• -Travoprostum, Timololimaleas.
• +Travoprostum, Timololi maleas.
• -Conserv.: Benzalkoniichloridum; Excipiens ad solutionem.
• +Conserv.: Benzalkonii chloridum; Excipiens ad solutionem.
• -Instiller 1 goutte de collyre TravoTim-Vision une fois par jour dans le culdesac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s) (matin ou soir). Le collyreTravoTim-Visiondoit être instillé toujours à la même heure.
• -Il est recommandé de fermerle canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• +Instiller 1 goutte de collyre TravoTim-Vision une fois par jour dans le culdesac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s) (matin ou soir). Le collyre TravoTim-Vision doit être instillé toujours à la même heure.
• +Il est recommandé de fermer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du collyretravoprost-timolol n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans,son utilisation ne peut donc pas être recommandée dans ce groupe de population tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du collyre travoprost-timolol n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans, son utilisation ne peut donc pas être recommandée dans ce groupe de population tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.
• -Retirer la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation.Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces n'entrent pas en contact avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• +Retirer la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation. Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces n'entrent pas en contact avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• -Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. TravoTim-Vision est contre-indiqué chez les patients souffrant d’affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
• +Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. TravoTim-Vision est contre-indiqué chez les patients souffrant d’affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
• -Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. La présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol,peut entraîner des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir " Posologie/Mode d'emploi " .
• +Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. La présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, peut entraîner des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir " Posologie/Mode d'emploi " .
• -Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit êtresoigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'identifier les signes d'aggravation de ces pathologies ou d'éventuels effets indésirables.
• +Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'identifier les signes d'aggravation de ces pathologies ou d'éventuels effets indésirables.
• -Affectionsrespiratoires
• +Affections respiratoires
• -Sous traitement pardes principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• +Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• -Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification decouleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'estàdire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant les yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• +Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'estàdire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant les yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• -Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques, ces changements setraduisant par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• +Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques, ces changements se traduisant par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• -TravoTim-Vision contient de l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 (macrogolglycérolhydroxystéarate) qui peut entrainer des réactions cutanées.
• +TravoTim-Vision contient de l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 (macrogolglycérol hydroxystéarate) qui peut entrainer des réactions cutanées.
• -Les interactions ducollyre travoprost-timolol avec d'autres médicaments n'ont pas été examinées spécifiquement.
• +Les interactions du collyre travoprost-timolol avec d'autres médicaments n'ont pas été examinées spécifiquement.
• -Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise chezles patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir " Mises en garde et précautions " ).
• +Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir " Mises en garde et précautions " ).
• -TravoTim-Vision ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréerà moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir " Données précliniques " ).
• +TravoTim-Vision ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir " Données précliniques " ).
• -Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprosten collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
• +Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost en collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
• -Comme avec d'autres collyres, la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à la conduite ou àl'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• +Comme avec d'autres collyres, la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• -Dans les études cliniques, lecollyre travoprost-timolol a été utilisé par 2’193 patients.Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après par fréquence selon la convention suivante: " très fréquents " (≥1/10), " fréquents " (≥1/100à <1/10), " occasionnels " (≥1/1'000à<1/100), " rares " (≥1/10'000à<1/1'000), " très rares " (<1/10'000) ou "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans les études cliniques, le collyre travoprost-timolol a été utilisé par 2’193 patients. Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après par fréquence selon la convention suivante: " très fréquents " (≥1/10), " fréquents " (≥1/100 à <1/10), " occasionnels " (≥1/1'000 à <1/100), " rares " (≥1/10'000 à <1/1'000), " très rares " (<1/10'000) ou "fréquence inconnue " (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affectionsdu système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire:
• -Affectionsrespiratoires, thoraciques et médiastinales: douleurs oropharyngées.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: douleurs oropharyngées.
• -Affectionsgastrointestinales: bouche sèche, constipation.
• +Affections gastrointestinales: bouche sèche, constipation.
• -Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmiqueadministrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir " Posologie/Mode d'emploi " .
• +Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir " Posologie/Mode d'emploi " .
• -Affections du système nerveux:ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• +Affections du système nerveux: ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• -Affections oculaires:irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir " Mises en garde et précautions " ), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• +Affections oculaires: irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir " Mises en garde et précautions " ), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• -Affections vasculaires:syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• +Affections vasculaires: syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash(psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash (psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis).
• -Affections musculosquelettiqueset du tissu conjonctif: myalgie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie.
• -Affections des organes de reproductionet du sein: troubles sexuels, diminution de la libido.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: troubles sexuels, diminution de la libido.
• -Dans deux essais cliniques contrôlées sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin ducollyre travoprost-timolol a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par collyre travoprost-timolol était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Dans deux essais cliniques contrôlées sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin du collyre travoprost-timolol a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par collyre travoprost-timolol était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Les critères d'inclusions étaient les mêmes dans toutes les études, sauf en ce qui concerne la TIO et la réponse à des traitements antérieurs visant à diminuer la TIO. Le développement clinique ducollyre travoprost-timolol a été effectué auprès de patients avec ou sans traitement préalable. Une réponse insuffisante à une monothérapie ne constituait pas un critère d'inclusion.
• -Les données issues des études indiquent que l'administration le soir présente éventuellement des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes d'observancelors d'une recommandation d'administration le matin ou le soir.
• +Les critères d'inclusions étaient les mêmes dans toutes les études, sauf en ce qui concerne la TIO et la réponse à des traitements antérieurs visant à diminuer la TIO. Le développement clinique du collyre travoprost-timolol a été effectué auprès de patients avec ou sans traitement préalable. Une réponse insuffisante à une monothérapie ne constituait pas un critère d'inclusion.
• +Les données issues des études indiquent que l'administration le soir présente éventuellement des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes d'observance lors d'une recommandation d'administration le matin ou le soir.
• -Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, qui donne l'acide libre actif par hydrolyse rapide de l'ester dans la cornée.Après une administration quotidienne ducollyre travoprost-timolol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre detravoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥ 0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et le Tmax était atteint 0,69 heure après une prise journalière unique ducollyre travoprost-timolol.
• +Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, qui donne l'acide libre actif par hydrolyse rapide de l'ester dans la cornée. Après une administration quotidienne du collyre travoprost-timolol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre de travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥ 0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et le Tmax était atteint 0,69 heure après une prise journalière unique du collyre travoprost-timolol.
• -L'acide libre de travoprost est mesurable dans l'humeur aqueuse chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain jusqu'à une heureaprès l'application ducollyre travoprost-timolol dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le collyre travoprost-timolol durant 12 heures dans le plasma.
• +L'acide libre de travoprost est mesurable dans l'humeur aqueuse chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain jusqu'à une heure après l'application du collyre travoprost-timolol dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le collyre travoprost-timolol durant 12 heures dans le plasma.
• -Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F2αendogène: réduction de liaison double 13-14, oxydation du groupe 15-hydroxyl et scission β-oxydative de la chaîne latérale supérieure.
• -Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolique sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec unefonction carbonyeladjacente à l'azote. Le métabolisme du timolol n'a pas lieu dans l'œil.
• +Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F2α endogène: réduction de liaison double 13-14, oxydation du groupe 15-hydroxyl et scission β-oxydative de la chaîne latérale supérieure.
• +Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolique sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec une fonction carbonyel adjacente à l'azote. Le métabolisme du timolol n'a pas lieu dans l'œil.
• -La forme d'acide libre du travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par voie rénale. Moins de 2% de la dose oculaire de travoprost sont retrouvés dans l'urine sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. Environ 20% d'une dose de timolol sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée, le reste étant métabolisé puis aussi excrété dans l'urine. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après application oculaire ducollyre travoprost-timolol, tandis que la demi-vie plasmatique du travoprost n'a pas pu être déterminée en raison de sa faible concentration et de sa disparition rapide.
• +La forme d'acide libre du travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par voie rénale. Moins de 2% de la dose oculaire de travoprost sont retrouvés dans l'urine sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. Environ 20% d'une dose de timolol sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée, le reste étant métabolisé puis aussi excrété dans l'urine. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après application oculaire du collyre travoprost-timolol, tandis que la demi-vie plasmatique du travoprost n'a pas pu être déterminée en raison de sa faible concentration et de sa disparition rapide.
• -Aucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour ducollyre travoprost-timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
• +Aucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour du collyre travoprost-timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
• -Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur lapharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pasrévélé derisque particulier pourl'homme.
• +Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanéeaux rates portantes de 10 µg/kg/jour detravoprost,qui correspond à 34fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations(sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• -Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour(1,7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour(0,5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanée aux rates portantes de 10 µg/kg/jour de travoprost, qui correspond à 34 fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations (sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour (1,7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour (0,5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention " EXP " sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention " EXP " sur l'emballage.