• -Posologie orale en cas d'oubli d'injections mensuelles ou tous les 2 mois de Vocabria
• +Posologie orale en cas d'oubli d'injections (administration mensuelle ou tous les 2 mois de Vocabria)
• -S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg en association avec un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à deux injections mensuelles consécutives ou une injection tous les 2 mois. Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine. La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique mensuel, ou 2 mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique tous les 2 mois, après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir Information professionnelle de Vocabria suspension injectable à libération prolongée).
• +S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg en association avec un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à deux injections mensuelles consécutives ou une visite d'injection (dans le schéma posologique tous les 2 mois). Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine. La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique mensuel, ou 2 mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique tous les 2 mois, après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir Information professionnelle de Vocabria suspension injectable à libération prolongée).
• -Éthinylestradiol 0.03 mg 1x par jour 0.92 (0.83, 01:03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec les comprimés de Vocabria.
• +Éthinylestradiol 0.03 mg 1x par jour 0.92 (0.83, 1.03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Le cabotégravir n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec les comprimés de Vocabria.
• -Dans des études chez des rates et des lapines gravides, le cabotégravir n'a pas eu d'effet tératogène, mais a causé des retards de la mise bas, associés à un plus faible taux de survie et à une viabilité diminuée des portées quand l'exposition dépassait les valeurs thérapeutiques (voir rubrique Données précliniques). La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré à des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître.
• +Dans des études chez des rates et des lapines gravides, le cabotégravir n'a pas eu d'effet tératogène, mais a causé des retards de la mise bas, associés à un plus faible taux de survie et à une viabilité diminuée des portées quand l'exposition dépassait les valeurs thérapeutiques (voir rubrique Données précliniques). La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à celles qui planifient une grossesse ou à celles qui n’utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l’enfant à naître.
• -Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
• +Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
• -Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite au CAB. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
• +Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI: Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Tous les patients étaient restés sensibles au dolutégravir et au bictégravir.
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
• -Traitement antiviral initial lors de la randomisation (3e agent) IP 1/51 (2,0) 0/54
• +Traitement antiviral initial lors de la randomisation (3ème agent) IP 1/51 (2,0) 0/54
• -Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3e agent à l'inclusion).
• +Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3ème agent à l'inclusion).
• -Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).
• +Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, n (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml, n (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
• -Administration tous les 2 mois (toutes les 8 semaines) n/N (%) Administration mensuelle (toutes les 4 semaines) n/N (%)
• +Administration tous les 2 mois (1 fois / 8 semaines) n/N (%) Administration mensuelle (1 fois / 4 semaines) n/N (%)
• -Des analyses multivariées des études de phase III groupées (ATLAS, FLAIR et ATLAS-2M), incluant les données de 1039 adultes infectés par le VIH sans exposition antérieure à Vocabria plus rilpivirine, ont examiné l’influence des caractéristiques virologiques et des caractéristiques des participants à l’inclusion, du schéma d’administration (mensuel ou tous les 2 mois) et des concentrations plasmatiques du principe actif après l’inclusion sur l’émergence d’échec virologique confirmé (EVC), à l’aide de modèles de régression comportant une procédure de sélectionde variables. Jusqu'à la semaine 48 de ces études, 13 patients sur 1039 (1,25%) ont eu un EVC pendant qu'ils recevaient le cabotégravir et la rilpivirine.
• +Des analyses multivariées des études de phase III groupées (ATLAS, FLAIR et ATLAS-2M), incluant les données de 1039 adultes infectés par le VIH sans exposition antérieure à Vocabria plus rilpivirine, ont examiné l'influence des caractéristiques virologiques et des caractéristiques des participants à l'inclusion, du schéma d'administration (mensuel ou tous les 2 mois) et des concentrations plasmatiques du principe actif après l'inclusion sur l'émergence d'échec virologique confirmé (EVC), à l'aide de modèles de régression comportant une procédure de sélection de variables. Jusqu'à la semaine 48 de ces études, 13 patients sur 1039 (1,25%) ont eu un EVC pendant qu'ils recevaient le cabotégravir et la rilpivirine.
• -Le cabotégravir peut être pris au cours ou en dehors des repas, la prise d'aliments augmentant le degré d'absorption. La biodisponibilité du cabotégravir dépend de la teneur en graisses du repas: des repas riches en graisses augmentent l'ASC (0-∞) et la Cmax de 14% chacune par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
• +Le cabotégravir peut être pris au cours ou en dehors des repas, la prise d'aliments augmentant le degré d'absorption. La biodisponibilité du cabotégravir ne dépend pas de la teneur en graisses du repas: des repas riches en graisses augmentent l'ASC (0-∞) et la Cmax de 14% chacune par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
• -Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• +Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers à sévères de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
• -Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.
• +Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.