• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Humanes Fibrinogen.
• -Hilfsstoffe
• -L-Argininhydrochlorid.
• -Glycin.
• -Natriumchlorid.
• -Natriumcitrat-Dihydrat.
• -Fibryga enthält bis zu 132 mg (5,8 mmol) Natrium pro Flasche.
• -Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.
• -Jede Flasche Fibryga enthält 1 g humanes Fibrinogen. Nach Rekonstitution mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Fibryga ca. 20 mg/ml humanes Fibrinogen.
• -Die Menge an gerinnungsfähigem Protein wird entsprechend der Monografie des Europäischen Arzneibuchs für humanes Fibrinogen bestimmt.
• -Weisses oder blassgelbes, hygroskopisches Pulver oder krümeliger Feststoff.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blutungsneigung.
• -Als Ergänzungstherapie bei der Behandlung von unkontrollierten schweren Blutungen bei erworbenem Fibrinogenmangel.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter der Ãœberwachung eines Arztes eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen verfügt.
• -Dosierung
• -Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere der Erkrankung, der Lokalisation und dem Umfang der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab.
• -Die individuelle Dosierung sollte auf Grundlage des (funktionalen) Fibrinogenspiegels berechnet werden. Menge und Häufigkeit der Anwendung sollten individuell für den einzelnen Patienten durch regelmässige Messung des Fibrinogenspiegels im Plasma, durch kontinuierliche Ãœberwachung des klinischen Zustands des Patienten und durch Ãœberwachung anderer gleichzeitig angewandter Substitutionstherapien bestimmt werden.
• -Bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Ãœberwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungstests unbedingt erforderlich.
• -a) Prophylaxe bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie und bekannter Blutungsneigung
• -Um übermässige Blutungen bei chirurgischen Eingriffen zu verhindern, wird eine prophylaktische Behandlung empfohlen, um den Fibrinogenspiegel auf 1 g/l anzuheben und auf diesem Wert zu halten, bis die Hämostase unter Kontrolle ist, und auf über 0,5 g/l zu halten, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
• -Für einen chirurgischen Eingriff oder zur Behandlung einer Blutungsepisode sollte die Dosis wie folgt berechnet werden:
• +Composition
• +Principe actif
• +Fibrinogène humain.
• +Excipients
• +Chlorhydrate de L-arginine.
• +Glycine.
• +Chlorure de sodium.
• +Citrate de sodium dihydraté.
• +Fibryga contient jusqu'à 132 mg (5,8 mmol) de sodium par flacon.
• +Fabriqué à partir de plasma de donneurs humains.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour la préparation d'une solution injectable/pour perfusion.
• +Chaque flacon de Fibryga contient 1 g de fibrinogène humain. Après reconstitution avec 50 ml d'eau pour préparation injectable, Fibryga contient environ 20 mg/ml de fibrinogène humain.
• +La quantité de protéine coagulable est déterminée conformément à la monographie de la Pharmacopée européenne pour le fibrinogène humain.
• +Poudre hygroscopique ou solide friable de couleur blanche ou jaune pâle.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement et prophylaxie péri-opératoire d'hémorragies chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale avec une tendance hémorragique.
• +Comme thérapie complémentaire dans le traitement d'une hémorragie sévère incontrôlée lors d'un déficit acquis en fibrinogène.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement devra être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.
• +Posologie
• +La dose et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité de la maladie, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
• +Le dosage individuel est calculé en se basant sur le taux de fibrinogène (fonctionnel). La posologie et la fréquence d'administration doivent être déterminées individuellement pour chaque patient en fonction du dosage régulier du taux de fibrinogène plasmatique et de la surveillance continue de l'état clinique du patient, ainsi que de la surveillance des autres thérapies simultanées de substitution utilisées.
• +En cas d'intervention chirurgicale majeure, un suivi précis de la thérapie de substitution par les tests de coagulation est essentiel.
• +a) Prophylaxie chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale avec une tendance hémorragique connue
• +Pour prévenir des hémorragies excessives au cours d'interventions chirurgicales, le traitement prophylactique est recommandé pour augmenter le taux de fibrinogène jusqu'à 1 g/l et le maintenir à ce niveau jusqu'à stabilisation de l'hémostase, puis un taux au-dessus de 0,5 g/l est à maintenir jusqu'à guérison complète des plaies.
• +En cas d'intervention chirurgicale ou de traitement d'un épisode hémorragique, la formule de calcul pour la dose initiale est la suivante:
• -Die Berechnung mit dem gegebenen IVR (0,018 (g/l pro mg/kg Körpergewicht) wurde nur bei Patienten, die zwischen 12 und 65 Jahre alt waren, untersucht.
• -Die nachfolgende Dosierung (Injektionsdosen und -häufigkeit) sollte auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und der Laborergebnisse erfolgen.
• -Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen beträgt 3-4 Tage. Daher ist bei fehlendem Verbrauch eine wiederholte Behandlung mit humanem Fibrinogen in der Regel nicht erforderlich. Aufgrund der Akkumulation bei wiederholter Verabreichung zur Prophylaxe sollten die Dosis und Häufigkeit der Gabe auf Grundlage der therapeutischen Ziele des Arztes für den jeweiligen Patienten bestimmt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Daten für Kinder ab 12 Jahren sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Eine Dosierungsempfehlung kann daraus nicht abgeleitet werden. Derzeit liegen keine Daten zur Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren vor.
• -Ältere Patienten
• -In klinischen Studien mit Fibryga waren keine Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, so dass keine endgültige Aussage darüber gemacht werden kann, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.
• -b) Behandlung von Blutungen
• -Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie
• -Bei der Behandlung von Blutungen sollte der Fibrinogenspiegel im Plasma auf den empfohlenen Zielwert von 1 g/l angehoben werden. Der Fibrinogenspiegel sollte auf diesem Wert gehalten werden, bis die Hämostase unter Kontrolle ist.
• -Blutungen bei Patienten mit erworbener Hypofibrinogenämie
• -Erwachsene
• -Generell werden anfänglich 1-2 g verabreicht mit nachfolgenden Infusionen nach Bedarf. Im Fall von schweren Blutungen, z.B. bei grossen chirurgischen Eingriffen, können grössere Mengen (4-8 g) Fibrinogen benötigt werden.
• -Kinder
• -Die Dosierung sollte entsprechend dem Körpergewicht und den klinischen Bedürfnissen bestimmt werden und beträgt normalerweise 20-30 mg/kg.
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Infusion oder Injektion.
• -Fibryga sollte langsam intravenös mit einer empfohlenen maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 5 ml/min verabreicht werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Fibryga darf nicht angewendet werden bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Le calcul avec l'IVR donné (0,018 (g/l par mg/kg de poids corporel) n'a fait l'objet d'une étude que chez les patients âgés entre 12 et 65 ans.
• +La posologie ultérieure (dose et fréquence des injections) devra être adaptée à l'état clinique et aux résultats des tests de laboratoire du patient.
• +La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3-4 jours. Ainsi, en l'absence de consommation, un traitement répété avec le fibrinogène humain n'est habituellement pas nécessaire. A cause de l'accumulation survenant en cas d'administration répétée lors de prophylaxie, la dose et la fréquence doivent être déterminées en fonction des objectifs thérapeutiques du médecin pour un patient donné.
• +Posologies spécifiques
• +Enfants et adolescents
• +Les données pour les enfants à partir de 12 ans sont décrites aux rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Il est impossible d'en déduire une recommandation sur la posologie. Aucune donnée relative au dosage pour les patients de moins de 12 ans n'est disponible actuellement.
• +Patients âgés
• +Les études cliniques menées avec FIBRYGA n'ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus, ne permettant ainsi pas de fournir des données concluantes si ces patients répondent différemment au traitement que des patients plus jeunes.
• +b) Traitement des hémorragies
• +Hémorragies chez des patients présentant une hypo- ou afibrinogénémie congénitale
• +Le traitement des hémorragies doit être effectué pour atteindre le taux cible recommandé de fibrinogène plasmatique de 1 g/l. Ce taux doit être maintenu jusqu'à ce que l'hémostase soit sous contrôle.
• +Hémorragies chez des patients présentant une hypofibrinogénémie acquise
• +Adultes
• +D'une manière générale, 1-2 g sont administrés initialement avec des perfusions ultérieures selon besoin. En cas d'hémorragies graves, par ex. en cas d'interventions chirurgicales majeures, des quantités plus importantes (4-8 g) de fibrinogène peuvent être nécessaires.
• +Enfants
• +La posologie devrait être déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique et s'élève normalement à 20-30 mg/kg.
• +Mode d'administration
• +Perfusion ou injection intraveineuse.
• +Fibryga doit être administré lentement par voie intraveineuse à la vitesse maximale recommandée de 5 ml/min.
• +Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Fibryga ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• -Es besteht ein Thromboserisiko, wenn Patienten mit angeborenem oder erworbenem Fibrinogenmangel mit humanem Fibrinogen behandelt werden, insbesondere bei hohen Dosen oder wiederholter Gabe. Patienten, die humanes Fibrinogen erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht werden.
• -Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Anamnese, Patienten mit Lebererkrankung, peri- oder postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit einem Risiko thromboembolischer Ereignisse oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung muss der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Fibrinogen aus humanem Blutplasma gegen das Risiko thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden. Vorsicht und eine engmaschige Ãœberwachung sind geboten.
• -Allergische oder anaphylaktoide Reaktionen
• -Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Injektion/Infusion sofort gestoppt werden. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks muss die standardmässige medizinische Schockbehandlung durchgeführt werden.
• -Natriumgehalt
• -Fibryga enthält bis zu 132 mg (5,8 mmol) Natrium pro Flasche. Bei Gabe einer Anfangsdosis von 70 mg/kg Körpergewicht entspricht dies 9,2 mg (0,4 mmol) Natrium pro kg Körpergewicht des Patienten. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine kontrollierte natriumarme Diät einhalten müssen.
• -Virussicherheit
• -Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt wurden, die Möglichkeit der Ãœbertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
• -Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z.B. das humane Imundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV). Die getroffenen Massnahmen sind bei nicht umhüllten Viren wie dem Parvovirus B19 möglicherweise von begrenztem Wert. Parvovirus-B19-Infektionen können für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) schwerwiegende Folgen haben.
• -Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Fibryga an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
• -Bei Patienten, die regelmässig bzw. wiederholt mit aus humanem Plasma gewonnenen Arzneimitteln behandelt werden, sollte eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) erwogen werden.
• -Immunogenität
• -Bei Substitutionstherapien mit Gerinnungsfaktoren bei anderen angeborenen Mangelkrankheiten wurden Antikörperreaktionen beobachtet. Für Fibrinogenkonzentrate liegen aber derzeit keine Daten vor.
• -Interaktionen
• -Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Fibrinogen und anderen Arzneimitteln bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Fibryga nicht durchgeführt. Da der Wirkstoff menschlichen Ursprungs ist, wird er in der gleichen Weise wie das körpereigene Protein des Patienten abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass diese physiologischen Bestandteile des menschlichen Blutes zu Reproduktionsschäden oder zu Schäden bei dem Fötus führen.
• -Die Sicherheit der Anwendung von menschlichem Fibrinogen während der Schwangerschaft wurde bislang nicht in kontrollierten Studien geprüft.
• -Die klinische Erfahrung mit Fibrinogenprodukten bei der Behandlung geburtshilflicher Komplikationen lässt keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen während der Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus oder Neugeborenen erwarten.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fibryga in die Muttermilch übergeht. Die Sicherheit der Anwendung von menschlichem Fibrinogen während der Stillzeit wurde bislang nicht in kontrollierten Studien geprüft.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Fibryga hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Es liegen keine belastbaren Daten zu den Häufigkeiten von Nebenwirkungen in klinischen Studien mit diesem Arzneimittel vor.
• -In klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet: leichte Pyrexie, die von einem Patienten berichtet wurde, sowie Arzneimittelexanthem, das sich als leichte Hautreaktion mit Juckreiz und Rötung nach Anwendung des Arzneimittels äusserte und ebenfalls von einem Patienten berichtet wurde.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden von Fibryga und anderen Fibrinogenkonzentraten berichtet:
• -Standardsystemorganklasse gemäss MedDRA Nebenwirkungen Häufigkeit
• -Erkrankungen des Immunsystems: Allergische oder anaphylaktoide Reaktionen Hautreaktionen Einzelfälle
• -Gefässerkrankungen: Thromboembolische Episoden (einschliesslich Myokardinfarkt und Lungenembolie) Thrombophlebitis Einzelfälle
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Anstieg der Körpertemperatur (Pyrexie) Einzelfälle
• +Il existe un risque de thrombose, chez les patients traités pour un déficit congénital ou acquis, avec du fibrinogène humain tout particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.
• +Le bénéfice potentiel d'un traitement par du fibrinogène à base de plasma humain doit être soigneusement évalué par rapport au risque thromboembolique chez les patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, les patients avec une maladie hépatique, les patients en période péri- ou post-opératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. La prudence et une surveillance étroite sont impératives.
• +Réactions allergiques ou anaphylactiques
• +L'injection/perfusion doit être interrompue immédiatement en cas de survenue de réaction allergique ou anaphylactique. En cas de choc anaphylactique, appliquer la procédure médicale standard.
• +Teneur en sodium
• +Fibryga contient jusqu'à 132 mg (5,8 mmol) de sodium par flacon. Cela correspond à 9,2 mg (0,4 mmol) de sodium par kilo de poids corporel du patient si une dose initiale de 70 mg/kg de poids corporel est administrée. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Sécurité vis-à-vis des virus
• +Les mesures standard de prévention des infections liées à l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools de plasma pour la présence de marqueurs spécifiques d'infection et l'inclusion d'étapes d'inactivation/élimination efficace des virus dans le procédé de fabrication. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela concerne également des virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes.
• +Les mesures prises sont jugées efficaces contre les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et contre le virus non-enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus-B19 peut avoir des conséquences sévères chez la femme enceinte (infection du fÅ“tus) et chez les personnes présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse augmentée (anémie hémolytique, p. ex.).
• +Chaque fois que Fibryga est administré à un patient, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin de conserver une traçabilité entre le patient et le lot du produit.
• +Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement/de façon répétée des produits dérivés du plasma humain est recommandée.
• +Immunogénicité
• +Des réactions d'anticorps ont été observées dans le cas de thérapies de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres déficits congénitaux. Aucune donnée n'est disponible à ce jour avec les concentrés de fibrinogène.
• +Interactions
• +Aucune interaction entre les produits à base de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune expérimentation animale n'a été réalisée avec Fibryga. Dans la mesure où le principe actif est d'origine humaine, il est catabolisé de la même manière que les propres protéines des patients. Ces composants physiologiques du sang humain ne devraient pas induire d'effets néfastes sur la reproduction ou sur le fÅ“tus.
• +L'innocuité de fibrinogène humain chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées.
• +Néanmoins l'expérience clinique dans le traitement des complications obstétricales avec des produits à base de fibrinogène suggère qu'aucun effet néfaste n'est à attendre soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fÅ“tus ou du nouveau-né.
• +Allaitement
• +On ignore si Fibryga est excrété dans le lait humain. L'innocuité du fibrinogène humain chez les femmes qui allaitent n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés jusqu'à présent.
• +Fertilité
• +Aucune donnée relative à la fertilité n'est disponible.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Fibryga n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Il n'existe pas de données solides sur la fréquence des effets indésirables liés à ce médicament constatés au cours d'études cliniques.
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits au cours d'études cliniques: pyrexie légère décrite chez un patient, ainsi qu'un exanthème médicamenteux se présentant comme une réaction cutanée légère avec démangeaisons et rougeurs après administration du produit, également rapporté chez un patient.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Fibryga et d'autres concentrés de fibrinogène:
• +Classe de système d'organe selon MedDRA Effets indésirables Fréquence
• +Affections du système immunitaire Réactions allergiques ou anaphylactiques Réactions cutanées Cas isolés
• +Affections vasculaires Episodes thromboemboliques (dont infarctus du myocarde et embolie pulmonaire) Thrombophlébite Cas isolés
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Elévation de la température corporelle (Pyrexie) Cas isolés
• -Hinweise zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die 8 Patienten, die in die Sicherheitsanalyse bei kongenitalem Fibrinogenmangel eingeschlossen wurden, waren zwischen 12 und 18 Jahre alt.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil ist bei Erwachsenen und Jugendlichen gleich.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Zur Vermeidung von Ãœberdosierungen sind während der Therapie regelmässige Kontrollen des Fibrinogenspiegels im Plasma angezeigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Falle einer Ãœberdosierung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B02BB01
• -Wirkstoffgruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Humanes Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird in Anwesenheit von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen in ein stabiles und elastisches dreidimensionales Fibrinnetz umgewandelt.
• -Die Gabe humanen Fibrinogens erhöht den Fibrinogenspiegel im Plasma und kann den Blutgerinnungsdefekt bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorübergehend korrigieren.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, zweiarmigen pharmakokinetischen Cross-Over-Einzeldosisstudie der Phase II bei 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») wurde ausserdem die maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness, MCF) als Surrogatmarker für die hämostatische Wirksamkeit bestimmt (FORMA-01). Die MCF wurde mittels Thrombelastometrie (ROTEM) bestimmt. Für jeden Patienten wurde der MCF-Wert vor (Ausgangswert) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis Fibryga bestimmt. Die MCF-Werte waren nach der Gabe von Fibryga im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt signifikant höher (siehe Tabelle unten).
• -Tabelle 1: Maximale Gerinnselfestigkeit (MCF, in mm) (ITT-Population) n = 22
• -Zeitpunkt Mittelwert ± SD Median (Bereich)
• -Vor der Infusion 0 ± 0 0 (0-0)
• -1 Stunde nach der Infusion 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
• -Mittlere Veränderung (Primäranalyse)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
• +Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Enfants et adolescents
• +Les 8 patients, inclus dans l'analyse de la tolérance pour le déficit congénital en fibrinogène, étaient âgés de 12 à 18 ans.
• +Le profil de sécurité général des adolescents est semblable à celui des adultes.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Une surveillance régulière du taux de fibrinogène plasmatique est indiquée pour éviter tout surdosage (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas de surdosage, le risque de complications thromboemboliques est accru.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B02BB01
• +Classe pharmacothérapeutique: antihémorragique, fibrinogène humain
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) se transforme en fibrine en présence de thrombine, du facteur XIII activé (FXIIIa) et d'ions calcium, et forme un réseau tridimensionnel de fibrine stable et élastique.
• +L'administration de fibrinogène humain augmente le taux de fibrinogène plasmatique et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients porteurs d'un déficit en fibrinogène.
• +Efficacité clinique
• +Une étude pharmacocinétique ouverte, prospective, randomisée et contrôlée à deux groupes croisés de phase II, d'une dose unique chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie) (voir rubrique «Pharmacocinétique») a également évalué la fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness, MCF) comme marqueur substitutif de l'efficacité hémostatique (FORMA-01). La valeur MCF a été déterminée par thromboélastométrie (ROTEM). Pour chaque patient, la valeur MCF a été déterminée avant (référence) et une heure après l'administration d'une dose unique de Fibryga. Les valeurs MCF étaient sensiblement plus élevées après administration de Fibryga par rapport à la mesure initiale (voir tableau ci-dessous).
• +Tableau 1: Fermeté maximale du caillot (MCF, en mm) (population en ITT) n = 22
• +Point temporel Valeur moyenne ± ÉT Médiane (écart)
• +Avant la perfusion 0 ± 0 0 (0-0)
• +1 heure après la perfusion 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
• +Variation moyenne (analyse primaire)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0-16,0)
• -MCF = Maximale Gerinnselfestigkeit (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.
• -* p <0,0001 (95%-Konfidenzintervall 8,37; 10,99)
• -In einer laufenden prospektiven, offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III (FORMA-02) wurden 13 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie) in einem Alter von 13 bis 53 Jahren (2 Jugendliche und 11 Erwachsene) einer Zwischenanalyse unterzogen. Diese umfasste die Behandlung von 23 Blutungsepisoden und 4 operativen Eingriffen. Der mittels ROTEM bestimmte MCF-Wert und der Fibrinogenspiegel im Plasma waren gegenüber dem Ausgangswert signifikant verschieden. Alle untersuchten Behandlungen bei Blutungsepisoden und operativen Eingriffen wurden vom Prüfarzt und einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).
• -Die laufende FORMA-05 Studie ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie, die die haemostatische Wirksamkeit und Sicherheit von Fibryga im Vergleich zu Kryopräzipitat bei Patienten mit erworbenem Fibrinogenmangel während eines zytoreduktiven Eingriffs für die abdominale Tumorkrankheit Pseudomyxoma Peritonei, untersucht. 23 Patienten wurden in die Per Protokoll (PP) Interimsanalyse eingeschlossen, davon 10, die mit Fibryga und 13, die mit Kryopräzipitat behandelt wurden. Die Fibrinogen Gabe während der Operation bestand aus 4 g Fibryga oder 2 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat, die nach Bedarf wiederholt wurde. Während der Operation (7.7 ± 1.4 Stunden) wurden 6.4 ± 2.8 g Fibryga (85 ± 36 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3.9 ± 1.7 Pools mit je 5 Einheiten Kryopräzipitat verabreicht. In beiden Gruppen wurde im Mittel nur eine Einheit Erythrozytenkonzentrat während der Operation und 0 Einheiten Erythrozytenkonzentrat in den 24 Stunden nach der Operation verabreicht, ohne weitere Transfusionen von gefrorenem Frischplasma oder Thrombozytenkonzentraten (siehe Tabelle 2). Alle auf Fibrinogen-basierten untersuchten Behandlungen bei den 23 Operationen wurden von einem unabhängigen Bewertungsgremium unter Verwendung eines objektiven Wertungssystems als erfolgreich eingestuft (Wertung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).
• -Tabelle 2: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten* [Einheiten] während der Operation und in den ersten 24 Stunden nach der Operation (PP Analyse)
• -Zeitraum Fibryga Gruppe (n=11) Median (Bereich) Cryoprecipitate Gruppe (n=13) Median (Bereich)
• -Während der Operation 1 (0-2) 1 (0-5)
• -Erste 24 Stunden nach der Operation 0 (0-2) 0 (0-1)
• +MCF = fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.
• +* p <0,0001 (95%intervalle de confiance 8,37; 10,99)
• +Une analyse intérimaire d'une étude ouverte, multicentrique, prospective non contrôlée de phase III (FORMA-02) a été menée chez 13 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie) âgés de 13 à 53 ans (2 adolescents, 11 adultes). Elle a inclus le traitement de 23 épisodes hémorragiques et 4 interventions chirurgicales. Il y a eu un changement significatif de la valeur MCF mesurée par ROTEM et du taux plasmatique de fibrinogène par rapport aux valeurs initiales. Tous les épisodes hémorragiques traités et toutes les interventions chirurgicales étudiées ont été jugés des succès (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente) par le médecin investigateur et un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif.
• +L'étude FORMA-05 en cours est une étude prospective, randomisée, contrôlée qui étudie l'efficacité hémostatique et la sécurité de Fibryga par rapport à un cryoprécipité chez des patients présentant un déficit acquis en fibrinogène pendant une chirurgie cytoréductive pour la maladie tumorale abdominale pseudomyxome péritonéal. 23 patients ont été inclus dans l'analyse intérimaire per protocole (PP), dont 10 ont été traités avec Fibryga et 13 par cryoprécipité. L'administration de fibrinogène durant l'opération consistait en 4 g de Fibryga ou 2 pools de respectivement 5 unités de cryoprécipité, répétés au besoin. Durant l'opération (7,7 ± 1,4 heures) 6,4 ± 2,8 g de Fibryga (85 ± 36 mg/kg de poids corporel), respectivement 3,9 ± 1,7 pools de 5 unités de cryoprécipité ont été administrés. Dans les deux groupes, une seule unité de concentré érythrocytaire a été administrée en moyenne pendant l'opération et 0 unité de concentré érythrocytaire durant les 24 heures suivant l'opération, sans autre transfusion de plasma frais congelé ou de concentrés plaquettaires (voir tableau 2). Tous les traitements à base de fibrinogène, analysés pour les 23 opérations, ont été classifiés comme des succès par un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente).
• +Tableau 2: Transfusion de concentrés érythrocytaires* [unités] pendant l'opération et durant les premières 24 heures suivant l'opération (analyse PP)
• +Période Groupe Fibryga (n=11) Médiane (écart) Groupe cryoprécipité (n=13) Médiane ( écart)
• +Pendant l'opération 1 (0-2) 1 (0-5)
• +Premières 24 heures après l'opération 0 (0-2) 0 (0-1)
• -PP = Per Protokoll.
• -* Keine Transfusion von gefrorenem Frischplasma (GFP) oder Thrombozytenkonzentraten wurde verabreicht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Fibryga wurde in zwei klinischen Studien 8 Patienten im Alter zwischen 12 und 18 Jahren verabreicht. Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes bei Patienten unter 12 Jahren vor.
• -Pharmakokinetik
• -Humanes Fibrinogen ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigenes Fibrinogen. Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen im Plasma beträgt 3-4 Tage. Fibryga wird intravenös verabreicht und ist sofort in einer der verabreichten Dosis entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.
• -In einer offenen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, zweiarmigen Cross-Over-Studie der Phase II bei 22 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) im Alter zwischen 12 und 53 Jahren (6 Jugendliche, 16 Erwachsene) wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fibryga nach Gabe einer Einzeldosis mit denen eines anderen auf dem Markt befindlichen Fibrinogenkonzentrats bei den gleichen Patienten verglichen (FORMA-01). Jeder Patient erhielt eine intravenöse Einzeldosis von 70 mg/kg Fibryga und dem Vergleichspräparat. Zur Bestimmung der Fibrinogenaktivität wurden vor Beginn der Infusion und bis 14 Tage nach Ende der Infusion Blutproben gesammelt. Die pharmakokinetischen Parameter von Fibryga in der Per-Protocol(PP)-Analyse (n = 21) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter (n = 21) für die Fibrinogenaktivität (PP-Population*)
• -Parameter Mittelwert ± SD Bereich
• -Halbwertszeit (h) 75,9 ± 23,8 40,0-157,0
• +PP = per protocole.
• +* aucune transfusion de plasma frais congelé (PFC) et aucun concentré plaquettaire administré.
• +Enfants et adolescents
• +Fibryga a été administré dans le cadre de deux études cliniques à 8 patients âgés entre 12 et 18 ans. Aucune donnée relative à l'efficacité et à la sécurité du produit pour les patients de moins de 12 ans n'est actuellement disponible.
• +Pharmacocinétique
• +Le fibrinogène humain est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le fibrinogène endogène. La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3-4 jours dans le plasma. Fibryga est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible à une concentration plasmatique correspondant à la dose administrée.
• +Une étude croisée ouverte, prospective, randomisée contrôlée de phase II à deux bras menée chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie) et âgés de 12 à 53 ans (6 adolescents, 16 adultes), a comparé chez les mêmes patients les propriétés pharmacodynamiques d'une dose unique de Fibryga à celles d'un autre concentré de fibrinogène commercialisé (FORMA-01). Chaque patient a reçu une dose intraveineuse unique de 70 mg/kg de Fibryga et du produit comparatif. Pour déterminer l'activité du fibrinogène des échantillons de sang ont été prélevés avant la perfusion et jusqu'à 14 jours après la perfusion. Les paramètres pharmacocinétiques de Fibryga dans l'analyse per protocole (PP) (n=21) sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques (n = 21) de l'activité du fibrinogène (population PP*)
• +Paramètre Valeur moyenne ± ÉT Écart
• +Demi-vie (h) 75,9 ± 23,8 40,0-157,0
• -AUCnorm für Dosis von 70 mg/kg (mg*h/ml) 113,7 ± 31,5 59,7-175,5
• -Clearance (ml/h/kg) 0,67 ± 0,2 0,4-1,2
• -Mittlere Verweildauer (h) 106,3 ± 30,9 58,7-205,5
• -Verteilungsvolumen im Steady State (ml/kg) 70,2 ± 29,9 36,9-149,1
• +AUCnorm pour dose de 70 mg/kg (mg*h/ml) 113,7 ± 31,5 59,7-175,5
• +Clairance (ml/h/kg) 0,67 ± 0,2 0,4-1,2
• +Durée moyenne de persistance (h) 106,3 ± 30,9 58,7-205,5
• +Volume de répartition à la phase de plateau (steady state) (ml/kg) 70,2 ± 29,9 36,9-149,1
• -* Ein Patient wurde von der PP-Population ausgeschlossen, weil dieser <90% der vorgesehenen Dosis von Fibryga und dem Vergleichspräparat erhalten hatte
• -Cmax = maximale Plasmakonzentration; AUCnorm = für die verabreichte Dosis normalisierte Fläche unter der Kurve; SD = Standardabweichung
• -Zusätzlich wurde die inkrementelle Wiederfindungsrate (In Vivo Recovery [IVR]) aus Spiegeln bis zu 4 Stunden nach der Infusion bestimmt. Die mediane inkrementelle IVR war ein Anstieg um 1,8 mg/dl (Bereich 1,08-2,62 mg/dl) pro mg/kg. Die mediane IVR besagt, dass eine Dosis von 70 mg/kg die Fibrinogenkonzentration im Plasma des Patienten um ca. 125 mg/dl erhöht.
• -Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
• -Zwischen männlichen und weiblichen Studienteilnehmern wurde hinsichtlich der Fibrinogenaktivität kein statistisch relevanter Unterschied festgestellt. In der PP-Analyse wurde bei der Halbwertszeit bei Patienten unter 18 Jahren (n = 5) mit 72,8 ± 16,5 Stunden ein geringer Unterschied gegenüber der Gruppe der Erwachsenen (n = 16, 76,9 ± 26,1 Stunden) beobachtet. Die Clearance war in beiden Altersgruppen nahezu identisch und betrug 0,68 ± 0,18 ml/h/kg bzw. 0,66 ± 0,21 ml/h/kg.
• -Kinder und Jugendliche
• -Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Die Sicherheit von Fibryga wurde in mehreren präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie (kardiovaskuläre Wirkungen, thrombogenes Potential) und zur Toxikologie (akute Toxizität, lokale Verträglichkeit) untersucht. Basierend auf diesen Studien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Eine sicherheitspharmakologische Studie wurde im cross-over Design in Hunden durchgeführt, um die Auswirkungen von Fibrinogen auf Blutdruck (systolisch, diastolisch, mittel), Herzfrequenz, EKG-Parameter, Körpertemperatur, Atemfrequenz und klinische Symptome nach einmaliger intravenöser Gabe von 250 mg/kg zu untersuchen. Hämatologie, klinische Chemie, Koagulation und Fibrinogenspiegel wurde ebenfalls untersucht. Es gab keine Auswirkungen auf die EKG-Parameter, die Herzfrequenz, die Blutdruckparameter, die Körpertemperatur, die Atemfrequenz und die klinischen Symptome (einschließlich der Reflexintensität). Alle dennoch beobachteten Befunde waren im physiologischen Bereich (geringgradige Änderungen des Verhältnisses von Neutrophilen und Lymphozyten, Anstieg der Eosinophilen, geringer Abfall der Aktivität der Alaninaminotransferase, geringer Anstieg der Harnstoffkonzentration), so dass der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) mit 250 mg/kg Körpergewicht festgelegt wurde.
• -Im Venostase-Test (Wessler-Test) war Fibryga bei Dosen von bis zu 400 mg/kg Körpergewicht nicht thrombogen.
• -Studien zur Mutagenität/Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Da es sich um ein aus Plasma gewonnenes humanes Protein zur perioperativen Prophylaxe und Substitutionstherapie handelt, werden direkte genotoxische/mutagene/kanzerogene Effekte nicht erwartet. Ebenso werden unter der beabsichtigten klinischen Indikation und Anwendung von Fibryga reproduktions-toxikologische Wirkungen ausgeschlossen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Fibryga nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Fibryga darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort angewendet wird, unterliegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders. Die rekonstituierte Lösung darf nicht eingefroren oder im Kühlschrank gelagert werden. Angebrochene Flaschen sind zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die rekonstituierte Lösung sollte nahezu farblos und leicht opaleszierend sein. Keine Lösungen verwenden, die trübe sind oder Ablagerungen aufweisen.
• -Rekonstitution
• -1.Pulver und eine Durchstechflasche mit 50 ml Wasser für Injektionszwecke (WfI, nicht in der Packung enthalten) in ungeöffneten Flaschen auf Raumtemperatur bringen. Diese Temperatur sollte während der Rekonstitution beibehalten werden. Wenn zum Aufwärmen ein Wasserbad benutzt wird, muss darauf geachtet werden, dass das Wasser nicht in Kontakt mit den Gummistopfen oder den Verschlusskappen der Flaschen kommt. Die Temperatur des Wasserbads sollte +37 °C nicht überschreiten.
• -2.Verschlusskappen von den Flaschen mit dem Konzentrat (Fibryga) und dem WfI abziehen, um den zentralen Teil des Infusionsstopfens freizulegen. Gummistopfen der Flaschen mit einem Alkoholtupfer säubern und anschliessend trocknen lassen.
• -3.Deckel von der äusseren Verpackung des Octajet-Transfersystems abziehen. Das Octajet-System in der durchsichtigen äusseren Verpackung belassen, um die Sterilität zu gewährleisten.
• -4.Das Octajet-Transfersystem mit der äusseren Verpackung aufnehmen und über der Flasche mit dem Konzentrat (Fibryga) umdrehen. Das in der äusseren Verpackung befindliche Transfersystem in der Mitte der Fibryga -Flasche aufsetzen, bis die Klemmen des (farblosen) Einstechdorns für das Arzneimittel eingerastet sind. Die Konzentratflasche festhalten und vorsichtig die äussere Verpackung vom Octajet entfernen, wobei der (blaue) Dorn für das Wasser nicht berührt werden darf und das Octajet fest mit der Konzentratflasche verbunden bleibt. (Abb. 1) (image)
• -5.Während die Flasche mit dem Konzentrat (Fibryga) auf einer ebenen Oberfläche festgehalten wird, die Flasche mit dem WfI umdrehen und in der Mitte des Einstechdorns für die Wasserflasche platzieren. Die blaue Kunststoffkanüle des Octajets fest durch den Gummistopfen der Flasche mit dem WfI drücken. (Abb. 2) (image)
• -6.Den Abstandhalter entfernen (Abb. 3) und die Flasche mit dem WfI herunterdrücken (Abb. 4). Darauf fliesst das WfI in die Flasche mit dem Konzentrat (Fibryga). (image)
• -7.Wenn die Ãœberführung des WfI abgeschlossen ist, die Flasche mit dem Arzneimittel vorsichtig schwenken, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die Flasche nicht schütteln, um Schaumbildung zu vermeiden. Das Pulver sollte innerhalb von ca. 5 Minuten vollständig gelöst sein. Das Auflösen des Pulvers sollte nicht länger als 30 Minuten dauern. Wenn das Pulver nach 30 Minuten noch nicht vollständig aufgelöst ist, muss das Arzneimittel verworfen werden.
• -8.Den blauen Anschluss der WfI-Flasche drehen (in beide Richtungen möglich), um die Markierungen aneinander auszurichten und dann die WfI-Flasche zusammen mit dem Wasserdorn entfernen. (Abb. 5) (image)
• -9.Eine Spritze am beiliegenden Filter anbringen (Abb. 6) und den Filter am Luer-Lock-Anschluss des Octajets auf der Flasche mit dem Konzentrat anschliessen (Abb. 7). Lösung durch den Filter in die Spritze ziehen. (Abb. 8) (image)
• -10.Die gefüllte Spritze vom Filter abnehmen und die leere Flasche verwerfen.
• +* Un patient a été exclu de la population PP, ayant reçu <90% de la dose prévue de Fibryga et du produit comparatif.
• +Cmax = concentration plasmatique maximale; AUCnorm = aire normalisée sous la courbe pour la dose administrée; ÉT = écart-type
• +Par ailleurs, la récupération incrémentielle in vivo (In Vivo Recovery [IVR]) a été déterminée à partir des taux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. L'IVR incrémentielle médiane était une augmentation de 1,8 mg/dl (écart: 1,08-2,62 mg/dl) par mg/kg. L'IVR médiane indique qu'une dose de 70 mg/kg augmente la concentration plasmatique du fibrinogène du patient d'environ 125 mg/dl.
• +Pharmacocinétique auprès de populations particulières
• +Aucune différence statistiquement significative de l'activité du fibrinogène n'a été observée entre les participants masculins et féminins à l'étude. Dans l'analyse PP, une petite différence a été constatée dans la demi-vie chez les patients de moins de 18 ans (n = 5), soit 72,8 ± 16.5 heures comparées à 76,9 ± 26,1 heures dans le groupe adulte (n = 16). La clairance était pratiquement identique dans les deux groupes d'âge, soit, respectivement, 0,68 ± 0,18 ml/h/kg et 0,66 ± 0,21 ml/h/kg.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les enfants âgés de moins de 12 ans.
• +Données précliniques
• +La sécurité de Fibryga a été démontrée dans plusieurs études précliniques de pharmacologie de sécurité (effets cardiovasculaires, potentiel thrombogène) et de toxicologie (toxicité aiguë, tolérance locale). Les données précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base de ces études.
• +Une étude de pharmacologie de sécurité croisée a été réalisée à Hunden, dans le but d'examiner les effets du fibrinogène sur la pression artérielle (systolique, diastolique, moyenne), la fréquence cardiaque, les paramètres de l'ECG, la température corporelle, la fréquence respiratoire et les symptômes cliniques après administration unique par voie intraveineuse de 250 mg/kg. Hématologie, chimie clinique, coagulation et taux de fibrinogène ont également été étudiés. Il n'en résulte aucune incidence sur les paramètres de l'ECG, la fréquence cardiaque, les paramètres de pression artérielle, la température corporelle, la fréquence respiratoire et les symptômes cliniques (y compris l'intensité des réflexes). Tous les résultats d'analyse néanmoins observés se situaient dans la zone physiologique (faibles variations du rapport de neutrophiles/lymphocytes, hausse des éosinophiles, faible chute de l'activité des alanines aminotransférases, faible hausse de la concentration en urée), de sorte que la dose sans effet nocif observé DSENO (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) a été fixée à 250 mg/kg de poids corporel.
• +Dans le test de stase veineuse (test de Wessler), Fibryga s'est avéré non thrombogène à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg de poids corporel.
• +Des études sur la mutagénicité/carcinogénicité et sur la toxicité reproductive n'ont pas été menées. Étant donné qu'il s'agit d'une protéine humaine extraite du plasma utilisée en prophylaxie péri-opératoire et en thérapie de substitution, aucun effet génotoxique/mutagénique/cancérogène n'est escompté. Tout comme sont exclus des effets toxiques de Fibryga sur la reproduction sous l'indication et l'application clinique prévues.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, Fibryga ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Fibryga ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (max. 25 °C). D'un point de vue microbiologique, l'utilisation immédiate après reconstitution est recommandée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur. La solution reconstituée ne doit pas être congelée ou conservée au réfrigérateur. Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution reconstituée doit être presque incolore et légèrement opalescente. Ne pas utiliser les solutions troubles ou présentant des dépôts.
• +Reconstitution
• +1.Sans les ouvrir, porter la température des deux flacons, poudre et un flacon perforable de 50 ml d'eau pour injection (non fournie), à température ambiante. Cette température doit être maintenue pendant la reconstitution. Si un bain-marie est utilisé pour le réchauffement, il faut veiller à éviter que l'eau n'entre en contact avec les bouchons en caoutchouc ou les opercules des flacons. La température du bain-marie ne doit pas dépasser +37 °C.
• +2.Retirer l'opercule du flacon de concentré (Fibryga) et du flacon d'eau pour injection afin d'exposer la partie centrale du bouchon pour la perfusion. Nettoyer les bouchons en caoutchouc des flacons avec un tampon alcoolisé puis laisser sécher.
• +3.Enlever la pellicule de l'emballage extérieur du dispositif de transfert Octajet. Laisser le dispositif Octajet dans l'emballage extérieur transparent afin de maintenir sa stérilité.
• +4.Saisir le dispositif de transfert Octajet dans son emballage extérieur et le renverser au-dessus du flacon de concentré (Fibryga). Placer le dispositif toujours maintenu dans son emballage extérieur sur le centre du flacon de Fibryga jusqu'au verrouillage des clips de la pointe (incolore) du produit. Tout en tenant le flacon de concentré, retirer délicatement l'emballage extérieur de l'Octajet en faisant attention à ne pas toucher la pointe (bleue) pour l'eau et laisser l'Octajet solidement fixé sur le flacon de concentré. (Fig. 1) (image)
• +5.Le flacon de concentré (Fibryga) étant tenu fermement sur une surface horizontale, renverser le flacon d'eau pour injection et le placer au centre de la pointe pour l'eau. Pousser fermement sur la canule en plastique bleu de l'Octajet pour l'enfoncer au travers du bouchon en caoutchouc du flacon d'eau pour injection. (Fig. 2) (image)
• +6.Retirer l'anneau séparateur (Fig. 3) et enfoncer complètement le flacon d'eau pour injection (Fig. 4). L'eau pour injection s'écoule alors dans le flacon de concentré (Fibryga). (image)
• +7.Lorsque le transfert de l'eau pour injection est terminé, faire tournoyer doucement le flacon de produit jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas secouer le flacon pour éviter la formation de mousse. La poudre doit être dissoute complètement en environ 5 minutes. La dissolution de la poudre ne doit pas prendre plus de 30 minutes. Si la poudre n'est pas dissoute dans les 30 minutes, le produit doit être éliminé.
• +8.Tourner le connecteur bleu du flacon d'eau pour injection (possible dans les deux sens) pour amener les marqueurs face à face puis retirer le flacon d'eau pour injection en même temps que la pointe pour l'eau. (Fig. 5) (image)
• +9.Fixer une seringue au filtre fourni (Fig. 6) et raccorder le filtre au raccord Luer Lock de l'Octajet sur le flacon de concentré (Fig. 7). Aspirer la solution dans la seringue au travers du filtre. (Fig. 8) (image)
• +10.Détacher la seringue remplie du filtre et éliminer le flacon vide.
• -Zur intravenösen Verabreichung der rekonstituierten Lösung bei Raumtemperatur wird die Verwendung eines herkömmlichen Infusionssets empfohlen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Un ensemble standard pour perfusion est recommandé pour l'administration intraveineuse de la solution reconstituée à température ambiante.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Packung Fibryga enthält:
• -1 Durchstechflasche mit Pulver
• -1 Octajet-Transfersystem
• -1 Filter
• -Die Flasche ist aus farblosem Glas Typ II, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer Verschlusskappe aus Aluminium. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 emballage de Fibryga contient:
• +1 flacon pour injection avec poudre
• +1 dispositif de transfert Octajet
• +1 filtre
• +Le flacon est en verre incolore de type II, scellé avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle et un opercule en aluminium. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2018.