• -·Albumine humaine 25%, 20% (v/v) (albumine (52,4 mg/ml), sodium (0,676 mg/ml), potassium (0,016 mg/ml), N-Acétyltryptophanate (1,08 mg/ml), caprylate (0,630 mg/ml), aluminium (0,04 μg/ml))
• +·Albumine humaine 25%, 20% (v/v) (albumine (52,4 mg/ml), sodium (0,676 mg/ml), potassium (0,016 mg/ml), N-acétyltryptophanate (1,08 mg/ml), caprylate (0,630 mg/ml), aluminium (0,04 μg/ml))
• -Kymriah est une thérapie immunocellulaire autologue dirigée contre CD19 pour les indications suivantes:
• -·Le traitement des patients pédiatriques et jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• -·Le traitement d'adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique.
• -·Le traitement d'adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la troisième ligne ou plus d'un traitement systémique.
• +Kymriah® est une thérapie immunocellulaire autologue dirigée contre CD19 pour les indications suivantes:
• +·Le traitement des patients pédiatriques et jeunes adultes jusqu'à l'âge de 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou ultérieurement.
• +·Le traitement des adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou lignes ultérieures d'un traitement systémique.
• +·Le traitement des adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la troisième ligne ou lignes ultérieures d'un traitement systémique.
• -Kymriah doit être administré dans un centre de traitement qualifié par le titulaire de l'autorisation. Le traitement doit être initié et mené sous la direction et la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par Kymriah, y compris la maîtrise d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines (SRC).
• -Avant la perfusion, un minimum de deux doses de tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence par patient et des possibilités adaptées de surveillance médicale intensive doivent être disponibles en prévision d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement (dans un délai de 8 heures) à des doses supplémentaires de tocilizumab.
• +Kymriah doit être administré dans un centre de traitement qualifié par le titulaire de l'autorisation. Le traitement doit être initié et mené sous la direction et la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par Kymriah, y compris la maîtrise d'un éventuel syndrome de libération des cytokines (SLC).
• +Avant la perfusion, un minimum de deux doses de tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence par patient et des possibilités adaptées de surveillance médicale intensive doivent être disponibles en prévision d'un éventuel syndrome de libération des cytokines. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement (dans un délai de 8 heures) à des doses supplémentaires de tocilizumab.
• -Pour administration intraveineuse uniquement. Ne pas utiliser de filtre à déleucocytation.
• -À usage unique.
• +Pour administration intraveineuse uniquement. Ne pas utiliser de filtre de déleucocytation.
• +Traitement à usage unique.
• -Une chimiothérapie lymphodéplétive peut ne pas être réalisée si le patient présente une cytopénie significative dans la semaine précédant la perfusion, à savoir si le nombre de globules blancs (GB) est inférieur à 1000 cellules/microlitre.Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est > 1000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive peut ne pas être réalisée si le patient présente une cytopénie significative dans la semaine précédant la perfusion, à savoir si le nombre de globules blancs (GB) est inférieur à 1000 cellules/microlitre.
• +Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est > 1000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• -Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, d'événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de libération des cytokines, d'événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes SLC et/ou d'événements neurologiques.
• -Si la plupart des cas de syndrome de relargage des cytokines et de neurotoxicité de Kymriah surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels cas pourraient également survenir ultérieurement et nécessiter un traitement.
• +Si la plupart des cas de syndrome de libération des cytokines et de neurotoxicité de Kymriah surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels cas pourraient également survenir ultérieurement et nécessiter un traitement.
• -Posologie chez les enfants, les adolescents et les patients jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
• +Posologie chez les patients enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
• -Patients présentant des affections hépatiques ou rénales
• -Kymriah étant un traitement à base de cellules, il n'est pas excrété par les reins ni par le métabolisme hépatique. Aucune étude n'a été réalisée avec des patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales.
• +Patients atteints d'affections hépatiques ou rénales
• +Kymriah étant un traitement à base de cellules, il n'est pas excrété par les reins ni par le métabolisme hépatique. Aucune étude n'a été réalisée avec des patients atteints d'affections hépatiques ou rénales.
• -LDGCB: la sécurité et l'efficacité de Kymriah pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• -LF: la sécurité et l'efficacité de Kymriah pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas encore établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +LDGCB: la sécurité d'emploi et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• +LF: la sécurité d'emploi et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas encore établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Kymriah est réservé à l'usage par voie intraveineuse exclusivement.
• +Kymriah doit être utilisé par voie intraveineuse exclusivement.
• -Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent donc, comme pour tout matériel provenant de l'être humain, prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes de protection) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses (voir «Remarques particulières»).
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent donc, comme pour tout matériel d'origine humaine, prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes de protection) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses (voir «Remarques particulières»).
• -Vérification et décongélation de la poche de perfusion: la décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité cellulaire du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Vérification et décongélation de la poche de perfusion: la décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C-25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité cellulaire du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 ml par minute, par écoulement par gravité; le rythme doit être adapté aux enfants et aux volumes plus petits. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée. Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche de perfusion doit être rincée avec 10 à 30 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection par amorçage retour (back priming) pour s'assurer que le plus de cellules possible sont perfusées au patient.
• -Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative pour l'administration de faibles doses de Kymriah (< 20 ml).
• +Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre de déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 ml par minute, par écoulement par gravité; le rythme doit être adapté aux enfants et aux volumes plus petits. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée. Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche de perfusion doit être rincée avec 10 à 30 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection par rétro-amorçage (back priming) pour s'assurer que le plus de cellules possible sont perfusées au patient.
• +Dans les études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative pour l'administration de faibles doses de Kymriah (< 20 ml).
• -·syndrome du greffon contre l'hôte (GVH) actif;
• +·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) actif;
• -Avant la perfusion, il conviendra d'informer précisément le patient de la nécessité de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit, en outre, être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines.
• -Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• -Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
• -Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LF. Le délai de résolution médian des symptômes du syndrome de relargage des cytokines a été de 8 jours pour le LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients LDGCB et de 4 jours chez les patients LF.
• -Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, une hypotension, une hypoxie, une dyspnée, une tachypnée, une tachycardie, une fatigue, des céphalées, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash et une anorexie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), d'une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'une augmentation de la bilirubine peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• -Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une charge tumorale élevée avant la perfusion, une charge tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
• -Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être administré, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de la coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
• -Traitement du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah
• -Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et, avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles pour administration au centre de perfusion. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• +Avant la perfusion, il conviendra d'informer précisément le patient de la nécessité de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de libération des cytokines (SLC) ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit, en outre, être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines.
• +Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des SLC et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Syndrome de libération des cytokines (SLC)
• +Des cas de syndrome de libération des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le SCL s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LF. Le délai de résolution médian des symptômes de SLC était de 8 jours pour le LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients atteints de LDGCB et de 4 jours chez les patients atteints de LF.
• +Les symptômes du SLC peuvent inclure une fièvre élevée, une hypotension, une hypoxie, une dyspnée, une tachypnée, une tachycardie, de la fatigue, des céphalées, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une hyperhidrose, un rash et une anorexie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), d'une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'une augmentation de la bilirubine peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un SLC. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• +Les facteurs de risque du SLC sévère (tempête de cytokines) chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une charge tumorale élevée avant la perfusion, une charge tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de fièvre ou du SLC après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un SLC sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
• +Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être administré, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un SLC et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
• +Traitement du SLC associé à Kymriah
• +Le SLC doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du SLC décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de SLC modéré ou sévère associé à Kymriah et, avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles pour administration au centre de perfusion. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticostéroïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticostéroïdes.
• -Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.
• -Tableau 1 Algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines
• -Sévérité du syndrome de relargage des cytokines Traitement symptomatique Tocilizumab Corticostéroïdes
• +Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés dans le traitement du SLC associé à Kymriah.
• +Un algorithme de traitement détaillé pour le SLC (Lee et al. 2014) est donné dans le tableau 1 ci-dessous.
• +Tableau 1 Algorithme de traitement du SLC
• +Sévérité du SLC Traitement symptomatique Tocilizumab Corticostéroïdes
• -Symptômes nécessitant une intervention modérée: ·fièvre élevée ·hypoxie ·légère hypotension Antipyrétique, oxygène, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à faible dose si nécessaire Si aucune amélioration après le traitement symptomatique, administrer du tocilizumab I.V. pendant 1 heure: ·8 mg/kg (max. 800 mg) pour un poids corporel ≥30 kg ·12 mg/kg pour un poids corporel <30 kg Si aucune amélioration, répéter toutes les 8 heures (4 doses au maximum)* Si aucune amélioration dans les 12 à 18 heures suivant l'administration du tocilizumab, administrer une dose quotidienne de 2 mg/kg i.v. de méthylprednisolone (ou équivalent), jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygénothérapie ne soient plus nécessaires, puis réduire la dose*
• +Symptômes nécessitant une intervention modérée: ·fièvre élevée ·hypoxie ·légère hypotension Antipyrétique, oxygène, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à faible dose si nécessaire Si aucune amélioration après le traitement symptomatique, administrer du tocilizumab I.V. pendant 1 heure: ·8 mg/kg (max. 800 mg) pour un poids corporel ≥30 kg ·12 mg/kg pour un poids corporel < 30 kg Si aucune amélioration, répéter toutes les 8 heures (4 doses au maximum)* Si aucune amélioration dans les 12 à 18 heures suivant l'administration du tocilizumab, administrer une dose quotidienne de 2 mg/kg i.v. de méthylprednisolone (ou équivalent), jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygénothérapie ne soient plus nécessaires, puis réduire la dose*
• -Symptômes mettant le pronostic vital en jeu: ·Instabilité hémodynamique malgré un apport de soluté par voie intraveineuse et des vasopresseurs ·Détresse respiratoire croissante ·Rapide aggravation clinique Ventilation mécanique, apport de solutés par voie intraveineuse et administration de vasopresseurs à haute dose. Autre traitement de soutien des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• -*Si aucune amélioration après le traitement par le tocilizumab et les stéroïdes, envisager d'autres traitements anti-cytokine et anti-cellules T selon les directives institutionnelles et les lignes directrices publiées.
• +Symptômes mettant le pronostic vital en jeu: ·Instabilité hémodynamique malgré un apport de soluté par voie intraveineuse et des vasopresseurs ·Détresse respiratoire croissante ·Aggravation clinique rapide Ventilation mécanique, apport de solutés par voie intraveineuse et administration de vasopresseurs à haute dose. Autre traitement de soutien des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• +*Si aucune amélioration après le traitement par tocilizumab et stéroïdes, envisager d'autres traitements anti-cytokine et anti-lymphocytes T selon les lignes directrices institutionnelles et les lignes directrices publiées.
• -Des stratégies alternatives pour le traitement du SRC peuvent être appliquées en se basant sur les directives institutionnelles ou académiques appropriées.
• +Des stratégies alternatives pour le traitement du SLC peuvent être appliquées en se basant sur les lignes directrices institutionnelles ou académiques appropriées.
• -Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, a été de 8 jours pour la LAL à cellules B, 6 jours pour le LDGCB et 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
• -Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un diagnostic approfondi doit être établi et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux pratiques de soins locales.
• +Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, était de 8 jours pour la LAL à cellules B, de 6 jours pour le LDGCB et de 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
• +Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le SLC, apparaître après la résolution du SLC ou en l'absence de SLC. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un diagnostic approfondi doit être établi et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux normes de soins locales.
• -Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
• +Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les six mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies de granulocytes-macrophages (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les 6 mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies de granulocytes et de macrophages (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du SLC.
• -Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie en ce qui concerne ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• +Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Des cancers des lymphocytes T sont apparus après le traitement d'hémopathies malignes par des immunothérapies autologues à base de lymphocytes T génétiquement modifiées dirigées contre BCMA et CD19, y compris Kymriah. Des tumeurs malignes des lymphocytes T, y compris les tumeurs CAR-positives, peuvent apparaître plusieurs semaines après la perfusion et peuvent également être mortelles. Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires, notamment celles qui proviennent des lymphocytes T. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• -Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux lignes directrices, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• +Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux lignes directrices, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises pour les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• -Un syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant être sévère a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques.
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant être sévère a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux lignes directrices thérapeutiques.
• -Traitement antérieur par une thérapie anti-CD19
• +Traitement antérieur par un traitement anti-CD19
• -Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre du traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante de médicaments connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques évaluant le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre du traitement du SLC n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante de médicaments connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité.
• +Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• -Kymriah a une grande influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Kymriah a une grande influence sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (SRC) (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de libération des cytokines (SLC) (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• -Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été le syndrome de relargage des cytokines (48%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent était le SLC (48%).
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (57%), les infections (58%), la fièvre (35%), les diarrhées (31%), les nausées (29%), l'hypotension (25%) et la fatigue (27%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de libération des cytokines (57%), les infections (58%), la fièvre (35%), les diarrhées (31%), les nausées (29%), l'hypotension (25%) et la fatigue (27%).
• -Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (34%) et le syndrome de relargage des cytokines (23%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (34%) et le syndrome de libération des cytokines (23%).
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> 25%) ont été le syndrome de relargage des cytokines (50%), les infections (50%), et les céphalées (26%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> 25%) ont été le syndrome de libération des cytokines (50%), les infections (50%), et les céphalées (26%).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%).
• +Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%)
• -Fréquents: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé.
• -Occasionnels: aplasie des lymphocytes B.
• +Fréquents: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé
• +Occasionnels: aplasie des lymphocytes B
• -Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%).
• -Fréquents: réactions liées à la perfusion, syndrome du greffon contre l'hôte4).
• +Très fréquents: syndrome de libération des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%)
• +Fréquents: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte4)
• -Très fréquents: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%).
• -Fréquents: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie.
• +Très fréquents: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%)
• +Fréquents: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
• -Fréquents: anxiété, trouble du sommeil7), délire8).
• +Fréquents: anxiété, trouble du sommeil7), délire8)
• -Très fréquents: céphalée9) (27%), encéphalopathie10)(16%).
• -Fréquents: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblement13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de la parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18).
• -Occasionnels: infarctus cérébral ischémique.
• +Très fréquents: céphalée9) (27%), encéphalopathie10) (16%)
• +Fréquents: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblements13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18)
• +Occasionnels: infarctus cérébral ischémique
• -Fréquents: dégradation de la vision19).
• +Fréquents: dégradation de la vision19)
• -Très fréquents: tachycardie20) (13%).
• -Fréquents: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque.
• +Très fréquents: tachycardie20) (13%)
• +Fréquents: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque
• -Très fréquents: hypotension22) (21%).
• -Fréquents: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• -Occasionnels: bouffée congestive.
• +Très fréquents: hypotension22) (21%)
• +Fréquents: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire
• +Occasionnels: bouffée congestive
• -Très fréquents: toux24) (20%), dyspnée25) (16%), hypoxie (10%).
• -Fréquents: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• -Occasionnels: infiltration pulmonaire.
• +Très fréquents: toux24) (20%), dyspnée25) (16%), hypoxie (10%)
• +Fréquents: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë
• +Occasionnels: infiltration pulmonaire
• -Très fréquents: diarrhée (28%), nausées (24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%).
• -Fréquents: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite.
• +Très fréquents: diarrhée (28%), nausées (24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%)
• +Fréquents: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite
• -Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%).
• -Fréquents: hyperbilirubinémie.
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%)
• +Fréquents: hyperbilirubinémie
• -Très fréquents: rash30) (13%).
• -Fréquents: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (13%).
• -Fréquents: myalgies.
• +Très fréquents: rash30) (13%)
• +Fréquents: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (13%)
• +Fréquents: myalgies
• -Très fréquents: insuffisance rénale aiguë32) (14%).
• +Très fréquents: insuffisance rénale aiguë32) (14%)
• -Très fréquents: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%).
• -Fréquents: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• +Très fréquents: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%)
• +Fréquents: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué
• -2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, la cloque de sang, le sang dans les urines, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'ulcère duodénal avec hémorragie, l'épistaxis, la contusion oculaire, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématochézie, l'hématome, l'hématurie, l'hémoptysie, les règles abondantes, l'hémorragie du gros intestin, le méléna, l'hémorragie buccale, l'hémorragie des muqueuses, la cloque de sang dans la bouche, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, une hémorragie après une intervention, une hémorragie pulmonaire, le purpura, l'hémorragie rétinienne, l'hématome sous-dural, l'hématome traumatique, l'hémorragie tumorale, l'hémorragie de la zone gastro-intestinale supérieure et le saignement vaginal.
• +2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, la cloque de sang, le sang dans les urines, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'ulcère duodénal avec hémorragie, l'épistaxis, la contusion oculaire, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématochézie, l'hématome, l'hématurie, l'hémoptysie, les règles abondantes, l'hémorragie du gros intestin, le méléna, l'hémorragie buccale, l'hémorragie des muqueuses, la bulle hémorragique dans la bouche, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, une hémorragie après une intervention, une hémorragie pulmonaire, le purpura, l'hémorragie rétinienne, l'hématome sous-dural, l'hématome traumatique, l'hémorragie tumorale, l'hémorragie de la zone gastro-intestinale supérieure et le saignement vaginal.
• -4) Le syndrome de greffon contre l'Hôte (GVH) inclut: maladie GVH, maladie GVH dans le tractus GI, maladie GVH de la peau.
• +4) La maladie du greffon contre l'Hôte (GVH) inclut: maladie GVH, maladie GVH dans le tractus GI, maladie GVH de la peau.
• -7) Le trouble du sommeil inclut: le trouble du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
• -8) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• -9) La céphalée inclut la céphalée et la migraine.
• -10) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• +7) Les troubles du sommeil incluent: les troubles du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
• +8) Le délire inclut l'agitation, le délire, les hallucinations, les hallucinations visuelles, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• +9) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
• +10) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'humeur, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• -13) Le tremblement inclut la dyskinésie et le tremblement.
• +13) Les tremblements incluent la dyskinésie et les tremblements.
• -30) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculo-papuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• -31) Les douleurs musculo-squelettiques incluent les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs lombaires, les douleurs à la poitrine, qui concernent la musculature squelettique, les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non d'origine cardiaque.
• -32) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• +30) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• +31) Les douleurs musculo-squelettiques incluent les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs lombaires, les douleurs thoraciques, qui concernent la musculature squelettique, les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non d'origine cardiaque.
• +32) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement des tubules rénaux et la nécrose tubulaire rénale.
• -34) L'œdème inclut l'hyperhydratation, la rétention liquidienne, l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème de la face et le gonflement périphérique.
• -35) Les douleurs incluent les douleurs et la douleur dans une extrémité.
• -Description de certains effets secondaires
• -Syndrome de relargage des cytokines
• -Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant souffert d'une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• -Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 115), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 57% des patients, (23% de grade 3 ou 4).
• -Dans l'étude clinique encore en cours avec patients LF (N = 97), un syndrome de relargage des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SRC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
• -Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• -Dans l'étude sur le LF, le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon les critères de Lee comme suit: grade 1: symptômes généraux légers nécessitant un traitement symptomatique; grade 2: symptômes nécessitant une intervention modérée, p.ex. oxygénothérapie à bas débit ou vasopresseurs à faible dose; grade 3: symptômes nécessitant une intervention agressive, par exemple oxygénothérapie à haut débit et vasopresseurs à forte dose; grade 4: symptômes potentiellement mortels nécessitant une intubation; grade 5: décès.
• -Pour la prise en charge clinique du syndrome de relargage des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions», et au tableau 1.
• +34) L'œdème inclut l'hyperhydratation, la rétention liquidienne, l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème du visage et le gonflement périphérique.
• +35) Les douleurs incluent les douleurs et les douleurs dans une extrémité.
• +Description de certains effets indésirables
• +Syndrome de libération des cytokines
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant présenté une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de llibération des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 115), des syndromes de libération des cytokines ont été rapportés chez 57% des patients, (23% de grade 3 ou 4).
• +Dans l'étude clinique encore en cours avec patients LF (N = 97), un syndrome de libération des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SLC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
• +Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de LIB2RATION des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Dans l'étude sur le LF, le syndrome de libération des cytokines a été classé selon les critères de Lee comme suit: grade 1: symptômes généraux légers nécessitant un traitement symptomatique; grade 2: symptômes nécessitant une intervention modérée, p.ex. oxygénothérapie à bas débit ou vasopresseurs à faible dose; grade 3: symptômes nécessitant une intervention agressive, par exemple oxygénothérapie à haut débit et vasopresseurs à forte dose; grade 4: symptômes potentiellement mortels nécessitant une intubation; grade 5: décès.
• +Pour la prise en charge clinique du syndrome de libération des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions», et au tableau 1.
• -Effets indésirables médicamenteux issus de déclarations spontanées et de rapports bibliographiques (fréquence inconnue)
• +Effets indésirables médicamenteux issus de signalements spontanés et de rapports bibliographiques (fréquence inconnue)
• -Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion, neurotoxicité.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion, neurotoxicité, cancers secondaires provenant des lymphocytes T.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans trois études à un seul bras menées en ouvert (160 patients perfusés au total). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans trois études à un seul bras menées en ouvert (205 patients perfusés au total). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
• -Les patients souffrant des syndromes génétiques suivants avec troubles congénitaux de l'hématopoïèse (défaillance médullaire) étaient exclus de l'étude:
• +Les patients atteints des syndromes génétiques suivants avec troubles congénitaux de l'hématopoïèse (défaillance médullaire) étaient exclus de l'étude:
• -Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 24 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 8% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 61% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. La majorité des patients (69/79, 87%) a reçu un traitement de transition en attendant de recevoir Kymriah. Au total, 76 des 79 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion dans l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• +Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 24 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% étaient atteints d'une pathologie réfractaire primaire. 61 pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 8% étaient atteints d'une pathologie réfractaire primaire. 61% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. La majorité des patients (69/79, 87%) a reçu un traitement de transition en attendant de recevoir Kymriah. Au total, 76 des 79 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion dans l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion, par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant obtenu une CR ou une CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion, par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant obtenu une CR ou une CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la dernière visite du dernier patient (Last Patient Last Visit, LPLV) (17 novembre 2022) était de 79,4 mois (plage de 59,7 à 90,3). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• -Durée de la rémission (DOR)7 N = 65 N = 65
• -% de probabilité d'absence d'événement à 12 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• -% de probabilité d'absence d'événement à 18 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteinte (20,0; NE9) Non atteinte (20,0; NE)
• +Durée de la rémission (DOR)7 N = 66 N = 66
• +% de probabilité d'absence d'événement à 12 mois (IC à 95%) 67,4 (53,2; 78,1) 67,4 (53,2; 78,1)
• +% de probabilité d'absence d'événement à 24 mois (IC à 95%) 58,4 (43,7; 70,5) 58,4 (43,7; 70,5)
• +% de probabilité d'absence d'événement à 36 mois (IC à 95%) 53,9 (39,2; 66,5) 53,9 (39,2; 66,5)
• +% de probabilité d'absence d'événement à 54 mois (IC à 95%) 49,2 (34,6; 62,3) 49,2 (34,6; 62,3)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 46,8 (17,8; NE9) 46,8 (17,8; NE)
• -% de probabilité de survie à 18 mois (IC à 95%) NA11 55,9 (43,0; 67,0)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) NA11 Non atteinte (9,2; NE10)
• -Survie globale (overall survival, OS)9
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 69,8 (59,3; 78,0) 76,4 (65,2; 84,5)
• -% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 56,9 (45,7; 66,7) 66,3 (53,6; 76,2)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteinte (19,4; NE) Non atteinte (28,2; NE.)
• -1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0 (hypothèse nulle): ORR ≤20% vs Ha (hypothèse alternative): ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une maladie sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA11 57,2 (44,5; 68,0)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) NA11 49,6 (36,7; 61,2)
• +% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) NA11 45,8 (33,0; 57,6)
• +% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1; 53,9)
• +% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1; 53,9)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA11 23,7 (9,2; NE.10)
• +Survie globale (SG)9
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 69,5 (59,2; 77,7) 77,1 (66,1; 84,9)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 57,6 (46,9; 66,8) 67,8 (56,1; 77,0)
• +% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) 52,8 (42,1; 62,4) 63,5 (51,6; 73,2)
• +% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) 49,0 (38,4; 58,9) 59,0 (46,9; 69,2)
• +% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) 46,3 (35,7; 56,3) 55,7 (43,6; 66,3)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 49,9 (19,4; NE) Non atteinte (45,6; NE.)
• +Les critères d'efficacité ont été analysés sur la base des patients inclus dans la cohorte principale. 1 Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0 (hypothèse nulle): ORR ≤20% vs Ha (hypothèse alternative): ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une maladie sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 66). Un patient a obtenur une rémission après 3 mois. 8 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 La SG était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. Sur les 79 patients perfusés dans la cohorte principale, 46 patients (58,2%) ont été censurés pour la SG, parmi lesquels 31 patients (39,2%) ont terminé le suivi de l'étude et les 15 autres patients (19,0%) ont interrompu le suivi de l'étude. Les motifs d'abandon comprenaient: décision du patient/tuteur/médecin (N = 5), manque d'efficacité, y compris absence de rémission ou rechute après rémission (N = 2), nouveau traitement pour l'indication de l'étude pendant la rémission (N = 7) et «perdu de vue pour le suivi» (N = 1). 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde, ayant reçu Kymriah préparé aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de l'enregistrement des données a été de 26,0 mois (plage: 9,7 à 38,2).
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde, ayant reçu Kymriah préparé aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la LPLV a été de 75,1 mois (plage: 58,1 à 86,6).
• -% de probabilité d'absence de rechute à 18 mois (IC à 95%) 63,4 (48,2; 75,2) 63,4 (48,2; 75,2)
• -% de probabilité d'absence de rechute à 30 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 36 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 48 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 54 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• -Survie sans événement (SSE) 4
• +Survie sans événement (SSE)4
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) NA7 24,6 (17,1; 32,9)
• +% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) NA7 23,7 (16,3; 31,9)
• +% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) NA7 23,7 (16,3; 31,9)
• +% de probabilité de survie à 54 mois (IC à 95%) NA7 20,3 (13,3; 28,4)
• -Survie globale (OS)5
• +Survie globale (SG)5
• -% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 33,3 (25,6; 41,2) 40,4 (31,2; 49,5)
• -% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) 29,0 (21,6; 36,8) 36,2 (27,1; 45,2)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 33,3 (25,6; 41,2) 40,5 (31,2; 49,5)
• +% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) 29,4 (22,1; 37,2) 36,6 (27,6, 45,6)
• +% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) 27,9 (20,7; 35,6) 34,7 (25,9; 43,7)
• +% de probabilité de survie à 54 mois (IC à 95%) 25,5 (18,5; 33,1) 31,7 (23,1; 40,6)
• -1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été préparé à l'usine américaine de Novartis. 2 L'ORR est la proportion de patients ayant obtenu la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson et al. 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR = inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre l'obtention d'une CR ou d'une PR, selon ce qui est survenu en premier, et la rechute ou le décès en raison d'un LDGCB. 4 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'une GCS. 5 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause (N = 115) et comme le délai entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• +1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été préparé à l'usine américaine de Novartis. 2 L'ORR est la proportion de patients ayant obtenu la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson et al. 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR = inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre l'obtention d'une CR ou d'une PR, selon ce qui est survenu en premier, et la rechute ou le décès en raison d'un LDGCB. 4 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'une GCS. 5 La SG était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause (N = 115) et comme le délai entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus (N = 165). Sur les 115 patients perfusés, 39 patients (33,9%) ont été censurés pour la SG, parmi lesquels 28 patients (24,3%) qui ont terminé le suivi de l'étude et les 11 autres patients (9,6%) qui ont interrompu le suivi de l'étude. Les motifs d'arrêt comprenaient: la décision du patient/médecin (N = 5), la progression de la maladie (N = 5) et l'arrêt du suivi (N = 1). 6 Non évaluable 7 Non applicable
• -L'efficacité a été évaluée au moyen du critère d'évaluation principal de taux de réponse complète (CRR), qui est déterminé par un IRC sur base de la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), ainsi qu'à l'aide des critères d'évaluation secondaires de taux de réponse globale (ORR), de durée de la réponse (DOR) et de survie sans progression (SSP) selon l'IRC, ainsi que la survie globale (OS). La première évaluation de la maladie devrait être réalisée au mois 3 après la perfusion.
• +L'efficacité a été évaluée au moyen du critère d'évaluation principal de taux de réponse complète (CRR), qui est déterminé par un IRC sur base de la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), ainsi qu'à l'aide des critères d'évaluation secondaires de taux de réponse globale (ORR), de durée de la réponse (DOR) et de survie sans progression (SSP) selon l'IRC, ainsi que la survie globale (SG). La première évaluation de la maladie devrait être réalisée au mois 3 après la perfusion.
• -La probabilité qu'un patient présente une réponse durable (DOR) de ≥9 mois, se situe à 77% (IC à 95%: 65,4, 84,6), alors que la probabilité qu'un patient qui a atteint une RC, présente une durée de réponse ≥9 mois, se situe à 89% (IC à 95%: 77,6, 94,4). La probabilité d'une survie sans progression (SSP) après 12 mois se situe à 67% (IC à 95%: 56,3, 75,9), alors que la probabilité de survie globale (OS) après 12 mois se situe à 95% (IC à 95%: 88,1, 98,2).
• +La probabilité qu'un patient présente une réponse durable (DOR) de ≥9 mois, se situe à 77% (IC à 95%: 65,4, 84,6), alors que la probabilité qu'un patient qui a atteint une RC, présente une durée de réponse ≥9 mois, se situe à 89% (IC à 95%: 77,6, 94,4). La probabilité d'une survie sans progression (SSP) après 12 mois se situe à 67% (IC à 95%: 56,3, 75,9), alors que la probabilité de survie globale (SG) après 12 mois se situe à 95% (IC à 95%: 88,1, 98,2).
• -Survie globale (OS), mois
• -Médiane (IC à 95%) OS après 12 mois, % (IC à 95%) Non atteint 95,3 (88,1; 98,2)
• +Survie globale (SG), mois
• +Médiane (IC à 95%) SG après 12 mois, % (IC à 95%) Non atteint 95,3 (88,1; 98,2)
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère d'évaluation principal, la survie sans événement (EFS), entre le tisagenlecleucel et le SOC (test log-rank stratifié p = 0,69, unilatéral). Après une durée d'observation médiane de 10 mois (plage: 2,9; 23,3) l'EFS médiane (IC 95%) a été de 3,0 mois avec le tisagenlecleucel (IC 95%: 2,9; 4,2) contre 3,0 mois avec le SOC (IC 95%: 3,0; 3,5). Aucun test statistique n'a été effectué pour l'OS, car le critère d'évaluation principal EFS n'était pas statistiquement significatif. L'OS médiane a été de de 16,9 mois (IC 95%: 11,1, NE) dans le groupe tisagenlecleucel contre 15,3 mois (IC 95%: 12,3, NE) dans le groupe SOC. Quatre-vingt-un patients du groupe SOC (50,6%) ont changé de traitement et ont reçu une perfusion de tisagenlecleucel.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère d'évaluation principal, la survie sans événement (EFS), entre le tisagenlecleucel et le SOC (test log-rank stratifié p = 0,69, unilatéral). Après une durée d'observation médiane de 10 mois (plage: 2,9; 23,2) l'EFS médiane (IC 95%) a été de 3,0 mois avec le tisagenlecleucel (IC 95%: 2,9; 4,2) contre 3,0 mois avec le SOC (IC 95%: 3,0; 3,5). Aucun test statistique n'a été effectué pour la SG, car le critère d'évaluation principal EFS n'était pas statistiquement significatif. La SG médiane a été de de 16,9 mois (IC 95%: 11,1, NE) dans le groupe tisagenlecleucel contre 15,3 mois (IC 95%: 12,3, NE) dans le groupe SOC. Quatre-vingt-un patients du groupe SOC (50,6%) ont changé de traitement et ont reçu une perfusion de tisagenlecleucel.
• -L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 105) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n = 12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 50,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 114) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n = 10). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 114).
• -Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 35 300 (154,0), 103 21 900 (80,7), 10
• -Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [5,7; 27,8], 103 20,1 [12,6; 62,7], 10
• -ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 309 000 (178,1), 103 232 000 (104,5), 8
• -T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
• -Tlast (jour) Médiane [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 32 900 (173,8), 114 21 900 (80,7), 10
• +Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,85 [5,70; 54,8], 114 20,1 [12,6; 62,7], 10
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 286 000 (194,9), 114 232 000 (104,5), 8
• +T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 40,0 (436,8), 72 3,78 (222,0), 4
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 190 [17,8; 1'860], 114 28,8 [13,9; 888], 11
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 43 Patients non répondeurs (MS/MP/inconnu) N = 72
• -Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 5 840 (254,3), 43 5 460 (326,888), 65
• -Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,00 [5,78;19,8], 35 8,84 [3,04; 27,7], 65
• -ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 61 200 (177,7), 40 67 000 (275,2), 56
• -T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 129 (199,2), 33 14,7 (147,1), 44
• -Tlast (jour) Médiane [min; max], n 551 [17,1; 1030], 43 61,4 [19,8; 685], 56
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 44 Patients non répondeurs (MS/MP/inconnu) N = 71
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 6070 (256,8), 44 5000 (391,7), 67
• +Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,02 [5,78; 27,7], 44 8,84 [0,994; 26,7], 67
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 63 000 (177,7), 43 52 300 (321,4), 62
• +T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 151 (487,5), 31 11,6 (196,2), 49
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 930 [17,1; 1830], 44 41,9 [0,994; 1480], 67
• -Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, tandis qu'elle s'élevait respectivement à 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• -Chez les patients atteints de LDGCB (étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et non répondeurs.
• +Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été démontré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse respectivement jusqu'à de 5 ans et 6 mois. La distribution de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 51% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre 67% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• +Chez les patients atteints de LDGCB (étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté jusqu'à cinq ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et non répondeurs.
• -Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver Kymriah hors de portée des enfants.
• +Tenir Kymriah hors de portée des enfants.
• -Octobre 2023
• +Octobre 2024