• -Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation de Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations de Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite.
• -Les critères de sélection pour les seringues et les aiguilles ont pour but de garantir une administration correcte et sûre de Hemlibra. Ces critères reposent sur des considérations quant à la manipulation (exemple: précision du dosage, injection sous-cutanée), les caractéristiques de Hemlibra (exemple: viscosité) et la compatibilité de Hemlibra avec les matériaux du matériel d'injection.
• +Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation d'Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite.
• +Les critères de recommandation pour les seringues et les aiguilles ont pour but de garantir une administration correcte et sûre d'Hemlibra. Ces critères reposent sur des considérations quant à la manipulation (exemple: précision du dosage, injection sous-cutanée), les caractéristiques d'Hemlibra (exemple: viscosité) et la compatibilité d'Hemlibra avec les matériaux du matériel d'injection.
• -Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues et aiguilles recommandées.
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues, aiguilles et adaptateurs pour flacon recommandés.
• -·Ne jamais réutiliser les canules et les seringues.
• -·Toutes les canules et seringues doivent être jetées dans un récipient imperforable (à usage unique).
• +·Ne jamais réutiliser les canules, les seringues et les adaptateurs pour flacon.
• +·Toutes les canules et seringues et tous les adaptateurs pour flacon doivent être jetés dans un récipient imperforable (à usage unique).
• -Novembre 2018.
• +Août 2019.