• -La dose peut être répétée (1 à 2 mg /kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml /kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l’intervalle clinique normal.
• -Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
• +La dose peut être répétée (1 à 2 mg /kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml /kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l'intervalle clinique normal.
• +Le traitement ne dure en général pas plus d'un jour.
• -Dans le cas d’une méthémoglobinémie induite par l’aniline ou la dapsone, la dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 4 mg/kg (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cas d'une méthémoglobinémie induite par l'aniline ou la dapsone, la dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 4 mg/kg (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’expérience manque quant à l’utilisation du médicament chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.
• +L'expérience manque quant à l'utilisation du médicament chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
• -Chez les nourrissons de plus de 3 mois, enfants, adolescents et adultes présentant insuffisance rénale modérée (DFGe : 30-59 ml/min/1,73 m2), la posologie recommandée est de 1 à 2 mg/kg par poids corporel. Après une première dose de 1 mg/kg, une dose supplémentaire de 1 mg/kg peut être administrée une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent significativement supérieurs à la fourchette clinique normale. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 2 mg/kg (voir «Pharmacocinétiques»).
• +Chez les nourrissons de plus de 3 mois, enfants, adolescents et adultes présentant insuffisance rénale modérée (DFGe: 30-59 ml/min/1,73 m2), la posologie recommandée est de 1 à 2 mg/kg par poids corporel. Après une première dose de 1 mg/kg, une dose supplémentaire de 1 mg/kg peut être administrée une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent significativement supérieurs à la fourchette clinique normale. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 2 mg/kg (voir «Pharmacocinétiques»).
• -Aucun ajustement de dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2).
• +Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2).
• -Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.
• +Aucun ajustement de dose n'est nécessaire.
• -La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l‘intervalle clinique normal (voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité).
• -Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
• -Mode d’administration
• +La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l'intervalle clinique normal (voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité).
• +Le traitement ne dure en général pas plus d'un jour.
• +Mode d'administration
• -·Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres colorants thiaziniques
• -·Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en G6PD), en raison d’un risque d’anémie hémolytique
• -·Patients présentant une méthémoglobinémie induite par le nitrite utilisé pour le traitement de l’intoxication au cyanure
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à d'autres colorants thiaziniques
• +·Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en G6PD), en raison d'un risque d'anémie hémolytique
• +·Patients présentant une méthémoglobinémie induite par le nitrite utilisé pour le traitement de l'intoxication au cyanure
• -Il donne à l’urine et aux fèces une couleur bleu vert et colore la peau en bleu, ce qui peut gêner le diagnostic d’une cyanose.
• -Chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par l’aniline, des doses répétées de chlorure de méthylthioninium peuvent être nécessaires. Il convient d’être prudent lors du traitement par le chlorure de méthylthioninium, car il peut exacerber la formation de corps de Heinz et une anémie hémolytique. Il faut donc envisager des doses plus faibles et la dose cumulée totale ne doit pas dépasser 4 mg/kg.
• -Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut exacerber l’anémie hémolytique induite par la dapsone, en raison de la formation du métabolite actif de la dapsone, l’hydroxylamine, qui oxyde l’hémoglobine. Il est recommandé de ne pas dépasser au cours du traitement une dose cumulée totale de 4 mg/kg chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par la dapsone.
• -En cas de suspicion de méthémoglobinémie, il est conseillé de vérifier la saturation en oxygène si possible par CO-oxymétrie, car l’oxymétrie d’impulsion peut donner une estimation fausse de la saturation en oxygène pendant l’administration de chlorure de méthylthioninium.
• -Les anesthésistes doivent être vigilants en ce qui concerne la méthémoglobinémie chez les patients recevant un traitement par la dapsone et l’interférence entre l’index bispectral et l’administration de chlorure de méthylthioninium Proveblue.
• -L’électrocardiogramme (ECG) et la pression sanguine doivent être surveillés pendant et après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue, car l’hypotension et l’arythmie cardiaque sont des effets indésirables potentiels (voir «Effets indésirables»).
• -L’absence de réponse au chlorure de méthylthioninium suggère un déficit en cytochrome-b5réductase, un déficit en glucose-6-phosphatedéshydrogénase ou une sulfhémoglobinémie. Des traitements alternatifs doivent être envisagés.
• -Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique grave ou mortel lorsqu’il est utilisé en association avec des médicaments sérotoninergiques. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de chlorure de méthylthioninium et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase et d’opioïdes (voir «Interactions»).
• +Il donne à l'urine et aux fèces une couleur bleu vert et colore la peau en bleu, ce qui peut gêner le diagnostic d'une cyanose.
• +Chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par l'aniline, des doses répétées de chlorure de méthylthioninium peuvent être nécessaires. Il convient d'être prudent lors du traitement par le chlorure de méthylthioninium, car il peut exacerber la formation de corps de Heinz et une anémie hémolytique. Il faut donc envisager des doses plus faibles et la dose cumulée totale ne doit pas dépasser 4 mg/kg.
• +Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut exacerber l'anémie hémolytique induite par la dapsone, en raison de la formation du métabolite actif de la dapsone, l'hydroxylamine, qui oxyde l'hémoglobine. Il est recommandé de ne pas dépasser au cours du traitement une dose cumulée totale de 4 mg/kg chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par la dapsone.
• +En cas de suspicion de méthémoglobinémie, il est conseillé de vérifier la saturation en oxygène si possible par CO-oxymétrie, car l'oxymétrie d'impulsion peut donner une estimation fausse de la saturation en oxygène pendant l'administration de chlorure de méthylthioninium.
• +Les anesthésistes doivent être vigilants en ce qui concerne la méthémoglobinémie chez les patients recevant un traitement par la dapsone et l'interférence entre l'index bispectral et l'administration de chlorure de méthylthioninium Proveblue.
• +L'électrocardiogramme (ECG) et la pression sanguine doivent être surveillés pendant et après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue, car l'hypotension et l'arythmie cardiaque sont des effets indésirables potentiels (voir «Effets indésirables»).
• +L'absence de réponse au chlorure de méthylthioninium suggère un déficit en cytochrome-b5-réductase, un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ou une sulfhémoglobinémie. Des traitements alternatifs doivent être envisagés.
• +Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique grave ou mortel lorsqu'il est utilisé en association avec des médicaments sérotoninergiques. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de chlorure de méthylthioninium et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase et d'opioïdes (voir «Interactions»).
• -Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, la NADPH-méthémoglobineréductase, nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, est en concentration plus faible, ce qui rend ces nourrissons plus sensibles à la méthémoglobinémie qu’engendrent de fortes doses de chlorure de méthylthioninium. Il faut donc être extrêmement prudent en administrant le chlorure de méthylthioninium à des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
• +Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, la NADPH-méthémoglobine-réductase, nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, est en concentration plus faible, ce qui rend ces nourrissons plus sensibles à la méthémoglobinémie qu'engendrent de fortes doses de chlorure de méthylthioninium. Il faut donc être extrêmement prudent en administrant le chlorure de méthylthioninium à des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
• -L’utilisation du chlorure de méthylthioninium doit être évitée chez les patients prenant des médicaments qui potentialisent les effets de la sérotonine tels que les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), le bupropion, la buspirone, la clomipramine, la mirtazapine et la venlafaxine. Les opioïdes, par exemple, tramadol, fentanyl, péthidine, et dextrométhorphane, peuvent également augmenter le risque de développement du syndrome sérotoninergique, lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec le chlorure de méthylthioninium. Si l’administration par voie intraveineuse de chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée chez les patients traités par des médicaments sérotoninergiques, il faut choisir la dose la plus faible possible et le patient doit être surveillé pour détecter des effets sur le système nerveux central (SNC), jusqu’à quatre heures après l’administration (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +L'utilisation du chlorure de méthylthioninium doit être évitée chez les patients prenant des médicaments qui potentialisent les effets de la sérotonine tels que les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), le bupropion, la buspirone, la clomipramine, la mirtazapine et la venlafaxine. Les opioïdes, par exemple, tramadol, fentanyl, péthidine, et dextrométhorphane, peuvent également augmenter le risque de développement du syndrome sérotoninergique, lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec le chlorure de méthylthioninium. Si l'administration par voie intraveineuse de chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée chez les patients traités par des médicaments sérotoninergiques, il faut choisir la dose la plus faible possible et le patient doit être surveillé pour détecter des effets sur le système nerveux central (SNC), jusqu'à quatre heures après l'administration (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Dans une étude d'interactions médicamenteuses, une dose IV unique de 2 mg/kg de chlorure de méthylthioninium Proveblue n'a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam (CYP3A4), de la caféine (CYP1A2), de l'oméprazole (CYP2C19), de la warfarine (CYP2C9) et du dextrométhorphane (CYP2D6).
• +Dans une étude d'interactions médicamenteuses, une dose IV unique de 2 mg/kg de chlorure de méthylthioninium Proveblue n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam (CYP3A4), de la caféine (CYP1A2), de l'oméprazole (CYP2C19), de la warfarine (CYP2C9) et du dextrométhorphane (CYP2D6).
• -Les conséquences cliniques de cette inhibition ne sont pas connues. L’administration du chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter de façon transitoire l’exposition des médicaments principalement éliminés par transport rénal impliquant la voie OCT2/MATE, notamment la cimétidine, la metformine et l’acyclovir.
• -Le chlorure de méthylthioninium est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Les conséquences cliniques sont considérées comme probablement minimes, en raison de l’utilisation transitoire et à dose unique typique des situations d’urgence.
• -Grossesse, Allaitement
• +Les conséquences cliniques de cette inhibition ne sont pas connues. L'administration du chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter de façon transitoire l'exposition des médicaments principalement éliminés par transport rénal impliquant la voie OCT2/MATE, notamment la cimétidine, la metformine et l'acyclovir.
• +Le chlorure de méthylthioninium est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Les conséquences cliniques sont considérées comme probablement minimes, en raison de l'utilisation transitoire et à dose unique typique des situations d'urgence.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du chlorure de méthylthioninium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant le pronostic vital.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du chlorure de méthylthioninium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant le pronostic vital.
• -On ignore si le chlorure de méthylthioninium est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion du chlorure de méthylthioninium dans le lait n’a pas été étudiée chez des animaux. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Sur la base de données pharmacocinétiques, l’allaitement doit être interrompu pendant une durée allant jusqu’à 8 jours après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue.
• +On ignore si le chlorure de méthylthioninium est excrété dans le lait maternel humain. L'excrétion du chlorure de méthylthioninium dans le lait n'a pas été étudiée chez des animaux. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Sur la base de données pharmacocinétiques, l'allaitement doit être interrompu pendant une durée allant jusqu'à 8 jours après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue.
• -Le chlorure de méthylthioninium a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’aptitude à conduire peut en effet être diminuée en raison d’un état de confusion, de vertiges et peut-être de troubles oculaires.
• -Cependant, le risque est limité, car le médicament n’est destiné à une administration aiguë que dans des situations d’urgence à l’hôpital.
• +Le chlorure de méthylthioninium a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'aptitude à conduire peut en effet être diminuée en raison d'un état de confusion, de vertiges et peut-être de troubles oculaires.
• +Cependant, le risque est limité, car le médicament n'est destiné à une administration aiguë que dans des situations d'urgence à l'hôpital.
• -Pour l’évaluation des effets indésirables on tenait compte des fréquences suivantes:
• +Pour l'évaluation des effets indésirables on tenait compte des fréquences suivantes:
• -Les évènements indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont les suivants: vertiges, paresthésies, dysgueusie, nausées, décoloration de la peau, chromaturie, transpiration, douleur au site d’injection et douleur dans les extrémités.
• -L’injection intraveineuse de chlorure de méthylthioninium a parfois provoqué une hypotension et des arythmies cardiaques et dans de rares cas, des troubles pouvant s’avérer fatals.
• +Les évènements indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont les suivants: vertiges, paresthésies, dysgueusie, nausées, décoloration de la peau, chromaturie, transpiration, douleur au site d'injection et douleur dans les extrémités.
• +L'injection intraveineuse de chlorure de méthylthioninium a parfois provoqué une hypotension et des arythmies cardiaques et dans de rares cas, des troubles pouvant s'avérer fatals.
• -Les évènements indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont survenus chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans), après une administration intraveineuse. Les fréquences sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). La fréquence, lorsqu’elle est indiquée, est basée sur un échantillon de très petite taille.
• -Classe de systèmes d’organes Effets indésirables Fréquence
• +Les évènements indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont survenus chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans), après une administration intraveineuse. Les fréquences sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). La fréquence, lorsqu'elle est indiquée, est basée sur un échantillon de très petite taille.
• +Classe de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence
• -Nécrose locale des tissus au site d’injection Fréquence indéterminée
• -Douleur au site d’injection Fréquent
• -Investigations Diminution de l’hémoglobine Fréquence indéterminée
• +Nécrose locale des tissus au site d'injection Fréquence indéterminée
• +Douleur au site d'injection Fréquent
• +Investigations Diminution de l'hémoglobine Fréquence indéterminée
• -Les évènements indésirables sont similaires à ceux des adultes (à l’exception de l’hyperbilirubinémie, signalée uniquement chez des nourrissons).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Les évènements indésirables sont similaires à ceux des adultes (à l'exception de l'hyperbilirubinémie, signalée uniquement chez des nourrissons).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L’administration de fortes doses par voie intraveineuse (≥ 7 mg/kg) de chlorure de méthylthioninium Proveblue aux personnes qui ne présentent pas de méthémoglobinémie provoque des nausées et des vomissements, une sensation d’oppression et des douleurs dans la poitrine, de la tachycardie, de l’appréhension, une forte transpiration, des tremblements, une mydriase, une coloration bleu-vert des urines, une coloration bleue de la peau et des muqueuses, des douleurs abdominales, des vertiges, une paresthésie, des maux de tête, de la confusion, de l’hypertension, une méthémoglobinémie légère (jusqu’à 7 %) et des modifications de l’électrocardiogramme (aplatissement ou inversion de l’onde T). Ces symptômes se résolvent généralement dans les 2 à 12 heures suivant l’injection.
• +L'administration de fortes doses par voie intraveineuse (≥7 mg/kg) de chlorure de méthylthioninium Proveblue aux personnes qui ne présentent pas de méthémoglobinémie provoque des nausées et des vomissements, une sensation d'oppression et des douleurs dans la poitrine, de la tachycardie, de l'appréhension, une forte transpiration, des tremblements, une mydriase, une coloration bleu-vert des urines, une coloration bleue de la peau et des muqueuses, des douleurs abdominales, des vertiges, une paresthésie, des maux de tête, de la confusion, de l'hypertension, une méthémoglobinémie légère (jusqu'à 7 %) et des modifications de l'électrocardiogramme (aplatissement ou inversion de l'onde T). Ces symptômes se résolvent généralement dans les 2 à 12 heures suivant l'injection.
• -Des doses cumulées de chlorure de méthylthioninium peuvent entraîner une dyspnée et une tachypnée, probablement liées à une moindre quantité d’oxygène disponible due à la méthémoglobinémie, des douleurs dans la poitrine, des tremblements, une cyanose et une anémie hémolytique.
• -Une anémie hémolytique a également été rapportée dans le cas d’un surdosage sévère (20 à 30 mg/kg) chez des nourrissons et des adultes présentant une méthémoglobinémie due à l’aniline ou aux chlorates. L’hémodialyse peut être utilisée chez les patients présentant une hémolyse sévère.
• +Des doses cumulées de chlorure de méthylthioninium peuvent entraîner une dyspnée et une tachypnée, probablement liées à une moindre quantité d'oxygène disponible due à la méthémoglobinémie, des douleurs dans la poitrine, des tremblements, une cyanose et une anémie hémolytique.
• +Une anémie hémolytique a également été rapportée dans le cas d'un surdosage sévère (20 à 30 mg/kg) chez des nourrissons et des adultes présentant une méthémoglobinémie due à l'aniline ou aux chlorates. L'hémodialyse peut être utilisée chez les patients présentant une hémolyse sévère.
• -Deux nourrissons sont décédés après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium. Tous deux présentaient des caractéristiques médicales complexes et le chlorure de méthylthioninium n’était que partiellement responsable du décès.
• +Deux nourrissons sont décédés après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium. Tous deux présentaient des caractéristiques médicales complexes et le chlorure de méthylthioninium n'était que partiellement responsable du décès.
• -Mécanisme d’action, Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action, Pharmacodynamique
• -L’efficacité du chlorure de méthylthioninium dans le traitement de la méthémoglobinémie dans la population pédiatrique a été démontrée dans deux études rétrospectives et un essai clinique randomisé mené en ouvert. Des études de cas portant sur l’efficacité sont également disponibles dans la littérature. Voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité.
• +L'efficacité du chlorure de méthylthioninium dans le traitement de la méthémoglobinémie dans la population pédiatrique a été démontrée dans deux études rétrospectives et un essai clinique randomisé mené en ouvert. Des études de cas portant sur l'efficacité sont également disponibles dans la littérature. Voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité.
• -Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n’est pas un substrat in vitro pour BCRP ou OCT2 et n’est pas un inhibiteur in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.
• +Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n'est pas un substrat in vitro pour BCRP ou OCT2 et n'est pas un inhibiteur in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.
• -La majeure partie de la dose est excrétée dans l’urine, en général sous forme de chlorure de leucométhylthioninium.
• +La majeure partie de la dose est excrétée dans l'urine, en général sous forme de chlorure de leucométhylthioninium.
• -Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
• -Une étude de la toxicité à doses répétées d’une durée d’un mois chez le chien n’a montré aucun effet toxique majeur.
• -Les évènements indésirables, observés à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition cliniques et extrapolables à l’utilisation clinique, étaient une anémie régénérative modérée associée à une augmentation du nombre moyen de plaquettes et du taux de fibrinogène, une augmentation mineure des valeurs moyennes de la bilirubine totale sanguine et une augmentation des taux moyens de bilirubine urinaire.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Une étude de la toxicité à doses répétées d'une durée d'un mois chez le chien n'a montré aucun effet toxique majeur.
• +Les évènements indésirables, observés à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition cliniques et extrapolables à l'utilisation clinique, étaient une anémie régénérative modérée associée à une augmentation du nombre moyen de plaquettes et du taux de fibrinogène, une augmentation mineure des valeurs moyennes de la bilirubine totale sanguine et une augmentation des taux moyens de bilirubine urinaire.
• -Le chlorure de méthylthioninium était mutagène dans des tests de mutation génique menés sur des bactéries et sur des cellules de lymphome de souris, mais pas dans le test du micronoyau in vivo chez la souris, lorsqu’il était administré par voie intraveineuse à raison de 62 mg/kg.
• +Le chlorure de méthylthioninium était mutagène dans des tests de mutation génique menés sur des bactéries et sur des cellules de lymphome de souris, mais pas dans le test du micronoyau in vivo chez la souris, lorsqu'il était administré par voie intraveineuse à raison de 62 mg/kg.
• -Quelques éléments indiquant une activité carcinogène du chlorure de méthylthioninium ont été observés chez des souris et des rats mâles. Un signe équivoque d’une activité carcinogène a été obtenu chez des souris femelles. Aucun signe d’activité carcinogène n’a été observé chez les rats femelles.
• +Quelques éléments indiquant une activité carcinogène du chlorure de méthylthioninium ont été observés chez des souris et des rats mâles. Un signe équivoque d'une activité carcinogène a été obtenu chez des souris femelles. Aucun signe d'activité carcinogène n'a été observé chez les rats femelles.
• -In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduisait la mobilité des spermatozoïdes humains de façon dose-dépendante. Il inhibe également la croissance d’embryons de souris au stade de deux cellules en culture et la production de progestérone dans des cellules lutéales humaines en culture.
• +In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduisait la mobilité des spermatozoïdes humains de façon dose-dépendante. Il inhibe également la croissance d'embryons de souris au stade de deux cellules en culture et la production de progestérone dans des cellules lutéales humaines en culture.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Notamment il ne doit pas être mélangé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), car il a été démontré que les chlorures diminuent la solubilité du chlorure de méthylthioninium.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Notamment il ne doit pas être mélangé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), car il a été démontré que les chlorures diminuent la solubilité du chlorure de méthylthioninium.
• -Après ouverture ou dilution: D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/dilution écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n’est pas le cas, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Après ouverture ou dilution: D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture/dilution écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n'est pas le cas, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• -Conserver l’ampoule dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de la lumière.
• +Conserver l'ampoule dans l'emballage d'origine, afin de la protéger de la lumière.
• -Avant toute administration, il est recommandé d’inspecter les solutions parentérales pour vérifier qu’elles sont exemptes de particules libres. Ne pas utiliser le chlorure de méthylthioninium Proveblue si la solution est décolorée, floconneuse ou trouble, ni en cas de présence de précipité ou des particules.
• +Avant toute administration, il est recommandé d'inspecter les solutions parentérales pour vérifier qu'elles sont exemptes de particules libres. Ne pas utiliser le chlorure de méthylthioninium Proveblue si la solution est décolorée, floconneuse ou trouble, ni en cas de présence de précipité ou des particules.
• -Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml ampoules :
• +Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml ampoules: