• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Mannitolum.
• -Hilfsstoffe
• -Keine.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mannitol.
• +Excipients
• +Aucun.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bronchitol wird zur Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) bei Erwachsenen und Kindern älter als 6 Jahre zusätzlich zum besten Therapiestandard angewendet.
• -Die Wirkung von Bronchitol zusätzlich zu einer Grundbehandlung mit CFTR-Potentiatoren wurde nicht untersucht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
• -Vor Beginn der Behandlung mit Bronchitol müssen alle Patienten mittels des Mannitiol-Toleranz-Tests auf eine mögliche bronchiale Hyperreaktivität auf inhalatives Mannitol untersucht werden.
• -Die Verabreichung der Initialdosis Bronchitol muss im Rahmen des Toleranz-Tests unter der Aufsicht und Ãœberwachung eines erfahrenen Arztes oder einer anderen medizinischen Fachkraft mit entsprechender Ausbildung erfolgen. Diese muss mit der Durchführung der Spirometrie, der Ãœberwachung der Sauerstoffsättigung (SpO2) und der Behandlung akuter Bronchospasmen einschliesslich der adäquaten Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen vertraut sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dem Patienten muss 5 bis 15 Minuten vor der Inhalation der Initialdosis, jedoch nach der Messung des FEV1-Ausgangswertes und der SpO2 (Sauerstoffsättigung im Blut), ein Bronchodilatator verabreicht werden. Alle FEV1-Messungen und die SpO2-Ãœberwachung sind 60 Sekunden nach der Dosisinhalation durchzuführen.
• -Es ist wichtig die Patienten während des Toleranz-Tests in der Anwendung der korrekten Inhalationstechnik zu schulen.
• -Der Mannitol-Toleranz-Test muss wie folgt durchgeführt werden:
• -Schritt 1: vor Verabreichung der Initialdosis wird der FEV1-Ausgangswert und SpO2 des Patienten gemessen
• -Schritt 2: Der Patient inhaliert 1 Kapsel (40 mg Mannitol) unter Ãœberwachung der SpO2
• -Schritt 3: Der Patient inhaliert 2 Kapseln (80 mg Mannitol) unter Ãœberwachung der SpO2
• -Schritt 4: Der Patient inhaliert 3 Kapseln (120 mg Mannitol), das FEV1 wird gemessen und der SpO2 überwacht
• -Schritt 5: Der Patient inhaliert 4 Kapseln (160 mg), das FEV1 wird gemessen und der SpO2 überwacht
• -Schritt 6: 15 Minuten nach der letzten Inhalation wird das FEV1 des Patienten gemessen.
• -Nachfolgende Reaktionen während oder nach dem Mannitol-Toleranz-Tests (MTT) zeigen eine Hypersensitivität auf das inhalierte Mannitol an. Bei Auftreten einer solchen Reaktion muss Bronchitol abgesetzt werden:
• --Abnahme der SpO2 um ≥ 10 % gegenüber dem Ausgangswert zu irgendeinem Zeitpunkt des Tests;
• --Abnahme des FEV1 um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert bei einer kumulativen Dosis von 240 mg (Schritt 4);
• --Abnahme des FEV1 um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Tests (Schritt 6) und, das FEV1 kehrt innerhalb von 15 Minuten nicht auf < 20 % gegenüber dem Ausgangswert zurück;
• --Abnahme des FEV1 um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Tests (Schritt 6).
• -Jeder Patient sollte so lange überwacht werden bis ihr /sein FEV1 wieder zu den Ausgangswerten zurückgekehrt ist.
• -Bei Patienten mit Asthma können nach dem Mannitol-Toleranz-Test Bronchospasmen auftreten.
• -Behandlungsdosis
• -Die Dosierung zur Behandlung sollte nicht verschrieben werden bevor der Mannitol-Toleranz-Test durchgeführt wurde. Dieser muss komplett durchgeführt worden sein, bevor die Behandlung mit Bronchitol begonnen werden darf.
• -5 bis 15 Minuten vor der Inhalation von Bronchitol muss ein Bronchodilatator angewendet werden.
• -Die empfohlene Dosis von Bronchitol beträgt 400 mg Mannitol (10 Kapseln) zweimal täglich.
• -Die Inhalation sollte morgens und abends erfolgen, wobei die abendliche Dosis 2 bis 3 Stunden vor dem Schlafengehen inhaliert wird.
• -Für Patienten, die mehrere Atemwegstherapien erhalten, wird die folgende Reihenfolge empfohlenen:
• -1.Bronchodilatator
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le Bronchitol est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus, en complément du meilleur traitement standard.
• +L’efficacité du Bronchitol en complément d’un traitement de fond par des potentialisateurs de la CFTR n’a pas été étudiée sur le site.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Dosage
• +Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
• +Avant de commencer le traitement par Bronchitol, tous les patients doivent être évalués pour détecter une éventuelle hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé.
• +L’administration de la dose initiale de Bronchitol doit se faire dans le cadre du test de tolérance et sous le contrôle et la surveillance d’un médecin expérimenté ou d’un autre professionnel de santé ayant reçu une formation appropriée. Ces professionnels doivent être expérimentés dans la réalisation de la spirométrie, la surveillance de la saturation en oxygène (SpO2) et la prise en charge du bronchospasme aigu, y compris la mise en Å“uvre appropriée des mesures de réanimation (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le patient doit être prémédiqué avec un bronchodilatateur 5 à 15 minutes avant l’inhalation de la dose initiale, mais après la mesure de base du VEMS et de la SpO2 (saturation en oxygène du sang). Toutes les mesures du VEMS et la surveillance de la SpO2 doivent être effectuées 60 secondes après l’inhalation de la dose.
• +Il est important d’enseigner la bonne technique d’inhalation au patient pendant le test de tolérance.
• +Le test de tolérance au mannitol doit être effectué comme suit:
• +Étape 1: Le VEMS et la SpO2 de base du patient sont mesurés avant l’administration de la dose initiale.
• +Étape 2: Le patient inhale 1 gélule (40 mg de mannitol) et la SpO2 est surveillée.
• +Étape 3: Le patient inhale 2 gélules (80 mg de mannitol) et la SpO2 est surveillée.
• +Étape 4: Le patient inhale 3 gélules (120 mg de mannitol), le VEMS est mesuré et la SpO2 est surveillée.
• +Étape 5: Le patient inhale 4 gélules (160 mg de mannitol), le VEMS est mesuré et la SpO2 est surveillée.
• +Étape 6: Le VEMS du patient est mesuré 15 minutes après la dernière inhalation.
• +Des réactions ultérieures pendant ou après le test de tolérance au mannitol (mannitol tolerance test ou MTT) indiquent une hyperréactivité au mannitol inhalé. En cas d’apparition de l’une des réactions suivantes, l’administration de Bronchitol doit être interrompue:
• +-Chute de ≥10% de la SpO2 par rapport à la valeur de base à tout moment de l’examen
• +-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est ≥20 % à une dose cumulée de 240 mg (étape 4).
• +-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est >20% à la fin du test (étape 6), et le VEMS ne revient pas à <20% par rapport à la valeur de base dans les 15 minutes
• +-La chute du VEMS par rapport à la valeur de base est ≥50% à la fin du test (étape 6).
• +Tous les patients doivent être surveillés jusqu’à ce que leur VEMS soit revenu à son niveau de base. Les patients asthmatiques peuvent présenter un bronchospasme après le test de tolérance au mannitol.
• +Dose de traitement
• +Le schéma posologique du traitement ne doit pas être prescrit tant que le test de tolérance au mannitol n’a pas été effectué. Ce processus doit être mené à son terme avant que le traitement par Bronchitol ne puisse être instauré.
• +Un bronchodilatateur doit être utilisé 5 à 15 minutes avant l’inhalation de Bronchitol.
• +La dose recommandée de Bronchitol est de 400 mg de mannitol (10 gélules) deux fois par jour. L’inhalation doit avoir lieu matin et soir, la dose du soir étant inhalée 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients recevant plusieurs thérapies respiratoires, l’ordre suivant est recommandé:
• +1.Bronchodilatateur
• -3.Physiotherapie /Ãœbungen
• -4.Dornase alfa (falls zutreffend)
• -5.Inhalative Antibiotika (falls zutreffend)
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Für diese Altersgruppe liegen nicht genügend Daten vor.
• -Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Bronchitol wurde nicht ausdrücklich bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist jedoch eine erhöhte systemische Exposition von Mannitol zu erwarten, da Mannitol primär renal eliminiert wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Bronchitol ist zur Inhalation bestimmt und wird mittels des in der Packung beiliegenden Inhalators angewendet. Bronchitol darf auf keine andere Art oder mit einem anderen Inhalator angewendet werden. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
• -Die Kapsel wird einzeln in den Inhalator geladen. Der Inhalt jeder Kapsel wird mit ein oder zwei Atemzügen aus dem Inhalator inhaliert. Nach der Inhalation wird die leere Kapsel aus dem Inhalator entfernt und die nächste eingesetzt, wobei zwischen dem Entfernen der leeren Kapsel und dem Einlegen einer neuen Kapsel so wenig Zeit wie möglich verstreichen sollte.
• -Der Inhalator ist nach einwöchiger Verwendung durch einen neuen zu ersetzen. Falls der Inhalator gereinigt werden muss, ist sicherzustellen, dass das Gerät leer ist. Es sollte nur mit warmem Wasser gespült werden und vor der erneuten Verwendung an der Luft vollständig trocknen.
• -Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung des Inhalators ist jeder Packung beigefügt. Die Patienten sind anzuweisen, diese Gebrauchsanleitung sorgfältig zu lesen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Mannitol.
• -Bronchiale Hyperreaktivität gegen inhalatives Mannitol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperreaktivität gegen Mannitol
• -Bevor die therapeutische Behandlung mit Bronchitol begonnen werden kann, müssen die Patienten mittels des Mannitol-Toleranz-Tests auf bronchiale Hypersensibilität auf das inhalierte Mannitol untersucht werden. Sollten Patienten nicht in der Lage sein eine Spirometrie oder den Toleranz-Test bis zum Ende durchzuführen, darf Bronchitol nicht verschrieben werden.
• -Hypersensitiven Patienten darf Bronchitol nicht verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es sind die üblichen Vorsichtsmassnahmen in Bezug auf bronchiale Hypersensibilität anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bronchospasmen
• -Bei der Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten. In klinischen Studien mit Bronchitol wurden auch bei Patienten, die keine Ãœberempfindlichkeit gegenüber der Initialdosis von inhalativem Mannitol zeigten, Bronchospasmen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bronchospasmen sollten mit einem Bronchodilatator bzw. medizinisch angemessen behandelt werden.
• -Bei Anzeichen von therapieinduzierten Bronchospasmen sollte der Nutzen der fortgesetzten Behandlung mit Bronchitol gegenüber den Risiken für den Patienten sorgfältig abgewogen werden.
• -Nach etwa sechswöchiger Behandlung mit Bronchitol sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf therapieinduzierte Bronchospasmen hindeuten, zu untersuchen. Zur sicheren Abklärung kann der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebene Mannitol-Toleranz-Test wiederholt werden.
• -Asthma
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Patienten mit Asthma wurden nicht ausdrücklich untersucht. Patienten mit Asthma müssen sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Verschlimmerung des Asthmas überwacht werden.
• -Patienten mit Asthma müssen angewiesen werden, ihren Arzt bei Anzeichen und Symptomen von sich während der therapeutischen Anwendung von Bronchitol verschlimmerndem Asthma zu informieren. Bei Anzeichen von therapieinduzierten Bronchospasmen ist der Nutzen der fortgesetzten Anwendung von Bronchitol gegenüber den Risiken für den Patienten vom Arzt sorgfältig abzuwiegen. Bronchospasmen sollten mit einem Bronchodilatator bzw. medizinisch angemessen behandelt werden.
• -Hämoptyse
• -Hämoptyse wurde in klinischen Studien mit Bronchitol häufig beobachtet. Bei Kindern und Jugendlichen zeigte sich gegenüber Placebo eine diesbezügliche Häufung (12/154 versus 2/105). Bronchitol wurde bei Patienten mit signifikanten Episoden einer Hämoptyse (> 60 ml) in den vorausgegangenen drei Monaten nicht untersucht. Deshalb sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Fall einer massiven Hämoptyse ist Bronchitol abzusetzen. Als massive /schwerwiegende Hämoptyse wird Folgendes betrachtet:
• -akute Blutung ≥ 240 ml in einem Zeitraum von 24 Stunden
• -rezidivierende Blutungen ≥ 100 ml/Tag über mehrere Tage
• -Die Wiederaufnahme der Behandlung oder das Absetzen von Bronchitol nach weniger schweren Episoden von Hämoptyse sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Husten
• -Husten wurde bei der Anwendung von Bronchitol in klinischen Studien häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind in der korrekten Inhalationstechnik zu schulen und anzuweisen, bei unter der Anwendung von Bronchitol anhaltendem Husten einen Arzt zu informieren.
• -Eingeschränkte Lungenfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Patienten mit einem FEV1 von weniger als 30% des Sollwertes wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Bronchitol wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Nicht CF-bedingte Bronchiektasen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit nicht CF-bedingten Bronchiektasen wurde nicht untersucht. Die Behandlung mit Bronchitol bei diesen Patienten wird deshalb nicht empfohlen.
• -Patienten nach Organtransplantation
• -Die Wirkung von Bronchitol wurde bei CF-Patienten nach einer Lungentransplantation nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Crossover-Studie 203 weist darauf hin, dass eine Behandlung mit Bronchitol die Wirkung einer inhalativen Behandlung mit rhDNASe beinträchtigen kann (siehe «Pharmadynamik» in Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Inhalation von hypertonischer Kochsalzlösung zusammen mit Bronchitol vor.
• -Das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Bronchitol bei einer Grundbehandlung mit CFTR-Potentiatoren wurde nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und /oder postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Da die Wirkungen einer möglichen hyperreaktiven Reaktion auf die Mutter und/oder das ungeborene Kind nicht bekannt sind, sollte aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Bronchitol während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Mannitol in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Mannitol in die Milch wurde in präklinischen Studien nicht untersucht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Bronchitol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Bronchitol für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Für Mannitol liegen keine klinischen Daten über die Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit inhalativem Mannitol durchgeführt. Studien mit oral verabreichtem Mannitol deuten jedoch nicht auf Wirkungen auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Bronchitol auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Bronchitol wurde in klinischen Studien mit mehr als 1200 Patienten untersucht. Zusätzlich zu den unten ausgeführten klinischen Studienerfahrungen wurden Nebenwirkungen spontan berichtet (siehe Tabelle 1).
• -Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
• -Die häufigste beobachtete Nebenwirkung während des Toleranz-Tests mit Bronchitol ist Husten (2,7 % der Patienten).
• -Die wichtigste Nebenwirkung während des Toleranz-Tests ist Bronchospasmus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlungsdosis
• -Die häufigste beobachtete Nebenwirkung bei der Behandlung mit Bronchitol ist Husten. Diese Nebenwirkung wurde bei 8,5 % der Patienten beobachtet, verglichen mit 4,0 % der Patienten im Kontrollarm. Husten, der zum Absetzen der Behandlung führte, trat ebenfalls häufig auf und wurde bei 4,0% der Patienten im Bronchitol-Behandlungsarm beobachtet.
• -Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol ist Hämoptyse. Der Anteil der Patienten bei denen Hämoptyse als unerwünschte Reaktion auftrat, betrug 7,3%, 3,8% und 3,4% in den Bronchitol-Armen der Studien 301, 302 und 303 gegenüber 3,4%, 0% und 5,6% in den Kontrollarmen. Der Anteil der Patienten bei denen Hämoptyse, einschliesslich Hämoptyse während der Exazerbation, auftraten betrug 12,1% in der Mannitol-Gruppe und 11,9% in der Kontrollgruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Bronchitol basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Phase-III-Studien (einschliesslich Daten zur Beurteilung der Initialdosis).
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Tabelle 1: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen während der Beurteilung der Initialdosis oder der Behandlungsphase)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Mikrobielle Sputumkontamination*
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Husten, Hämoptyse, Schmerzen im hinteren Mundbereich und Rachen, pfeifendes Atmen
• -Gelegentlich Reizung im Rachenraum, Asthma, Bronchospasmus, Dyspnoe, Abnahme der als forcierten exspiratorischen Einsekundenkapazität (FEV1) gemessene Lungenfunktion, Rhinorrhoe, Verstopfung der Atemweg
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Posttussives Erbrechen, Erbrechen
• -Gelegentlich Ãœbelkeit
• -Allgemeine Erkrankungen Gelegentlich Fieber
• -Muskuloskeletale Erkrankungen Gelegentlich Arthralgie
• +3.Physiothérapie/exercice
• +4.Dornase alfa (si applicable)
• +5.Antibiotiques inhalés (si applicable)
• +Instructions particulières de dosage
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Les données sont insuffisantes dans ce groupe d’âge.
• +Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques
• +Le Bronchitol n’a pas fait l’objet d’études formelles chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et hépatique. Cependant, une augmentation de l’exposition systémique au mannitol est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale, car le mannitol est principalement éliminé par voie rénale.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du Bronchitol chez les enfants et les adolescents de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Le Bronchitol est destiné à être inhalé à l’aide de l’inhalateur fourni dans l’emballage. Le Bronchitol ne doit pas être utilisé d’une autre manière ou avec un autre inhalateur. Les gélules ne doivent pas être avalées.
• +Chaque gélule doit être insérée séparément dans l’inhalateur. Le contenu de chaque gélule est inhalé via l’inhalateur en une ou deux respirations. Après l’inhalation, la gélule vide est retirée de l’inhalateur et la gélule suivante est insérée, avec un délai aussi court que possible entre le retrait de la gélule vide et l’insertion de la nouvelle gélule.
• +L’inhalateur doit être remplacé par un nouveau après une semaine d’utilisation. Si l’inhalateur doit être nettoyé, il faut s’assurer que le dispositif est vide. Celui-ci doit être lavé à l’eau tiède uniquement et sécher à l’air libre avant d’être réutilisé.
• +Des instructions détaillées sur l’utilisation de l’inhalateur se trouvent dans chaque emballage. Il est conseillé aux patients de lire attentivement ce mode d’emploi.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active mannitol.
• +Hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperréactivité au mannitol
• +Les patients doivent faire l’objet d’une évaluation de l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé avant qu’un traitement thérapeutique par Bronchitol puisse être instauré. Si le patient n’est pas en mesure d’effectuer une spirométrie ou de réaliser le test de tolérance, le Bronchitol ne doit pas être prescrit.
• +Les patients hyperréactifs ne doivent pas se voir prescrire du Bronchitol (voir «Contre-indications»). Les précautions habituelles concernant la surveillance de l’hyperréactivité bronchique doivent être appliquées (voir «Dosage/Administration»).
• +Bronchospasme
• +L’inhalation de médicaments peut provoquer un bronchospasme. Des bronchospasmes ont été observés dans les études cliniques avec Bronchitol, même chez des patients qui n’étaient pas hyperréactifs à la dose initiale de mannitol inhalé (voir «Effets indésirables»).
• +Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou de manière médicalement appropriée.
• +En cas de bronchospasme induit par le traitement, les bénéfices de la poursuite de l’utilisation de Bronchitol doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques encourus par le patient.
• +Après environ six semaines de traitement par Bronchitol, les patients doivent être évalués pour détecter les signes et les symptômes d’un bronchospasme induit par le traitement. Pour une évaluation sûre, le test de tolérance au mannitol décrit sous «Posologie/Administration» peut être répété.
• +Asthme
• +La sécurité et l’efficacité du Bronchitol n’ont pas été formellement étudiées chez les patients asthmatiques. Les patients asthmatiques doivent faire l’objet d’une surveillance attentive des signes et symptômes d’aggravation de l’asthme.
• +Les patients asthmatiques doivent être informés qu’ils doivent signaler à leur médecin toute aggravation des signes et symptômes de l’asthme pendant l’utilisation thérapeutique du Bronchitol. En cas de bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer les bénéfices de la poursuite de l’utilisation de Bronchitol par rapport aux risques encourus par le patient. Le bronchospasme doit être traité avec un bronchodilatateur ou de manière médicalement appropriée.
• +Hémoptysie
• +Des hémoptysies ont été fréquemment rapportées dans les études cliniques sur le Bronchitol. Chez les enfants et les adolescents, ce phénomène a été observé plus fréquemment que dans le cas du placebo (12/154 contre 2/105). Le Bronchitol n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’épisodes importants d’hémoptysie (>60 ml) au cours des trois derniers mois. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés de près. En cas d’hémoptysie massive, le Bronchitol doit être arrêté. L’hémoptysie massive/grave est considérée comme suit:
• +-Hémorragie aiguë ≥240 ml sur une période de 24 heures
• +-Saignement récurrent ≥100 ml/jour sur plusieurs jours
• +La reprise du traitement ou l’arrêt du Bronchitol après des épisodes moins graves d’hémoptysie doit être basée sur un jugement clinique.
• +Toux
• +La toux a été observée fréquemment lors de l’utilisation du Bronchitol dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être formés à la technique d’inhalation correcte et doivent être informés qu’ils doivent signaler à leur médecin toute toux persistante liée à l’utilisation du Bronchitol.
• +Altération de la fonction pulmonaire
• +La sécurité et l’efficacité du Bronchitol n’ont pas été étudiées chez les patients dont le VEMS est inférieur à 30 % de la valeur prédite. L’utilisation du Bronchitol n’est pas recommandée chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Bronchectasie sans FC
• +L’efficacité et la sécurité n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de bronchectasies non coronariennes. Par conséquent, le traitement par Bronchitol n’est pas recommandé chez ces patients.
• +Patients ayant subi une transplantation d’organe
• +L’effet du Bronchitol n’a pas été étudié chez les patients atteints de FK après une transplantation pulmonaire. Par conséquent, l’utilisation chez les patients transplantés n’est pas recommandée.
• +Interactions
• +Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. L’étude croisée 203 suggère que le traitement par Bronchitol peut altérer l’effet de la thérapie par inhalation avec la rhDNase (voir «Pharmacodynamique» dans la section «Propriétés/Effets»).
• +Il n’existe pas de données sur l’inhalation concomitante d’une solution saline hypertonique et de Bronchitol. Le rapport bénéfice-risque du Bronchitol en cas de traitement de fond par des potentialisateurs de la CFTR n’a pas été étudié.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’y a pas de données concernant l’utilisation chez les femmes enceintes. Les études animales n’indiquent pas de toxicité directe ou indirecte avec des effets sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement du fÅ“tus et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Les effets d’une éventuelle réaction d’hyperréactivité sur la mère et/ou l’enfant à naître étant inconnus, l’utilisation du Bronchitol doit être évitée pendant la grossesse par mesure de précaution.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le mannitol est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du mannitol dans le lait n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais précliniques. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou du traitement par Bronchitol, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Bronchitol pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour le mannitol. Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Toutefois, des études portant sur le mannitol administré par voie orale n’indiquent aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets du Bronchitol sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité du Bronchitol a été évalué dans le cadre d’études cliniques portant sur plus de 1200 patients. Outre l’expérience des essais cliniques énumérés ci-dessous, des effets secondaires ont également été signalés spontanément (voir tableau 1).
• +Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
• +L’effet indésirable le plus fréquemment observé lors du test de tolérance au Bronchitol est la toux (2,7 % des patients).
• +L’effet indésirable le plus important lors du test de tolérance est le bronchospasme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dose de traitement
• +La toux est l’effet indésirable le plus fréquemment observé lors d’un traitement par Bronchitol. Cet effet indésirable a été observé chez 8,5 % des patients, contre 4,0 % des patients du groupe témoin. Une toux ayant conduit à l’arrêt du traitement a également été fréquemment observée chez 4,0 % des patients du groupe Bronchitol.
• +L’hémoptysie est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol. La proportion de patients ayant présenté une hémoptysie comme effet indésirable était de 7,3 %, 3,8 % et 3,4 % dans les groupes Bronchitol pour les études 301, 302 et 303, respectivement, contre 3,4 %, 0 % et 5,6 % dans les groupes témoins. La proportion de patients ayant présenté une hémoptysie, y compris une hémoptysie au cours d’une exacerbation, était de 12,1 % dans le groupe mannitol et de 11,9 % dans le groupe témoin (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Le profil de sécurité du Bronchitol est basé sur les données de sécurité des études cliniques de phase III (y compris les données de l’évaluation de la dose initiale).
• +Les fréquences sont définies comme suit:
• +Courant (≥1/100, <1/10), peu courant (≥1/1000, <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• +Tableau 1: Fréquence des effets indésirables lors de l’évaluation de la dose initiale ou pendant la phase de traitement)
• +Système Classe d’organes Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Peu courant Contamination microbienne des expectorations*
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu courant Diminution de l’appétit
• +Troubles du système nerveux Courant Maux de tête
• +Toux respiratoire, thoracique et troubles médiastinaux Courant Toux, hémoptysie, douleur à l’arrière de la bouche et de la gorge, respiration sifflante
• +Peu courant Irritation de la gorge, asthme, bronchospasme, dyspnée, diminution de la fonction pulmonaire mesurée par le volume expiratoire forcé (VEMS), rhinorrhée, congestion des voies respiratoires
• +Troubles gastro-intestinaux Courant Vomissements post-tussifs, vomissements
• +Peu courant Nausées
• +Troubles généraux Peu courant Fièvre
• +Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Peu courant Arthralgie
• -* Infektionen mit Bakterien oder Pilzen im Sputum.
• -Unerwünschte Ereignisse, die nur während des Mannitol-Toleranz-Tests (MTT) aufgetreten sind: Dehydrierung, Abnahme des forcierten Ausatmungsvolumen, Hypoxie, Diarrhö, Schmerzen im oberen Abdomen, Stomatitis aphtosa, Odynophagie, Schmerzen in der Brust und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Vierunddreissig (9.0%) von 378 Patienten, die den Mannitol-Toleranztest (MTT) in Studie 301 durchführten, 12 (3,5%) von 341 Patienten in Studie 302 und 18 (3,7%) von 486 Patienten in Studie 303, berichteten eine unerwartete MTT Nebenwirkung. In Studie 301 waren die häufigsten der berichteten Nebenwirkungen während des MTT Husten bei 19 (5,0%), Brustbeschwerden bei sechs (1,6%) und Keuchen bei vier (1,1%) Patienten. Auch in den Studien 302 und 303 war die häufigste Nebenwirkung, die während der MTT berichtet wurde, Husten bei sieben (2,1%) bzw. bei sechs (1,2%) Patienten.
• -Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis 17 Jahren)
• -Abgesehen von gehäuften Hämoptysen sind Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen vergleichbar.
• -Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
• -Die häufigste der beobachteten Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol während des Toleranz-Tests bei Kindern und Jugendlichen ist Husten (4,9% der Patienten).
• -Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol während des Toleranz-Tests bei Kindern und Jugendlichen ist Bronchospasmus.
• -Behandlungsdosis
• -Die häufigste der beobachteten Nebenwirkung bei der Behandlung mit Bronchitol ist Husten. Diese Nebenwirkung wurde bei 8,4% der Patienten beobachtet, verglichen mit 3,8% der Patienten im Kontrollarm.
• -Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol ist Hämoptyse.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei empfindlichen Personen kann es im Falle einer inhalierten Ãœberdosis zur Bronchokonstriktion kommen. Bei übermässigem Husten und Bronchokonstriktion sollte ein Beta2-Agonist und, falls erforderlich, Sauerstoff gegeben werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Husten- und Erkältungspräparate, Mukolytika.
• -ATC-Code
• +* Infections avec bactéries ou champignons dans les expectorations
• +Les effets indésirables survenus uniquement pendant le test de tolérance au mannitol (MTT) sont la déshydratation, la diminution du volume expiratoire forcé, l’hypoxie, la diarrhée, les douleurs abdominales supérieures, la stomatite aphteuse, l’odynophagie, les douleurs thoraciques et l’augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +Trente-quatre (9,0 %) des 378 patients ayant effectué le test de tolérance au mannitol (MTT) dans l’étude 301, 12 (3,5 %) des 341 patients de l’étude 302 et 18 (3,7 %) des 486 patients de l’étude 303 ont signalé un effet indésirable inattendu lié au MTT. Dans l’étude 301, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du MTT ont été la toux chez 19 (5,0 %) sujets, la gêne thoracique chez six (1,6 %) sujets et la respiration sifflante chez quatre (1,1 %) sujets. Dans les études 302 et 303 également, l’effet indésirable le plus fréquent rapporté pendant le MTT était la toux chez sept (2,1 %) et six (1,2 %) des patients, respectivement.
• +Population pédiatrique (âge compris entre 6 et 17 ans)
• +Hormis l’augmentation des hémoptysies, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Dose initiale (test de tolérance au mannitol (MTT))
• +L’effet indésirable le plus fréquemment observé associé à l’utilisation du Bronchitol au cours de l’étude d’impact dans la population pédiatrique est la toux (4,9 % des patients).
• +Le bronchospasme est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol lors du test de tolérance dans la population pédiatrique.
• +Dose de traitement
• +La toux est l’effet indésirable le plus fréquemment observé lors d’un traitement par Bronchitol. Cet effet indésirable a été observé chez 8,4 % des patients, contre 3,8 % des patients du groupe témoin.
• +L’hémoptysie est l’effet indésirable le plus important associé à l’utilisation du Bronchitol.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les personnes sensibles peuvent souffrir de bronchoconstriction en cas de surdosage par inhalation. En cas de toux excessive et de bronchoconstriction, un agoniste bêta2 doit être administré, ainsi que de l’oxygène si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Groupe pharmacothérapeutique: Préparations contre la toux et le rhume, Mucolytiques.
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Pharmakodynamik von Mannitol ist unbekannt.
• -Pharmakodynamik
• -In der ITT (intent-to-treat)-Population einer offenen Dosis-Wirkungsstudie (DPM-CF-202) betrug die mittlere (SD) prozentuale Veränderung des FEV1 8,75 (SD: 12,4) für die 400-mg-Dosis und -1,569 (SD: 9,0) für die 40-mg-Dosis.
• -In einem offenem randomisiertem Cross-over-Vergleich mit 3 jeweils 2-wöchigen Behandlungs-Perioden wurden die Veränderung des FEV1 Absolutwertes bei 21-23 Patienten unter folgenden Behandlungen miteinander verglichen: rhDNase 2.5mg 1x täglich, 400mg Bronchitol 2x täglich, rhDNase 2.5mg 1x und 400mg Bronchitol 2x täglich. Das FEV1 nahm unter allen Behandlungen numerisch zu, am meisten unter rhDNase allein (0.105L), gefolgt von Mannitol allein (0.083L) und am wenigsten unter der Kombination (0.009L). Die Unterschiede waren statisch nicht signifikant.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurden drei 26-wöchigen doppelblind, randomisierte, Parallelgruppen-, kontrollierte Phase-3-Interventions-Studien (DPM-CF-301, DPM-CF-302 und DPM-CF-303) durchgeführt. Vor der Randomisierung wurden insgesamt 1205 Patienten (896 Erwachsene und 309 pädiatrische Patienten) einer MTT unterzogen. Insgesamt 1101 Patienten (91,4%) (824 erwachsene [92,0%] und 277 pädiatrische [89,6%] Patienten) haben den MTT bestanden. Vierzig dieser Patienten (3,3%) (35 erwachsene [3,9%] und 5 pädiatrische [1,6%] Patienten) bestanden zwar den MTT, wurden jedoch nicht in die Studie aufgenommen, da in diesen Studien ein positiver MTT als entweder 1. eine Abnahme des FEV1 um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert in der Mitte des Tests (Schritt 4) oder 2. eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert um > 20 % am Ende des Test, die aber innerhalb von 15 Minuten nicht auf < 20 % zurückkehrte, oder 3. eine Abnahme des FEV1 von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Testende (Schritt 6) oder 4. eine Abnahme des Sp02 auf < 89 % während des Testverfahrens definiert wurde. Weitere 2,84 % der Patienten (n = 34) der drei Studien hatten einen unvollständigen MTT und wurden daher nicht randomisiert.
• -Den in den Phase-3-Studien (DPM-CF-301 und DPM-CF-302) 324 bzw. 318 randomisierten Patienten im Alter von mehr als 6 Jahren wurde zu inhalierendes Mannitol 400 mg zweimal täglich oder die Kontrolle (inhaliertes Mannitol 50 mg zweimal täglich) im Verhältnis 3:2 verabreicht. In der dritten Studie (DPM-CF-303) inhalierten die 423 randomisierten erwachsenen Patienten im Verhältnis 1:1 entweder 400 mg Mannitol zweimal täglich oder die Kontrolle.
• -Der mittlere (SD) FEV1-Ausgangswert in Prozent des Sollwertes betrug in der Studie DPM-CF-301 (Sicherheitspopulation, n = 295) 62,5 (SD: 16,45) und 61,4 (SD: 16,12) in der Mannitol- bzw. der Kontrollgruppe. Die entsprechenden Zahlen für die Studie DPM-CF-302 (n = 305) sind 64,80 (SD: 15,74) und 62,47 (SD: 15,98). In der Studie DPM-CF-303 (n = 423) war die vorhergesagte Basis-FEV1-Prozentzahl 63,28 (SD: 14,15) und 62,98 (SD: 13,68). In der Studie DPM-CF-301 waren 64,4% der Patienten Erwachsene, während dieser Anteil in der Studie DPM-CF-302 bei 49,5% lag. In der Studie DPM-CF-303 waren nur erwachsene Patienten. In der Studie DPM-CF-301 erhielten 55% der Patienten rhDNase, in der Studie DPM-CF-302 betrug dieser Anteil 75% und für DPM-CF-303 betrug er 67,4%. Der Anteil der Patienten, die zu inhalierende Antibiotika erhielten, betrug 56% in der Studie DPM-CF-301, 58% in der Studie DPM-CF-302 und 46% in der Studie DPM-CF-303. Die gleichzeitige Verabreichung von hypertoner Kochsalzlösung war in diesen Studien nicht erlaubt.
• -Der primäre vorgegebene Endpunkt, d. h. die Veränderung des FEV1 (ml) gegenüber dem Ausgangswert in der ITT Population (n = 324, 318 bzw. 423 in den Studien DPM-CF-301, DPM-CF-302 bzw. DPM-CF-303) verglichen mit den Kontrollen über den 26-wöchigen Studienzeitraum ist in Tabelle 2 dargestellt. Zusammen mit dem FEV1 als absolute Veränderung in ml ist auch die relative Veränderung in % des Sollwertes angegeben.
• -Tabelle 2 Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert über 26 Wochen in der ITT Population
• - Abschätzung der Effektgrösse
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action précis du Bronchitol est inconnu.
• +Pharmacodynamique
• +Dans la population ITT (intention de traiter) d’une étude ouverte sur la relation dose-réponse (DPM-CF- 202), la variation moyenne (SD) en pourcentage du VEMS pour la dose de 400 mg était de 8,75 (SD: 12,4), et de -1,569 (SD: 9,0) pour la dose de 40 mg.
• +Dans le cadre d’une comparaison croisée randomisée en ouvert avec trois périodes de traitement de
• +2 semaines chacune, l’évolution de la valeur absolue du VEMS a été comparée chez 21-23 patients sous les traitements suivants: rhDNase 2,5 mg 1x par jour, 400 mg de Bronchitol 2x par jour, rhDNase 2,5 mg 1x et 400 mg de Bronchitol 2x par jour. Une augmentation numérique du VEMS a été observée pour tous les traitements; elle était la plus élevée pour la rhDNase seule (0,105 L), suivie par le mannitol seul (0,083 L), l’augmentation la plus faible étant observée avec le traitement combiné (0,009 L). Les différences n’étaient pas statistiquement significatives.
• +Efficacité clinique
• +Trois études d’intervention de phase 3, de 26 semaines, en double aveugle, randomisées, contrôlées par des groupes parallèles (DPM-CF-301, DPM-CF-302 et DPM-CF-303) ont été menées. Avant la randomisation, un total de 1205 patients (896 adultes et 309 enfants) ont subi un MTT. Au total, 1101 patients (91,4 %) (824 patients adultes [92,0 %] et 277 patients pédiatriques [89,6 %]) ont réussi le MTT. Quarante de ces patients (3,3 %) (35 adultes [3,9 %] et 5 enfants [1,6 %]) ont réussi la MTT mais n’ont pas été inclus dans l’étude, car ces études ont classé une MTT positive comme étant soit 1) une chute du VEMS>20 % par rapport à la valeur de base au milieu du test (étape 4), soit 2) une chute par rapport à la valeur de base >20 % à la fin du test qui ne s’est pas rétablie à <20 % dans les 15 minutes, soit 3) une chute du VEMS>50 % par rapport à la valeur de base à la fin du test (étape 6), soit 4) une chute de la SpO2 à <20 % dans les 15 minutes qui suivent la fin du test <89% pendant la procédure d’essai. En outre, 2,84 % (n=34) des patients des trois études avaient des MTT incomplets et n’ont donc pas été randomisés.
• +Les 324 et 318 patients âgés de 6 ans et plus randomisés dans les études de phase 3 DPM-CF- 301 et DPM-CF-302, respectivement, ont reçu du mannitol inhalé 400 mg deux fois par jour ou le contrôle (mannitol inhalé 50 mg deux fois par jour) selon un ratio de randomisation de 3:2. Dans la troisième étude (DPM-CF- 303), 423 patients adultes ont été randomisés dans un rapport 1:1 entre le mannitol inhalé 400 mg deux fois par jour et le contrôle.
• +Les valeurs initiales moyennes (SD) du VEMS en pourcentage de la valeur prédite dans l’étude DPM-CF-301 (population de sécurité, n=295) étaient de 62,5 (SD: 16,45) et 61,4 (SD: 16,12) dans le groupe mannitol et le groupe témoin, respectivement. Les chiffres correspondants pour l’étude DPM-CF-302 (n=305) sont 64,80 (SD: 15,74) et 62,47 (SD: 15,98). Dans l’étude DPM-CF-303 (n=423), le pourcentage de VEMS prédit au départ était de 63,28 (SD: 14,15) et de 62,98 (SD: 13,68). Dans l’étude DPM-CF-301, 64,4 % des patients étaient des adultes, tandis que dans l’étude DPM-CF-302, ce chiffre était de 49,5 %. L’étude DPM-CF-303 portait sur tous les patients adultes. Dans l’étude DPM-CF-301, 55% des patients recevaient de la rhDNase, tandis que dans l’étude DPM-CF-302 ce chiffre était de 75% et dans l’étude DPM-CF-303 de 67,4%. Le pourcentage de patients recevant des antibiotiques inhalés était de 56 % dans l’étude DPM-CF-301, de 58 % dans l’étude DPM-CF-302 et de 46 % dans l’étude DPM-CF-303. L’administration concomitante d’une solution saline hypertonique n’était pas autorisée dans ces essais.
• +Le critère d’évaluation principal pré-spécifié, c’est-à-dire le changement par rapport à la ligne de base du VEMS (ml) dans la population ITT (n=324, 318 et 423 dans les études DPM-CF-301, DPM-CF-302 et DPM- CF-303, respectivement) par rapport aux témoins au cours de la période d’étude de 26 semaines est présenté dans le tableau 2. Outre la variation absolue du VEMS en ml, la variation relative en % de la valeur prédite est également indiquée.
• +Tableau 2 Changement du VEMS par rapport à la valeur de base sur 26 semaines dans la population ITT
• + Estimation de la taille de l’effet
• -FEV1 (95% CI) p-Wert FEV1 (95% CI) p-Wert FEV1 (95% CI) p-Wert
• -Gesamtpopulation
• -n = 324 n = 318 n= 423
• -Absolut ml 83.14* (39,5; 126,8) <0,001*° 54,14* (-1,97; 110,3) 0.059 54,1 (8,4; 99,8) 0.020
• +VEMS (IC 95 %) Valeur p VEMS (IC 95 %) Valeur p VEMS (IC 95 %) Valeur p
• +Population totale
• +n=324 n=318 n=423
• +ml absolus 83,14* (39,5; 126,8) <0,001*° 54,14* (-1,97; 110,3) 0,059 54,1 (8,4; 99,8) 0,020
• -* Die Analysemethoden der 3 Studien unterscheiden sich. In DPM-CF-303 wurde die Imputation fehlender Daten unter Verwendung eines Baseline-Observation-Forwarded-(BOCF)-Ansatzes durchgeführt, während bei DPM-CF-301 oder DPM-CF-302 keine Imputation durchgeführt wurde.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Bei den pädiatrischen Patienten in den Studien DPM-CF-301 und 302 verbesserte sich der relative FEV1 in % des Sollwertes verglichen mit den Kontrollen um 1,2% (95 %-KI: -2,83; 5,14; n = 115) bzw. 3,1% (95 %-KI: -2,26; 8,51; n = 161) über 26 Wochen (p = 0,566 und 0,253).
• -Pharmakokinetik
• +* Les méthodes d’analyse diffèrent d’une étude à l’autre. Dans DPM-CF-303, l’imputation des données manquantes a été réalisée en utilisant une approche d’observation de base reportée (BOCF), alors qu’aucune imputation n’a été réalisée dans DPM-CF-301 ou DPM- CF-302.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Chez les patients pédiatriques des études DPM-CF-301 et 302, le VEMS relatif en % de la valeur prédite s’est amélioré par rapport aux témoins de 1,2 % (IC à 95 %: -2,83; 5,14; n=115) et de 3,1 % (IC à 95 %: - 2,83; 5,14; n=115). IC: -2,26; 8,51; n=161), respectivement, sur 26 semaines (p=0,566 et 0,253).
• +Pharmacocinétique
• -In einer Studie mit 18 gesunden männlichen erwachsenen Patienten betrug die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Mannitol im Vergleich zu intravenös verabreichtem Mannitol 0,59 % ± 0,15.
• -Die Geschwindigkeit und der Grad der Resorption von Mannitol nach inhalativer Verabreichung war den Werten nach der oralen Verabreichung sehr ähnlich. Die tmax nach inhalativer Verabreichung betrug 1,5 ± 0,5 Stunden.
• -In einer Studie an 9 Patienten mit zystischer Fibrose (6 Erwachsene, 3 Jugendliche) unter Anwendung von 400 mg inhalativem Mannitol als Einzeldosis (Tag 1) und anschliessend 2xtäglich für 7 Tage (Tage 2 - 7) zeigten sich für Erwachsene und Jugendliche vergleichbare pharmakokinetische Parameter, abgesehen von einer längeren mittleren scheinbaren terminalen Halbwertszeit für Jugendliche (Tag 1 = 7,29 Stunden, Tag 7 = 6,52 Stunden) verglichen mit Erwachsenen (Tag 1 = 6,10 Stunden, Tag 7 = 5,42 Stunden). Insgesamt zeigte der Vergleich der AUC-Werte zwischen Tag 1 und Tag 7 eine von der Zeit unabhängige Pharmakokinetik, was auf eine Linearität der in dieser Studie verabreichten Dosis hindeutet.
• +Dans une étude portant sur 18 patients adultes masculins en bonne santé, la biodisponibilité absolue du mannitol inhalé par rapport au mannitol administré par voie intraveineuse était de 0,59 % ± 0,15.
• +Le taux et l’étendue de l’absorption du mannitol après administration par voie inhalée étaient très similaires à ceux observés après administration par voie orale. Le tmax après administration par voie inhalée était de 1,5 ± 0,5 heure.
• +Dans une étude portant sur 9 patients atteints de mucoviscidose (6 adultes, 3 adolescents) et utilisant 400 mg de mannitol inhalé en dose unique (jour 1) puis deux fois par jour pendant 7 jours (jours 2 à 7), les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables pour les adultes et les adolescents, à l’exception d’une demi-vie terminale apparente moyenne plus longue pour les adolescents (jour 1 = 7,29 heures, jour 7 = 6,52 heures) que pour les adultes (jour 1 = 6,10 heures, jour 7 = 5,42 heures). Globalement, la comparaison des ASC entre le jour 1 et le jour 7 a montré une indépendance temporelle de la pharmacocinétique, indiquant une linéarité au niveau de la dose administrée dans cette étude.
• -Studien zur Untersuchung der Lungendeposition belegten eine Deposition von inhalativem Mannitol von 24,7% und bestätigten die Verteilung im Zielorgan. Nichtklinische toxikologische Studien zeigten, dass in die Lungen inhalatives Mannitol in die Blutbahn resorbiert wird, wobei nach 1 Stunde die maximale Serumkonzentration erreicht wurde. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Mannitol im Körper kumuliert, weshalb die Verteilung von inhalativem Mannitol nicht in PK-Studien untersucht wurde.
• -Metabolismus
• -Ein geringer Prozentsatz von systemisch resorbiertem Mannitol unterliegt dem hepatischen Metabolismus zu Glykogen und Kohlendioxid. Studien an Ratten, Mäusen und Menschen haben gezeigt, dass Mannitol keine toxischen Metaboliten aufweist. Die Verstoffwechselung von inhalativem Mannitol wurde in pharmakokinetischen Studien nicht untersucht.
• -Elimination
• -Die kumulative Menge von Mannitol, die über die 24-Stunden-Sammelzeit in den Urin filtriert wird, war für inhalatives (55%) und oral verabreichtes Mannitol (54%) vergleichbar. Bei intravenöser Verabreichung wird Mannitol zum grössten Teil unverändert durch glomeruläre Filtration eliminiert, und 87% der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug bei Erwachsenen etwa 4 bis 5 Stunden im Serum und etwa 3,66 Stunden im Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die vorliegenden Daten für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren deuten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter von inhalativem Mannitol denen der Erwachsenenpopulation ähneln. Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Bei männlichen Ratten wurden nach 13-wöchiger inhalativer Gabe von mehr als dem 9,3-fachen der Mannitol Höchstdosis erhöhte Zahlen von zirkulierenden Lymphozyten und eine Plasmazytose in den mandibulären Lymphknoten beobachtet. Die erhöhte Lymphozytenzahl lag innerhalb von historischen Kontrollwerten, schritt nicht weiter fort und klang bis zum Ende der Studie und nach Absetzen der Behandlung im Wesentlichen ab. Diese Wirkung wurde bei keiner anderen Spezies beobachtet und verursachte keine klinischen Zeichen.
• -Bei Hunden wurde sowohl während als auch unmittelbar nach der inhalativen Gabe von niedrig und hoch dosiertem Mannitol ein vermehrtes Auftreten von Husten beobachtet. Bei mehr als dem 13-fachen der maximalen therapeutischen Dosis traten keine behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen auf.
• -Mutagenität
• -Die Prüfung von Mannitol in einer Standardbatterie von Genotoxizitätstests ergab keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen.
• -Karzinogenität
• -Bei Verabreichung von Mannitol (≤ 5 %) im Futter an Mäuse und Ratten über 2 Jahre wurden keine Anzeichen für eine Karzinogenität beobachtet. Mit inhalativem Mannitol wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien mit inhalativem inhaliertem Mannitol durchgeführt. Studien, in denen Mannitol auf anderen Wegen verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Wirkung auf das Ãœberleben der Föten bei Mäusen, Ratten und Hamstern sowie auf die Embryonal- und Fetalentwicklung bei Ratten und Kaninchen.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit inhalativem Mannitol durchgeführt. Studien mit oral verabreichtem Mannitol ergaben jedoch keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Mäusen oder Ratten in Dosen von bis zu 1,6 g/kg oder bei Hamstern in einer Dosis von 1,2 g/kg.
• -Lokale Toxizität
• -In einem Test an isolierten Rinderaugen oder bei Einbringung in Kaninchenaugen wurde gezeigt, dass Mannitol kein Reizstoff ist.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nichtzutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Kapseln sind stets erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen.
• -Den Inhalator mit Kappe eine Woche nach der ersten Anwendung entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Des études de dépôt dans les poumons ont démontré un dépôt de 24,7 % du mannitol inhalé, confirmant sa distribution dans l’organe cible. Les études toxicologiques non cliniques indiquent que le mannitol inhalé dans les poumons est absorbé dans la circulation sanguine, la concentration sérique maximale étant atteinte au bout d’une heure. Rien n’indique que le mannitol s’accumule dans l’organisme, c’est pourquoi la distribution du mannitol inhalé n’a pas été examinée dans les études pharmacocinétiques.
• +Métabolisme
• +Un faible pourcentage du mannitol absorbé par voie systémique subit un métabolisme hépatique en glycogène et en dioxyde de carbone. Des études menées sur des rats, des souris et des humains ont démontré que le mannitol n’a pas de métabolites toxiques. La voie métabolique du mannitol inhalé n’a pas été examinée dans les études pharmacocinétiques.
• +Élimination
• +La quantité cumulative de mannitol filtrée dans l’urine au cours de la période de collecte de 24 heures était similaire pour l’administration de mannitol par inhalation (55 %) et par voie orale (54 %). Administré par voie intraveineuse, le mannitol est éliminé en grande partie sous forme inchangée par filtration glomérulaire, et 87 % de la dose est excrétée dans les urines dans les 24 heures. La demi-vie terminale moyenne chez les adultes était d’environ 4 à 5 heures dans le sérum et d’environ 3,66 heures dans l’urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Les données disponibles pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans indiquent que les paramètres pharmacocinétiques du mannitol inhalé sont similaires à ceux de la population adulte. Il n’existe pas de données disponibles pour les enfants de moins de 12 ans.
• +Données précliniques
• +Toxicité à doses répétées
• +Chez les rats mâles, après 13 semaines d’administration par inhalation de doses de mannitol supérieures à 9,3 fois la dose maximale, on a observé une augmentation du nombre de lymphocytes circulants et une plasmocytose des ganglions lymphatiques mandibulaires. Le nombre élevé de lymphocytes se situait dans les valeurs de contrôle historiques, n’a pas progressé et a été essentiellement résolu à la fin de l’étude et après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été observé chez aucune autre espèce et n’a pas entraîné de signes cliniques.
• +Chez les chiens, une augmentation de la fréquence de la toux a été observée à la fois pendant et immédiatement après l’administration par inhalation de doses faibles et élevées de mannitol. Aucun effet indésirable lié au traitement n’est survenu à plus de 13 fois la dose thérapeutique maximale.
• +Génotoxicité
• +Aucun effet mutagène ou génotoxique n’a été révélé lorsque le mannitol a été testé dans une batterie standard de tests de génotoxicité.
• +Cancérogénicité
• +Aucun signe de cancérogénicité n’a été observé lors de l’administration de mannitol (≤5%) dans la nourriture à des souris et des rats pendant 2 ans. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le mannitol inhalé.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucune étude de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Les études menées sur le mannitol administré par d’autres voies n’ont révélé aucun effet sur la survie des fÅ“tus chez les souris, les rats et les hamsters, ni sur le développement embryonnaire et fÅ“tal chez les rats et les lapins.
• +Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le mannitol inhalé. Toutefois, des études menées avec du mannitol administré par voie orale n’ont révélé aucun effet tératogène chez les souris ou les rats à des doses allant jusqu’à 1,6 g/kg, ou chez les hamsters à une dose de 1,2 g/kg.
• +Toxicité locale
• +Le mannitol ne s’est pas révélé irritant lors d’un essai sur des yeux isolés de bovins ou lorsqu’il a été introduit dans des yeux de lapin.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l’humidité.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les gélules ne doivent être retirées qu’immédiatement avant l’utilisation. L’inhalateur et le capuchon doivent être jetés une semaine après la première utilisation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Aluminium/Polyamid/PVC/Aluminium-Blister. Faltschachteln enthalten 10 oder 280 Kapseln für die Initialdosis bzw. die regelmässige Behandlung.
• -Die Packung für den Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test) enthält 1 Blister (zu 10 Kapseln) und einen Inhalator. (B)
• -Die 2-Wochen-Packung enthält 28 Blister (zu 10 Kapseln) und zwei Inhalatoren. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages-coques en aluminium/polyamide/PVC. Cartons contenant 10 ou 280 gélules pour la dose initiale et le traitement régulier, respectivement.
• +Les emballages de la dose initiale (test de tolérance au mannitol) contiennent 1 emballage-coque (de 10 gélules) et un inhalateur. (B)
• +L’emballage de 2 semaines contient 28 emballages-coques (de 10 gélules) et deux inhalateurs. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021