• -Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, d'événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• -Posologie chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
• +Posologie chez les enfants, les adolescents et les patients jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
• -LAL à cellules B: la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies.
• +LAL à cellules B: la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas encore été établies.
• -Il n'existe aucune expérience en matière de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VIH, à une infection active au VHB ou au VHC. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients n'est pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Procédez à un dépistage du VHB, du VHC ou du VIH conformément aux lignes directrices cliniques avant de prélever des cellules pour la fabrication.
• +Il n'existe aucune expérience en matière de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VIH, à une infection active par le VHB ou le VHC. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients n'est pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Procédez à un dépistage du VHB, du VHC et du VIH conformément aux lignes directrices cliniques avant de prélever des cellules en vue de la fabrication.
• -Vérification et décongélation de la poche de perfusion: la décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»)).
• +Vérification et décongélation de la poche de perfusion: la décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité cellulaire du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»)).
• -Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 ml par minute, par écoulement par gravité; le rythme doit être adapté aux enfants et aux volumes plus petits. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée. Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche pour perfusion doit être rincée avec 10 à 30 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection par amorçage retour (back priming) pour s'assurer que le plus de cellules possible sont perfusées au patient.
• +Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 ml par minute, par écoulement par gravité; le rythme doit être adapté aux enfants et aux volumes plus petits. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée. Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche de perfusion doit être rincée avec 10 à 30 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection par amorçage retour (back priming) pour s'assurer que le plus de cellules possible sont perfusées au patient.
• -Chez les patients obtenant une rémission complète après Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge du patient et des recommandations.
• +Chez les patients obtenant une rémission complète après Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge du patient et des lignes directrices.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• -L'expérience concernant l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD-19-négative après un traitement anti-CD-19 antérieur.
• +L'expérience concernant l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.
• -Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• -Kymriah a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de la conscience ou des convulsions, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de diminution de l'état de conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de n'entreprendre ni activités ni travaux dangereux, comme l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période.
• +Kymriah a une grande influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de la conscience et des convulsions, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de diminution de l'état de conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de n'entreprendre ni activités ni travaux dangereux, comme l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période.
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (77%), les infections (72%), la hypogammaglobulinémie (53%), de la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• -Les effets hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des globules blancs (100%), la diminution de l'hémoglobine (100%), la diminution des neutrophiles (100%), la diminution des lymphocytes (100%) et la diminution des plaquettes (97%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• +Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des globules blancs (100%), la diminution de l'hémoglobine (100%), la diminution des neutrophiles (100%), la diminution des lymphocytes (100%) et la diminution des plaquettes (97%).
• -Les effets hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des lymphocytes (100%), la diminution des globules blancs (99%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (97%) et la diminution des plaquettes (95%).
• +Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des lymphocytes (100%), la diminution des globules blancs (99%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (97%) et la diminution des plaquettes (95%).
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (> 25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (82%), la diminution du taux de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des neutrophiles (82%), la diminution du nombre de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: anémie (41%), hémorragie2) (26%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie (18%), thrombocytopénie (12%).
• +Très fréquents: anémie (41%), hémorragie2) (26%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie (18%), thrombopénie (12%).
• -Fréquents: maladie grippale, asthénie, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• +Fréquents: maladie pseudo-grippale, asthénie, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• -20) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la cave veine et la thrombose veineuse.
• +20) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la veine cave et la thrombose veineuse.
• -27) L'insuffisance rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• +27) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• -Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit:
• -grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• -Des infections sévères (grade 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• -Des infections sévères (grade 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• -Effets indésirables médicamenteux issus de déclarations spontanées et de rapports de la littérature (fréquence inconnue)
• -Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports de la littérature, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations facultatives issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
• +Effets indésirables médicamenteux issus de déclarations spontanées et de rapports bibliographiques (fréquence inconnue)
• +Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports bibliographiques, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations facultatives issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
• -Non encore attribué.
• +non encore attribué
• -L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• +L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus, ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• -Maladie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou autres troubles de l'hématopoïèse; des patients atteints du syndrome de Down ont été inclus à l'étude. Les patients présentant un lymphome/une leucémie de Burkitt n'étaient pas autorisés (p.ex., patients avec LAL à cellules B différenciées, leucémie à cellules B [slg positifs ou positivité kappa ou lambda limitée] LAL, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC).
• +Maladie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou autres troubles de l'hématopoïèse; des patients atteints du syndrome de Down ont été inclus à l'étude. Les patients présentant un lymphome/une leucémie de Burkitt n'étaient pas autorisés (p.ex. patients atteints de LAL à cellules B différenciées, leucémie à cellules B [slg positifs ou positivité kappa ou lambda limitée] LAL, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC).
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une CR ou un CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• -L'ORR a été constante dans tous les sous-ensembles. Huit patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion, par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant obtenu une CR ou une CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'ORR a été constant dans tous les sous-ensembles. Huit patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission
• -Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) IC à 95% 65 (67,0) (56,7; 76,2) p < 0,0001 65 (82,3) (72,1; 90,0) p < 0,0001
• +Taux de rémission global (ORR)1,2, n (%) IC à 95% 65 (67,0) (56,7; 76,2) p < 0,0001 65 (82,3) (72,1; 90,0) p < 0,0001
• -CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) IC à 95% 64 (66,0) (55,7; 75,3) p < 0,0001 64 (81,0) (70,6; 89,0) p < 0,0001
• +CR ou CRi avec moelle osseuse négative pour la MRD5,6, n (%) IC à 95% 64 (66,0) (55,7; 75,3) p < 0,0001 64 (81,0) (70,6; 89,0) p < 0,0001
• -% de probabilité d'être sans événement après 18 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (20;0; NE9) Non atteint (20;0; NE)
• +% de probabilité d'absence d'événement à 18 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteinte (20,0; NE9) Non atteinte (20,0; NE)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (19,4; NE) Non atteint (28,2; NE.)
• -1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR ≤20% vs Ha: ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteinte (19,4; NE) Non atteinte (28,2; NE.)
• +1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0 (hypothèse nulle): ORR ≤20% vs Ha (hypothèse alternative): ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une maladie sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -Groupes de patients particuliers
• +Populations particulières de patients
• -L'expérience dans l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +L'expérience dans l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le bénéfice et les risques de Kymriah n'ont pas été évalués dans ces populations.
• -La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert (au total 106 patients atteints de LDGCB).
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert. 167 patients ont été inclus dans l'étude et 115 d'entre eux ont reçu la perfusion (99 patients de la cohorte principale et 16 patients de la cohorte A).
• -L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus à l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie sous-jacente (n = 16; 10%), décision du patient (n = 4; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 4; 2%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• -L'âge médian des patients ayant reçu la perfusion était de 56 ans (plage: 22 à 76 ans), 77% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 51% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus contre le LDGCB. 49% des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. 55% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 58 ans (tranche d'âge: 22 à 76 ans). 78% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 53% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus. 44% des patients avaient reçu auparavant une GCS. 59% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement.
• -Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients ayant reçu une perfusion (103/115, 90%) ont reçu un traitement de transition dans l'attente de Kymriah, et 107 des 115 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs) par perfusion intraveineuse, à l'hôpital ou en consultation externe, dans un centre de traitement par Kymriah qualifié.
• +L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les patients âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus dans l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 13 (8%) des 167 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie sous-jacente (n = 16; 10%), décision du patient (n = 2; 1%), événements indésirables (n = 4; 2%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 1; 1%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• +L'âge médian des patients ayant reçu la perfusion était de 56 ans (tranche d'âge: 22 à 76 ans), 77% des patients avaient une maladie de stade III ou IV au moment de l'entrée dans l'étude, 51% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus contre le LDGCB. 49% des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. 55% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement. L'âge médian de tous les patients inclus dans l'étude était de 58 ans (tranche d'âge: 22 à 76 ans). 78% des patients avaient une maladie de stade III ou IV au moment de l'entrée dans l'étude, 53% avaient reçu auparavant 3 lignes de traitement ou plus. 44% des patients avaient reçu auparavant une GCS. 59% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement.
• +Chez tous les patients (n = 167, c.-à-d. tous les patients qui avaient été inclus dans l'étude), des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients ayant reçu une perfusion (103/115, 90%) ont reçu un traitement de transition dans l'attente de Kymriah, et 107 des 115 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Kymriah a été administré en dose unique par perfusion intraveineuse, à l'hôpital ou en consultation externe, dans un centre de traitement par Kymriah qualifié. La plage de dosage autorisée dans l'étude allait de 1,0 à 5,0 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs.
• -Parmi ces 99 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 53,5% (53/99), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de 43,2%, 63,6%. 40 patients (40,4%) ont atteint une CR et 13 patients (13,1%) ont atteint une PR. Parmi les 40 patients ayant atteint une réponse complète (CR), 15 patients ont d'abord montré un taux de réponse globale sous la forme d'une réponse partielle (PR) qui s'est améliorée en une CR au cours du temps, la plupart des patients (13/15) ayant obtenu une conversion de PR à CR en l'espace de 6 mois après la perfusion du tisagenlecleucel. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 14 patients de moins de 40 ans, parmi lesquels un patient seulement a eu une CR et un patient seulement a eu une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients.
• -Aucun des patients ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a reçu de greffe après avoir atteint la CR ou la PR.
• +Parmi ces 99 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 54,5% (54/99), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de (44,2%, 64,6%). 41 patients (41,4%) ont obtenu une CR et 13 patients (13,1%) ont obtenu une PR. Parmi les 41 patients ayant obtenu une réponse complète (CR), 16 patients ont d'abord montré un taux de réponse globale sous la forme d'une réponse partielle (PR) qui s'est améliorée en une CR au cours du temps, la plupart des patients (13/16) ayant obtenu une conversion de PR à CR en l'espace de 6 mois après la perfusion du tisagenlecleucel. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 14 patients de moins de 40 ans, parmi lesquels un patient seulement a eu une CR et un patient seulement a eu une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients.
• +Aucun des patients ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a reçu de greffe après avoir obtenu une CR ou une PR.
• -Taux de réponse globale (ORR) (CR+PR)2, n (%) IC à 95% 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• -CR, n (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• +Taux de réponse globale (ORR) (CR+PR)2, n (%) IC à 95% 54 (36,7) (28,9; 45,1) 54 (54,5) (44,2; 64,6)
• +CR, n (%) 41 (27,9) 41 (41,4)
• -ORR (%) 39 (26,5) 39 (39,4)
• +ORR (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• -Durée de réponse (DOR)3 N = 53 N = 53
• -Médiane (mois (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE6) Non atteinte (10,0; NE6)
• -% de probabilité d'absence de rechute à 12 mois (IC à 95%) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• -% de probabilité d'absence de rechute à 18 mois (IC à 95%) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +Durée de réponse (DOR)3 N = 54 N = 54
• +Médiane (mois) (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE6) Non atteinte (10,0; NE6)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 12 mois (IC à 95%) 63,4 (48,2; 75,2) 63,4 (48,2; 75,2)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 18 mois (IC à 95%) 63,4 (48,2; 75,2) 63,4 (48,2; 75,2)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 24 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 30 mois (IC à 95%) 60,8 (45,5; 73,1) 60,8 (45,5; 73,1)
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA7 29,1% (21,0; 37,6)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) NA7 2,8 (2,2; 3,3)
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA7 29,2% (21,1; 37,7)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA7 2,8 (2,1; 3,1)
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 40,9 (32,8; 48,8) 47,9 (38,3; 56,9)
• -% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 32,5 (24,8; 40,5) 39,1 (29,7; 48,4)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• -1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué à l'usine américaine de Novartis. 2 ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'un LDGCB. 4 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'une GCS. 5 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause (N=115) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 41,0 (32,9; 48,9) 48,2 (38,6; 57,1)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 33,3 (25,6; 41,2) 40,4 (31,2; 49,5)
• +% de probabilité de survie à 36 mois (IC à 95%) 29,0 (21,6; 36,8) 36,2 (27,1; 45,2)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9)
• +1Le critère d’évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué à l’usine américaine de Novartis. 2 L’ORR est la proportion de patients ayant obtenu la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson et al. 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre l’obtention d’une CR ou d’une PR, selon ce qui est survenu en premier, et la rechute ou le décès en raison d’un LDGCB. 4 L’EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l’événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle qu’en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d’une réponse, perte d’une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l’exception d’une GCS. 5 L’OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle qu’en soit la cause (N = 115) et comme le délai entre l’inclusion dans l’étude et le décès quelle qu’en soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• -Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 4.
• -L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 105) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n = 12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non-répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• -Tableau 4: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N =105 Patients non-répondeurs N = 12
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 4.
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 105) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n = 12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• +Tableau 4 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N =105 Patients non répondeurs N = 12
• -Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 5 ci-dessous.
• -Tableau 5: Paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 43 Patients non-répondeurs (MS/MPY/inconnu) N = 72
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 5 ci-dessous.
• +Tableau 5 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 43 Patients non répondeurs (MS/MP/inconnu) N = 72
• -Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, tandis qu'elle s'élevait respectivement à 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• -Chez les patients atteints de LDGCB (étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et nonrépondeurs.
• +Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, tandis qu'elle s'élevait respectivement à 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• +Chez les patients atteints de LDGCB (étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et non répondeurs.
• -Non pertinent, Kymriah étant une thérapie par cellules immunitaires.
• +Non pertinent, Kymriah étant une thérapie immunocellulaire.
• -Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22–76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
• +Les diagrammes de dispersion des paramètres de la cinétique cellulaire en fonction de l'âge (22 à 76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres de la cinétique cellulaire (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
• -Les tests de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptées pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés. Aucun autre modèle animal pertinent n'a été établi.
• -Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T CAR-positifs (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients (Kymriah) n'ont pas montré de signes de transformation ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion clonale des cellules jusqu'à 7 mois, ce qui correspond à la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée avec les produits Kymriah obtenus avec 14 donneurs (12 patients et 2 participants sains). Aucun élément de preuve d'une intégration préférentielle à proximité de gènes préoccupants ni d'une croissance préférentielle de cellules hébergeant des sites d'intégration préoccupants n'a été obtenu.
• +Les tests de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptés pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés. Aucun autre modèle animal pertinent n'a été établi.
• +Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T CAR-positifs (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients (Kymriah) n'ont pas montré de signes de transformation ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion clonale des cellules jusqu'à 7 mois, ce qui correspond à la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée avec les produits Kymriah de 14 donneurs individuels (12 patients et 2 participants sains). Aucun élément de preuve d'une intégration préférentielle à proximité de gènes préoccupants ni d'une croissance préférentielle de cellules hébergeant des sites d'intégration préoccupants n'a été obtenu.
• -Aucune étude non clinique de sécurité n'a été menée pour la reproduction en l'absence d'un modèle animal adéquat.
• +Aucune étude non clinique de sécurité de la reproduction n'a été menée en l'absence d'un modèle animal adéquat.
• -Aucune étude de toxicité sur les jeunes animaux n'a été menée.
• +Aucune étude de toxicité chez les jeunes animaux n'a été menée.
• -La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac fuirait. Kymriah doit être décongelé au bain-marie ou à sec à 37 °C, jusqu'à ce que la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Après la décongélation, la poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à la perfusion (pendant 30 minutes au maximum, perfusion incluse; voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Mode d'administration»). Lorsque plusieurs poches de perfusion ont été obtenues pour une dose de traitement (le nombre de poches qui constituent une dose est indiqué dans le certificat de lot [batch certificate]), la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
• +La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où la poche de perfusion fuirait. Kymriah doit être décongelé à 37 °C au bain-marie ou à sec, jusqu'à ce que la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Après la décongélation, la poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à la perfusion (pendant 30 minutes au maximum, perfusion incluse; voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Mode d'administration»). Lorsque plusieurs poches de perfusion ont été obtenues pour une dose de traitement (le nombre de poches qui constituent une dose est indiqué dans le certificat de lot [batch certificate]), la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
• -La/les poches de perfusion doivent être examinées avant décongélation pour vérifier qu'elles ne sont pas endommagées ou déchirées. Si une poche de perfusion est endommagée ou n'est pas étanche, le contenu ne peut pas être perfusé, et la poche doit être éliminée conformément aux procédures nationales de sécurité biologique en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La ou les poches de perfusion doivent être examinées avant décongélation pour vérifier qu'elles ne sont pas endommagées ou déchirées. Si une poche de perfusion est endommagée ou n'est pas étanche, il ne faut pas perfuser le contenu, et la poche doit être éliminée conformément aux dispositions nationales en vigueur en matière de sécurité biologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• -La date de péremption est indiquée sur l'étiquette du produit. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• +La date de péremption est indiquée sur l'étiquette du produit. Ne décongeler qu'au moment de l'utilisation du produit.
• -Novembre 2021
• +Mars 2022