• -Chaque flacon contient 20mg de mogamulizumab dans 5ml, correspondant à 4mg/ml.
• +Chaque flacon contient 20 mg de mogamulizumab dans 5 ml, correspondant à 4 mg/ml.
• -La dose recommandée est de 1mg/kg de mogamulizumab, administrée en perfusion intraveineuse d’au moins 60minutes. Les perfusions sont administrées une fois par semaine les jours1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 28jours, suivies de perfusions toutes les deux semaines les jours1 et 15 de chaque cycle de 28jours suivant jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -POTELIGEO doit être administré dans les deux jours suivant le jour planifié. En cas d’omission d’une dose pendant plus de 2jours, la dose suivante doit être administrée dès que possible et le schéma d’administration doit ensuite être repris selon le nouveau calendrier.
• +La dose recommandée est de 1 mg/kg de mogamulizumab, administrée en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Les perfusions sont administrées une fois par semaine les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 28 jours, suivies de perfusions toutes les deux semaines les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours suivant jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +POTELIGEO doit être administré dans les deux jours suivant le jour planifié. En cas d’omission d’une dose pendant plus de 2 jours, la dose suivante doit être administrée dès que possible et le schéma d’administration doit ensuite être repris selon le nouveau calendrier.
• --En cas d’éruption cutanée (liée au médicament) d’intensité de grade2 ou 3 (modérée ou sévère), le traitement par le mogamulizumab doit être interrompu et l’éruption doit être traitée de façon appropriée jusqu’à une amélioration au grade1 ou moins (intensité légère); à ce momentlà, le traitement par le mogamulizumab peut être repris.
• --Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas d’éruption engageant le pronostic vital (grade4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• +-En cas d’éruption cutanée (liée au médicament) d’intensité de grade 2 ou 3 (modérée ou sévère), le traitement par le mogamulizumab doit être interrompu et l’éruption doit être traitée de façon appropriée jusqu’à une amélioration au grade 1 ou moins (intensité légère); à ce momentlà, le traitement par le mogamulizumab peut être repris.
• +-Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas d’éruption engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• --La perfusion de POTELIGEO doit être interrompue temporairement en cas de réactions liées à la perfusion légères à sévères (grades1 à 3) et un traitement symptomatique doit être administré. Le débit de perfusion doit être diminué d’au moins 50% lors de la reprise de la perfusion après la résolution des symptômes. En cas de réapparition de la réaction, l’arrêt de la perfusion doit être envisagé (voir “Mises en garde et précautions”).
• --Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas de réaction liée à la perfusion engageant le pronostic vital (grade4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• +-La perfusion de POTELIGEO doit être interrompue temporairement en cas de réactions liées à la perfusion légères à sévères (grades 1 à 3) et un traitement symptomatique doit être administré. Le débit de perfusion doit être diminué d’au moins 50% lors de la reprise de la perfusion après la résolution des symptômes. En cas de réapparition de la réaction, l’arrêt de la perfusion doit être envisagé (voir “Mises en garde et précautions”).
• +-Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas de réaction liée à la perfusion engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• -La sécurité et l’efficacité de POTELIGEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18ans n’ont pas été établies.Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de POTELIGEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -Voie intraveineuse. POTELIGEO ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse d’au moins 60minutes. Voir les recommandations cidessus en cas de réaction liée à la perfusion.
• +Voie intraveineuse. POTELIGEO ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Voir les recommandations cidessus en cas de réaction liée à la perfusion.
• -Lorsque le mogamulizumab a été administré à des patients présentant des lymphomesT autres que le MF ou le SS, des réactions cutanées graves, incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées chez moins de 1% des patients pendant les études cliniques et ont également été notifiées depuis la commercialisation; certains de ces cas ont été d’issue fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le traitement par POTELIGEO doit être interrompu et ne doit être repris que si la possibilité de SSJ ou de NET est exclue et que la réaction cutanée a régressé au grade1 ou moins. En cas de survenue d’un SSJ ou d’une NET, un traitement médical approprié doit être administré. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant les modifications posologiques.
• +Lorsque le mogamulizumab a été administré à des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS, des réactions cutanées graves, incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées chez moins de 1% des patients pendant les études cliniques et ont également été notifiées depuis la commercialisation; certains de ces cas ont été d’issue fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le traitement par POTELIGEO doit être interrompu et ne doit être repris que si la possibilité de SSJ ou de NET est exclue et que la réaction cutanée a régressé au grade 1 ou moins. En cas de survenue d’un SSJ ou d’une NET, un traitement médical approprié doit être administré. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant les modifications posologiques.
• -Des réactions liées à la perfusion (RLP) aiguës ont été observées chez des patients traités par le mogamulizumab. Les RLP généralement étaient d’intensité légère à modérée, bien que quelques cas de réactions sévère (grade3) aient été rapportés. La majorité des RLP sont survenues pendant ou peu après la première perfusion (toutes dans les 24heures suivant l’administration) et l’incidence a diminué au cours des perfusions ultérieures.
• +Des réactions liées à la perfusion (RLP) aiguës ont été observées chez des patients traités par le mogamulizumab. Les RLP généralement étaient d’intensité légère à modérée, bien que quelques cas de réactions sévère (grade 3) aient été rapportés. La majorité des RLP sont survenues pendant ou peu après la première perfusion (toutes dans les 24 heures suivant l’administration) et l’incidence a diminué au cours des perfusions ultérieures.
• -La perfusion peut être reprise à un débit plus lent après la résolution des symptômes. Voir “Posologie/Mode d’emploi”pour des informations concernant la prémédication et les modifications posologiques.
• +La perfusion peut être reprise à un débit plus lent après la résolution des symptômes. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant la prémédication et les modifications posologiques.
• -Un dépistage de l’hépatiteB doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le mogamulizumab. Pour les patients ayant un résultat positif pour une infection en cours ou antérieure par le virus de l’hépatiteB, la consultation d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatiteB est recommandée afin d’obtenir un conseil à propos des mesures appropriées pour prévenir une réactivation du virus de l’hépatiteB.
• +Un dépistage de l’hépatite B doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le mogamulizumab. Pour les patients ayant un résultat positif pour une infection en cours ou antérieure par le virus de l’hépatite B, la consultation d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatite B est recommandée afin d’obtenir un conseil à propos des mesures appropriées pour prévenir une réactivation du virus de l’hépatite B.
• -Des complications, incluant des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvH) sévère, ont été rapportés chez des patients présentant des lymphomesT autres que le MF ou le SS qui avaient reçu une GCSH allogénique après le traitement par le mogamulizumab.
• -Il a été observé un risque plus élevé de complications de la greffe si le mogamulizumab est administré dans un court délai (environ 50jours) avant la GCSH. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes précoces de complications de la greffe.
• +Des complications, incluant des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvH) sévère, ont été rapportés chez des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS qui avaient reçu une GCSH allogénique après le traitement par le mogamulizumab.
• +Il a été observé un risque plus élevé de complications de la greffe si le mogamulizumab est administré dans un court délai (environ 50 jours) avant la GCSH. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes précoces de complications de la greffe.
• -Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observé chez des patients recevant le mogamulizumab. Le SLT a été observé le plus fréquemment au cours du premier mois de traitement. Les patients présentant une tumeur en croissance rapide et une charge tumorale élevée ont un risque de SLT. L’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés par des examens cliniques et des analyses biologiques appropriés, en particulier pendant le premier mois de traitement, et les patients doivent être traités conformément à la meilleure pratique clinique.La prise en charge du SLT peut comprendre une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement hypouricémiant et des soins de support.
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observé chez des patients recevant le mogamulizumab. Le SLT a été observé le plus fréquemment au cours du premier mois de traitement. Les patients présentant une tumeur en croissance rapide et une charge tumorale élevée ont un risque de SLT. L’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés par des examens cliniques et des analyses biologiques appropriés, en particulier pendant le premier mois de traitement, et les patients doivent être traités conformément à la meilleure pratique clinique. La prise en charge du SLT peut comprendre une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement hypouricémiant et des soins de support.
• -Un cas d’infarctus du myocarde aigu a été observé chez un patient de l’étude clinique présentant un MF/SS traité par le mogamulizumab. Des cas de cardiomyopathie d’effort (un cas) et d’infarctus du myocarde aigu (un cas) ont été rapportés chez des patients de l’étude clinique présentant d’autres types de lymphomesT. Les patients avaient des antécédents médicaux comprenant différents facteurs de risque. Les patients ayant des facteurs de risque de cardiopathie doivent être surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Un cas d’infarctus du myocarde aigu a été observé chez un patient de l’étude clinique présentant un MF/SS traité par le mogamulizumab. Des cas de cardiomyopathie d’effort (un cas) et d’infarctus du myocarde aigu (un cas) ont été rapportés chez des patients de l’étude clinique présentant d’autres types de lymphomes T. Les patients avaient des antécédents médicaux comprenant différents facteurs de risque. Les patients ayant des facteurs de risque de cardiopathie doivent être surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par POTELIGEO et pendant au moins 6mois après l’arrêt du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par POTELIGEO et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion (30.0%) et un rash (éruption médicamenteuse)(21.5%); dans la plupart des cas, ces effets indésirables ont été non graves et de grade1 ou 2.
• -Les effets indésirables sévères étaient une insuffisance respiratoire de grade4 (0.9%) et ceux de grade5 étaient une polymyosite et un sepsis (0.4% chacun).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient : pneumonie et pyrexie (1.7% chacun),et réaction liée à la perfusion et cellulite (1.3% chacun).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion (30.0%) et un rash (éruption médicamenteuse) (21.5%); dans la plupart des cas, ces effets indésirables ont été non graves et de grade 1 ou 2.
• +Les effets indésirables sévères étaient une insuffisance respiratoire de grade 4 (0.9%) et ceux de grade 5 étaient une polymyosite et un sepsis (0.4% chacun).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient : pneumonie et pyrexie (1.7% chacun), et réaction liée à la perfusion et cellulite (1.3% chacun).
• -aEffets indésirables issus de la phase de post-commercialisation, la fréquence est inconnue
• -bFolliculite, cellulite, candidose, pneumonie, sepsis, infection cutanée, otiteexterne, zona, infection cutanée à staphylocoque, infection urinaire, herpèsetcytomegalovirus.
• +a Effets indésirables issus de la phase de post-commercialisation, la fréquence est inconnue
• +bFolliculite, cellulite, candidose, pneumonie, sepsis, infection cutanée, otite externe, zona, infection cutanée à staphylocoque, infection urinaire, herpès et cytomegalovirus.
• -Des patients recevant POTELIGEO ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse). La majorité des réactions cutanées liées au traitement étaient de grade1 ou 2 (91%).
• -Une éruption médicamenteuse de grade≥3 étant survenue chez 4.3% de l’ensemble des patients. Il n’a pas été identifié de tendance à une latence jusqu’à l’apparition de l’événement pour les éruptions médicamenteuses et les rashes ; des événements d’apparition précoce ou tardive sont survenus.
• +Des patients recevant POTELIGEO ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse). La majorité des réactions cutanées liées au traitement étaient de grade 1 ou 2 (91%).
• +Une éruption médicamenteuse de grade ≥3 étant survenue chez 4.3% de l’ensemble des patients. Il n’a pas été identifié de tendance à une latence jusqu’à l’apparition de l’événement pour les éruptions médicamenteuses et les rashes ; des événements d’apparition précoce ou tardive sont survenus.
• -Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 30% des patients traités par POTELIGEO. Dans la majorité des cas (95%), elles étaient de grade1 ou 2 et sont survenues pendant ou peu après la première perfusion.
• -Des réactions sévères (grade3) ont été observées chez 1.3% de tous les patients.
• +Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 30% des patients traités par POTELIGEO. Dans la majorité des cas (95%), elles étaient de grade 1 ou 2 et sont survenues pendant ou peu après la première perfusion.
• +Des réactions sévères (grade 3) ont été observées chez 1.3% de tous les patients.
• -Le traitement a été arrêté en raison de réactions liées à la perfusion chez moins de 1% des patients recevant le mogamulizumab dans l’étude0761-010.
• +Le traitement a été arrêté en raison de réactions liées à la perfusion chez moins de 1% des patients recevant le mogamulizumab dans l’étude 0761-010.
• -Les patients présentant un MF ou un SS ont un risque accru d’infections graves en raison de la rupture de l’intégrité cutanée due aux lésions cutanées ainsi que des effets immunosuppresseurs de la maladie extracutanée et le traitement par le mogamulizumab peut augmenter ce risque. Des infections graves, incluant sepsis, pneumonie et infections cutanées, ont été observées chez 14.6% des patients recevant le mogamulizumab. Le délai jusqu’à l’apparition de l’événement après la première dose était très variable.La majorité des infections (89,8 %) se sont résolues. Dans l’étude clinique (0761-010), deux cas d’insuffisance respiratoire d’issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une pneumonie sévère survenue plus de 9mois après le début du traitement par le mogamulizumab.
• +Les patients présentant un MF ou un SS ont un risque accru d’infections graves en raison de la rupture de l’intégrité cutanée due aux lésions cutanées ainsi que des effets immunosuppresseurs de la maladie extracutanée et le traitement par le mogamulizumab peut augmenter ce risque. Des infections graves, incluant sepsis, pneumonie et infections cutanées, ont été observées chez 14.6% des patients recevant le mogamulizumab. Le délai jusqu’à l’apparition de l’événement après la première dose était très variable. La majorité des infections (89,8 %) se sont résolues. Dans l’étude clinique (0761-010), deux cas d’insuffisance respiratoire d’issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une pneumonie sévère survenue plus de 9 mois après le début du traitement par le mogamulizumab.
• -Au cours des études cliniques après la perfusion de POTELIGEOchez les patients atteints de leucémie-lymphome T de l’adulte ou de lymphome cutané à cellules T, environ 14% des patients (44 sur 313 patients évaluables) ont été testés positifs pour les anticorps anti-mogamulizumab. Aucun patient n’a présenté une réponse positive aux anticorps neutralisants.
• +Au cours des études cliniques après la perfusion de POTELIGEO chez les patients atteints de leucémie-lymphome T de l’adulte ou de lymphome cutané à cellules T, environ 14% des patients (44 sur 313 patients évaluables) ont été testés positifs pour les anticorps anti-mogamulizumab. Aucun patient n’a présenté une réponse positive aux anticorps neutralisants.
• -Sur les 320patients exposés au mogamulizumab dans l’étude0761-010, 21 (6.6%) ont présenté au moins un effet indésirable grave (EIG) qui est survenu dans les 90jours suivant la dernière administration du médicament expérimental.
• +Sur les 320 patients exposés au mogamulizumab dans l’étude 0761-010, 21 (6.6%) ont présenté au moins un effet indésirable grave (EIG) qui est survenu dans les 90 jours suivant la dernière administration du médicament expérimental.
• -Parmi ceuxci, les EIG rapportés chez plus d’un patient étaient codés dans la SOC Infections et infestations (7patients [2.2%]), Troubles généraux et anomalies au site d’administration (5patients [1.6%]), Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4patients [1.3%]), Affections musculosquelettiques et systémiques (3patients [0.9%]), Affections hépatobiliaires (2patients [0.6%]) et Lésions, intoxications et complications liées aux procédures (2patients [0.6%]). Pour toutes les autres SOC, les EIG étaient rapportés chez un patient (0.3%).
• +Parmi ceuxci, les EIG rapportés chez plus d’un patient étaient codés dans la SOC Infections et infestations (7 patients [2.2%]), Troubles généraux et anomalies au site d’administration (5 patients [1.6%]), Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4 patients [1.3%]), Affections musculosquelettiques et systémiques (3 patients [0.9%]), Affections hépatobiliaires (2 patients [0.6%]) et Lésions, intoxications et complications liées aux procédures (2 patients [0.6%]). Pour toutes les autres SOC, les EIG étaient rapportés chez un patient (0.3%).
• -Le profil de sécurité observé dans les 90jours suivant la dernière dose de mogamulizumab concorde avec celui observé pendant la période de traitement de l’étude.
• +Le profil de sécurité observé dans les 90 jours suivant la dernière dose de mogamulizumab concorde avec celui observé pendant la période de traitement de l’étude.
• -Le profil de sécurité chez les patients âgés (≥65ans) concordait généralement avec celui observé chez les patients adultes moins âgés, à l’exception des réactions cutanées (54.5%) et des réactions liées à la perfusion (33.3%), qui étaient rapportées plus souvent chez les patients âgés.
• +Le profil de sécurité chez les patients âgés (≥65 ans) concordait généralement avec celui observé chez les patients adultes moins âgés, à l’exception des réactions cutanées (54.5%) et des réactions liées à la perfusion (33.3%), qui étaient rapportées plus souvent chez les patients âgés.
• -Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 de type kappa humanisée défucosylée qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokinesCC couplé à une protéineG, qui est impliqué dans la migration des lymphocytes vers différents organes, dont la peau, ce qui entraîne une déplétion des cellules cibles. Le récepteur CCR4 est exprimé à la surface de certaines cellules tumorales, y compris dans les néoplasies malignes à cellulesT telles que le MF et le SS dans lesquels l’expression de CCR4 est inhérente.
• +Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 de type kappa humanisée défucosylée qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokines CC couplé à une protéine G, qui est impliqué dans la migration des lymphocytes vers différents organes, dont la peau, ce qui entraîne une déplétion des cellules cibles. Le récepteur CCR4 est exprimé à la surface de certaines cellules tumorales, y compris dans les néoplasies malignes à cellules T telles que le MF et le SS dans lesquels l’expression de CCR4 est inhérente.
• -L’efficacité du mogamulizumab dans le traitement des patients présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) a été établie dans une étude de phaseIII multicentrique en ouvert, (0761-010) menée chez 372patients adultes randomisés selon un rapport1:1 pour recevoir un traitement par le mogamulizumab ou le vorinostat. Chaque bras comprenait 186patients. La perfusion de mogamulizumab était administrée à la dose de 1mg/kg une fois par semaine pendant le premier cycle de 28jours (les jours1, 8, 15 et 22), et les jours1 et 15 des cycles de 28jours suivants. Le vorinostat était administré à la dose initiale de 400mg par voie orale une fois par jour à partir du jour 1 pendant des cycles de 28jours. Les patients du groupe vorinostat présentant une progression de la maladie ou des toxicités inacceptables étaient autorisés à permuter pour recevoir le traitement par le mogamulizumab. À la date de gel des données de décembre2016, les patients ayant permuté avaient reçu le traitement par le mogamulizumab pendant une durée allant jusqu’à 46mois. Le traitement par le mogamulizumab était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant des maladies autoimmunes actives, des métastases du système nerveux central et des pathologies nécessitant des corticoïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ou une infection active nécessitant un traitement, incluant infection par le VIH ou hépatite B ou C, étaient exclus de l’étude. Les patients ayant un indice de performance ECOG ≥2 étaient également exclus. Lors de l’inclusion dans l’étude, 38% des patients présentaient une maladie de stadeIB-II, 10% de stadeIII et 52% de stadeIV. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit le niveau initial d’expression de CCR4 dans les échantillons de biopsie cutanée.
• +L’efficacité du mogamulizumab dans le traitement des patients présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) a été établie dans une étude de phase III multicentrique en ouvert, (0761-010) menée chez 372 patients adultes randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par le mogamulizumab ou le vorinostat. Chaque bras comprenait 186 patients. La perfusion de mogamulizumab était administrée à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine pendant le premier cycle de 28 jours (les jours 1, 8, 15 et 22), et les jours 1 et 15 des cycles de 28 jours suivants. Le vorinostat était administré à la dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour à partir du jour 1 pendant des cycles de 28 jours. Les patients du groupe vorinostat présentant une progression de la maladie ou des toxicités inacceptables étaient autorisés à permuter pour recevoir le traitement par le mogamulizumab. À la date de gel des données de décembre 2016, les patients ayant permuté avaient reçu le traitement par le mogamulizumab pendant une durée allant jusqu’à 46 mois. Le traitement par le mogamulizumab était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant des maladies autoimmunes actives, des métastases du système nerveux central et des pathologies nécessitant des corticoïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ou une infection active nécessitant un traitement, incluant infection par le VIH ou hépatite B ou C, étaient exclus de l’étude. Les patients ayant un indice de performance ECOG ≥2 étaient également exclus. Lors de l’inclusion dans l’étude, 38% des patients présentaient une maladie de stade IB-II, 10% de stade III et 52% de stade IV. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit le niveau initial d’expression de CCR4 dans les échantillons de biopsie cutanée.
• -La durée médiane d’exposition au mogamulizumab était de 5.6mois (plage : <1 à 45.3mois). 56% des patients ont reçu le mogamulizumab pendant au moins 6cycles et 25% des patients pendant au moins 12cycles.
• -L’âge médian des patients était de 64ans au moment de la sélection (plage, 25 à 101ans), 49.5% des patients étaient âgés de 65ans et plus et 58.1% étaient des hommes.
• +La durée médiane d’exposition au mogamulizumab était de 5.6 mois (plage : <1 à 45.3 mois). 56% des patients ont reçu le mogamulizumab pendant au moins 6 cycles et 25% des patients pendant au moins 12 cycles.
• +L’âge médian des patients était de 64 ans au moment de la sélection (plage, 25 à 101 ans), 49.5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 58.1% étaient des hommes.
• -Chez les patients randomisés dans le groupe vorinostat, 136patients (73.1%) ont permuté pour recevoir le mogamulizumab pendant l’étude. Les raisons de la permutation dans le groupe mogamulizumab étaient la progression de la maladie (109patients) et l’intolérance du traitement (27patients).
• +Chez les patients randomisés dans le groupe vorinostat, 136 patients (73.1%) ont permuté pour recevoir le mogamulizumab pendant l’étude. Les raisons de la permutation dans le groupe mogamulizumab étaient la progression de la maladie (109 patients) et l’intolérance du traitement (27 patients).
• -La SSP médiane était de 7.7mois dans le groupe mogamulizumab (IC à 95% : 5.67 ; 10.33) et de 3,1 mois (IC à 95% : 2.87 ; 4.07) dans le groupe vorinostat, avec le risque relatif en résultant de 0.53 (IC à 95% : 0.41 ; 0.69), p<0,0001) (test du logrank bilatéral stratifié). Aux mois 6, 12, 18 et 24 suivant le début du traitement randomisé, les pourcentages de patients en vie sans progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe mogamulizumab (55.3%, 38.3%, 28.0% et 14.1% respectivement) que dans le groupe vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% et 7.2% respectivement).
• +La SSP médiane était de 7.7 mois dans le groupe mogamulizumab (IC à 95% : 5.67 ; 10.33) et de 3,1 mois (IC à 95% : 2.87 ; 4.07) dans le groupe vorinostat, avec le risque relatif en résultant de 0.53 (IC à 95% : 0.41 ; 0.69), p<0,0001) (test du logrank bilatéral stratifié). Aux mois 6, 12, 18 et 24 suivant le début du traitement randomisé, les pourcentages de patients en vie sans progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe mogamulizumab (55.3%, 38.3%, 28.0% et 14.1% respectivement) que dans le groupe vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% et 7.2% respectivement).
• -Tableau2 : Réponse pendant la période de traitement randomisé dans l’étude0761-010 (population en intention de traiter)
• - MogamulizumabN=186 VorinostatN=186
• -Taux de réponse globale(RC + RP confirmées, %) 28.0 4.8
• -IC à 95% (21.6, 35.0) (2.2, 9.0)
• +Tableau 2 : Réponse pendant la période de traitement randomisé dans l’étude 0761-010 (population en intention de traiter)
• + Mogamulizumab N=186 Vorinostat N=186
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 28.0 4.8
• +IC à 95% (21.6, 35.0) (2.2, 9.0)
• -Médiane (IC à 95%) 14.1 (9.4, 19.2) 9.13 (4.7, -)
• +Médiane (IC à 95%) 14.1 (9.4, 19.2) 9.13 (4.7, -)
• -Sang n=124 n=125
• -Taux de réponse (RC + RP confirmées, %) 66.9 18.4
• -IC à 95% (57.9, 75.1) (12.0, 26.3)
• +Sang n=124 n=125
• +Taux de réponse (RC + RP confirmées, %) 66.9 18.4
• +IC à 95% (57.9, 75.1) (12.0, 26.3)
• -Peau n=186 n=186
• -Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 41.9 15.6
• -IC à 95% (34.8, 49.4) (10.7, 21.6)
• +Peau n=186 n=186
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 41.9 15.6
• +IC à 95% (34.8, 49.4) (10.7, 21.6)
• -Ganglions n=136 n=133
• -Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 15.4 3.8
• -IC à 95% (9.8, 22.6) (1.2, 8.6)
• +Ganglions n=136 n=133
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 15.4 3.8
• +IC à 95% (9.8, 22.6) (1.2, 8.6)
• -Viscères n=6 n=4
• -Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 0 0
• -IC à 95% (0.0, 45.9) (0.0, 60.2)
• +Viscères n=6 n=4
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 0 0
• +IC à 95% (0.0, 45.9) (0.0, 60.2)
• -Les données d’efficacité chez les patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4 dans la peau sont limitées. Dans l’étude0761-010, 10/290patients évaluables avaient un niveau d’expression de CCR4 <10% ; 6 d’entre eux étaient randomisés dans le groupe mogamulizumab et 4avaient été randomisés dans le groupe vorinostat et ont ensuite permuté pour recevoir le mogamulizumab. Il n’a pas été observé de réponses confirmées chez ces 10patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4.
• +Les données d’efficacité chez les patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4 dans la peau sont limitées. Dans l’étude 0761-010, 10/290 patients évaluables avaient un niveau d’expression de CCR4 <10% ; 6 d’entre eux étaient randomisés dans le groupe mogamulizumab et 4 avaient été randomisés dans le groupe vorinostat et ont ensuite permuté pour recevoir le mogamulizumab. Il n’a pas été observé de réponses confirmées chez ces 10 patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4.
• -Chez les patients présentant une maladie de stadesIB/II traités par le mogamulizumab, le TRG confirmé était de 17.6% versus 8.3% chez les patients traités par le vorinostat et les taux de réponse au niveau du compartiment (sang, peau, ganglions) étaient plus élevés que chez les patients traités par le vorinostat. Globalement, la durée médiane de survie sans progression chez les patients présentant une maladie de stadesIB/II traités par le mogamulizumab était de 4.7mois versus 3.9mois chez les patients traités par le vorinostat. Aucune conclusion concernant la durée de la réponse chez les patients atteints d’une maladie de stadesIB/II ne peut être tirée en raison du nombre limité de patients ayant obtenu une réponse et de l’immaturité des données.
• +Chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab, le TRG confirmé était de 17.6% versus 8.3% chez les patients traités par le vorinostat et les taux de réponse au niveau du compartiment (sang, peau, ganglions) étaient plus élevés que chez les patients traités par le vorinostat. Globalement, la durée médiane de survie sans progression chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab était de 4.7 mois versus 3.9 mois chez les patients traités par le vorinostat. Aucune conclusion concernant la durée de la réponse chez les patients atteints d’une maladie de stades IB/II ne peut être tirée en raison du nombre limité de patients ayant obtenu une réponse et de l’immaturité des données.
• -Le délai de réponse au niveau du compartiment chez les patients présentant une maladie stadesIB/II était d’environ 3mois, ce qui concorde avec le délai de réponse dans la population ITT totale (environ 3mois). Si une réponse au niveau du compartiment ou une réponse globale n’est pas observée après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Le délai de réponse au niveau du compartiment chez les patients présentant une maladie stades IB/II était d’environ 3 mois, ce qui concorde avec le délai de réponse dans la population ITT totale (environ 3 mois). Si une réponse au niveau du compartiment ou une réponse globale n’est pas observée après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• -La pharmacocinétique (PK) du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes présentant une leucémie/un lymphomeT de l’adulte (LTA) ou un LTC sur un éventail de doses allant de 0.01 à 1mg/kg de mogamulizumab administrées en doses répétées une fois par semaine ou toutes les deux semaines et qui incluaient la dose de 1mg/kg et le schéma posologiques recommandés (jour1, 8, 15 et 22 pour le premier cycle de 28jours et jours1 et 15 pour les cycles de 28jours suivants). L’analyse PK de population a inclus 444patients recevant le mogamulizumab dans six études cliniques. L’exposition au mogamulizumab augmentait de façon proportionnelle à la dose sur l’éventail de doses de 0.1 à 1.0mg/kg.
• +La pharmacocinétique (PK) du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes présentant une leucémie/un lymphome T de l’adulte (LTA) ou un LTC sur un éventail de doses allant de 0.01 à 1 mg/kg de mogamulizumab administrées en doses répétées une fois par semaine ou toutes les deux semaines et qui incluaient la dose de 1 mg/kg et le schéma posologiques recommandés (jour 1, 8, 15 et 22 pour le premier cycle de 28 jours et jours 1 et 15 pour les cycles de 28 jours suivants). L’analyse PK de population a inclus 444 patients recevant le mogamulizumab dans six études cliniques. L’exposition au mogamulizumab augmentait de façon proportionnelle à la dose sur l’éventail de doses de 0.1 à 1.0 mg/kg.
• -Selon une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] du volume de distribution central (Vc) est de 3.57litres (20.1%).
• +Selon une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] du volume de distribution central (Vc) est de 3.57 litres (20.1%).
• -Sur la base d’une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] de la clairance (Cl) est de 12.0ml/h (83.7%) et la moyenne géométrique de la demivie d’élimination (t1/2) est de 17jours (65.5%).
• +Sur la base d’une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] de la clairance (Cl) est de 12.0 ml/h (83.7%) et la moyenne géométrique de la demivie d’élimination (t1/2) est de 17 jours (65.5%).
• -Le mogamulizumab présente une PK linéaire à la dose dans l’éventail de doses de 0.01mg/kg à 1mg/kg. Selon une analyse PK de population, les concentrations à l’état d’équilibre de mogamulizumab sont atteintes après 12semaines d’administrations répétées lorsque le médicament est administré selon le schéma posologique recommandé et le facteur d’accumulation est de 1.7. Dans une analyse d’un modèle de puissance, il n’a pas été mis en évidence de déviation de la linéarité.
• +Le mogamulizumab présente une PK linéaire à la dose dans l’éventail de doses de 0.01 mg/kg à 1 mg/kg. Selon une analyse PK de population, les concentrations à l’état d’équilibre de mogamulizumab sont atteintes après 12 semaines d’administrations répétées lorsque le médicament est administré selon le schéma posologique recommandé et le facteur d’accumulation est de 1.7. Dans une analyse d’un modèle de puissance, il n’a pas été mis en évidence de déviation de la linéarité.
• -L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89ml/min ; n=157), modérée (ClCr de 59 à 30ml/min ; n=80) ou sévère (ClCr <30 ml/min ; n=2). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère et les patients ayant une fonction rénale normale.
• +L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min ; n=157), modérée (ClCr de 59 à 30 ml/min ; n=80) ou sévère (ClCr <30 ml/min ; n=2). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère et les patients ayant une fonction rénale normale.
• -L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale [BT] ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT >LSN ou BT <1 à 1.5xLSN et toute valeur de l’ASAT ; n=80) ou modérée (BT >1.5 à 3xLSN et toute valeur de l’ASAT ; n=3). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. Le mogamulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (BT >3x LSN et toute valeur de l’ASAT).
• +L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale [BT] ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT >LSN ou BT <1 à 1.5x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=80) ou modérée (BT >1.5 à 3x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=3). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. Le mogamulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (BT >3x LSN et toute valeur de l’ASAT).
• -Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du mogamulizumab ont été évalués dans des analyses PK de population. Les facteurs suivants n’avaient pas d’effet cliniquement important sur la clairance du mogamulizumab : âge (plage : 22 à 101ans), sexe, groupe ethnique (autre que japonais, les données disponibles dans d’autres groupes ethniques sont limitées), insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère ou modérée, soustype de la maladie (mycosis fongoïde (MF) ou syndrome de Sézary (SS)), niveau d’expression de CCR4 ou indice de performance ECOG, bien qu’il convienne de noter que les patients ayant un score ECOG ≥2étaient exclus des études cliniques.
• +Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du mogamulizumab ont été évalués dans des analyses PK de population. Les facteurs suivants n’avaient pas d’effet cliniquement important sur la clairance du mogamulizumab : âge (plage : 22 à 101 ans), sexe, groupe ethnique (autre que japonais, les données disponibles dans d’autres groupes ethniques sont limitées), insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère ou modérée, soustype de la maladie (mycosis fongoïde (MF) ou syndrome de Sézary (SS)), niveau d’expression de CCR4 ou indice de performance ECOG, bien qu’il convienne de noter que les patients ayant un score ECOG ≥2 étaient exclus des études cliniques.
• -La stabilité physicochimique après dilution a été démontrée pendant 24heures à température ambiante (25°C) en conditions de lumière ambiante.
• +La stabilité physicochimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (25°C) en conditions de lumière ambiante.
• -Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24heures au total à une température comprise entre 2°C - 8°C, sous réserve que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures au total à une température comprise entre 2°C - 8°C, sous réserve que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• --Calculer le volume nécessaire de POTELIGEO pour préparer la solution pour perfusion pour la dose de 1mg/kg déterminée en fonction du poids du patient (voir “Posologie/Mode d’emploi”). En utilisant une technique aseptique, prélever le volume nécessaire de POTELIGEO dans la seringue et le transférer dans une poche à perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9mg/ml). Mélanger la solution diluée en retournant doucement la poche. Ne pas agiter. La concentration finale de la solution diluée doit être de 0.1mg/ml à 3.0mg/ml.
• +-Calculer le volume nécessaire de POTELIGEO pour préparer la solution pour perfusion pour la dose de 1 mg/kg déterminée en fonction du poids du patient (voir “Posologie/Mode d’emploi”). En utilisant une technique aseptique, prélever le volume nécessaire de POTELIGEO dans la seringue et le transférer dans une poche à perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml). Mélanger la solution diluée en retournant doucement la poche. Ne pas agiter. La concentration finale de la solution diluée doit être de 0.1 mg/ml à 3.0 mg/ml.
• --La solution pour perfusion doit être administrée en 60minutes au moins en utilisant une ligne intraveineuse munie d’un filtre en ligne stérile à faible liaison aux protéines de 0.22micron (ou équivalent).
• +-La solution pour perfusion doit être administrée en 60 minutes au moins en utilisant une ligne intraveineuse munie d’un filtre en ligne stérile à faible liaison aux protéines de 0.22 micron (ou équivalent).