• -Dihydrogenophosphate de potassium, hydroxyde de sodium(pour l'ajustement du pH).
• +Dihydrogenophosphate de potassium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
• -Il convient de surveiller toute modification des paramètressanguins chez les patients (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il peut s'avérer nécessaire de reporter l'administration suivante.
• +Il convient de surveiller toute modification des paramètres sanguins chez les patients (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il peut s'avérer nécessaire de reporter l'administration suivante.
• -Aucune étude n'a été réalisée chezdes patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Decitabin Accord chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou développant des signes et des symptômes de troubles de la fonction hépatique. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques doivent être étroitement contrôlés et, en cas d'aggravation, l'arrêt du médicament est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Decitabin Accord chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou développant des signes et des symptômes de troubles de la fonction hépatique. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques doivent être étroitement contrôlés et, en cas d'aggravation, l'arrêt du médicament est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• -Des cas de syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l'acide rétinoïque) ont été rapportés chez des patients traités par de la décitabine. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division rapide et une différenciation des cellules myéloïdes et il peut être mortel. Les symptômes et résultats cliniques du syndrome de différenciation sont de la fièvre, une dyspnée, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, un œdème pulmonaire, une hypotension, un gain de poids rapide,un œdème périphérique, un rash cutané et un trouble de la fonction rénale. Un traitement par des corticostéroïdes à haute dose administrés par voie intraveineuse et une surveillance hémodynamique doivent être mis en place dès l'apparition des premiers symptômes et signes indiquant un syndrome de différenciation. L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• +Des cas de syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l'acide rétinoïque) ont été rapportés chez des patients traités par de la décitabine. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division rapide et une différenciation des cellules myéloïdes et il peut être mortel. Les symptômes et résultats cliniques du syndrome de différenciation sont de la fièvre, une dyspnée, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, un œdème pulmonaire, une hypotension, un gain de poids rapide, un œdème périphérique, un rash cutané et un trouble de la fonction rénale. Un traitement par des corticostéroïdes à haute dose administrés par voie intraveineuse et une surveillance hémodynamique doivent être mis en place dès l'apparition des premiers symptômes et signes indiquant un syndrome de différenciation. L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• -Les patients atteints d'insuffisancecardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ayant été exclus des études cliniques, l'innocuité et l'efficacité de la décitabine ne sont pas encore établies chez ces patients. Des cas de cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, parfois réversible après l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un traitement correctif, ont été signalés après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent faire l'objet d'un suivi afin de déceler tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque.
• +Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ayant été exclus des études cliniques, l'innocuité et l'efficacité de la décitabine ne sont pas encore établies chez ces patients. Des cas de cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, parfois réversible après l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un traitement correctif, ont été signalés après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent faire l'objet d'un suivi afin de déceler tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque.
• -Les donnéesin vitrone montrent pas d'induction ou d'inhibition des enzymes du CYP par la décitabine. Les donnéesin vitroindiquent que la décitabine est un substrat faible de la glycoprotéine P (P-gp) et n'est donc pas susceptible d'avoir des interactions avec des inhibiteurs de la P-gp. En outre, elle n'inhibe que faiblement le transport médié par la P-gp, ce qui permet de supposer qu'elle n'influence pas le transport médié par la P-gp des principes actifs administrés simultanément (cf. "Pharmacocinétique" ).
• +Les données in vitro ne montrent pas d'induction ou d'inhibition des enzymes du CYP par la décitabine. Les données in vitro indiquent que la décitabine est un substrat faible de la glycoprotéine P (P-gp) et n'est donc pas susceptible d'avoir des interactions avec des inhibiteurs de la P-gp. En outre, elle n'inhibe que faiblement le transport médié par la P-gp, ce qui permet de supposer qu'elle n'influence pas le transport médié par la P-gp des principes actifs administrés simultanément (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -On ignore lelaps de temps qu'il convient d'attendre après le traitement par Decitabin Accord jusqu'à ce que qu'une grossesse soit sans risque.Une fois le traitement terminé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 6 mois.
• +On ignore le laps de temps qu'il convient d'attendre après le traitement par Decitabin Accord jusqu'à ce que qu'une grossesse soit sans risque. Une fois le traitement terminé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 6 mois.
• -Les expérimentations animales réalisées avec la décitabinechez le rat et la souris ont montré une toxicité de reproduction (cf. "Données précliniques" ). Aucune donnée clinique concernant l'emploi de Decitabin Accord chez la femme enceinte n'est disponible.
• +Les expérimentations animales réalisées avec la décitabine chez le rat et la souris ont montré une toxicité de reproduction (cf. "Données précliniques" ). Aucune donnée clinique concernant l'emploi de Decitabin Accord chez la femme enceinte n'est disponible.
• -En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente traitée par Decitabin Accord, ilconvient d'évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• +En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente traitée par Decitabin Accord, il convient d'évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• -Les effets indésirables rapportés durant les études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation sont classés selon leur fréquence conformément à la convention MedDRA. Ces catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000)et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables rapportés durant les études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation sont classés selon leur fréquence conformément à la convention MedDRA. Ces catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence inconnue: syndrome dedifférenciation**.
• +Fréquence inconnue: syndrome de différenciation**.
• -Fréquence inconnue:Pneumopathie interstitielle.
• +Fréquence inconnue: Pneumopathie interstitielle.
• -** Effets indésirables identifiés après la commercialisation. Lafréquence indiquée a été estimée à partir des taux des études cliniques.
• +** Effets indésirables identifiés après la commercialisation. La fréquence indiquée a été estimée à partir des taux des études cliniques.
• -Décitabine (n= 242) à la dose de 20 mg/m² i.v. par jour pendant 5 jours successifs toutes les 4 semaines a été comparé à un traitement au choix (treatmentchoice, TC, n= 243) au cours duquel les patients ont reçu un traitement de soutien exclusif (n= 28, 11,5%) ou ont été traités par 20 mg/m2 de cytarabine par jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours successifs toutes les 4 semaines (n= 215, 88,5%). L'âge moyen était de 73 ans. Une cytogénétique à risque faible était présente au début de l'étude chez 36 pour cent des participants. Les autres participants présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire.
• +Décitabine (n= 242) à la dose de 20 mg/m² i.v. par jour pendant 5 jours successifs toutes les 4 semaines a été comparé à un traitement au choix (treatment choice, TC, n= 243) au cours duquel les patients ont reçu un traitement de soutien exclusif (n= 28, 11,5%) ou ont été traités par 20 mg/m2 de cytarabine par jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours successifs toutes les 4 semaines (n= 215, 88,5%). L'âge moyen était de 73 ans. Une cytogénétique à risque faible était présente au début de l'étude chez 36 pour cent des participants. Les autres participants présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire.
• -Le taux de rémission complète (CR + CRp) a été significativement meilleur dans le bras décitabine 17,8% (43/242) que dans le bras TC 7,8% (19/243) (p= 0,0011). Le temps médian jusqu'à obtention de la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse ont été respectivement de 4,3 et 8,3 mois chez les patients ayant obtenu une CR resp. uneCRp. La survie médiane sans progression a été significativement plus longue dans lebras décitabine (3,7 mois) que dans le bras TC (2,1 mois) Hazard Ratio 0,75 (IC à 95%: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
• +Le taux de rémission complète (CR + CRp) a été significativement meilleur dans le bras décitabine 17,8% (43/242) que dans le bras TC 7,8% (19/243) (p= 0,0011). Le temps médian jusqu'à obtention de la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse ont été respectivement de 4,3 et 8,3 mois chez les patients ayant obtenu une CR resp. une CRp. La survie médiane sans progression a été significativement plus longue dans le bras décitabine (3,7 mois) que dans le bras TC (2,1 mois) Hazard Ratio 0,75 (IC à 95%: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
• -Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de la décitabine en administration séquentielle avec la cytarabine ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 mois à <18 ans atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude et reçu décitabine à la dose de 20 mg/m2. Neuf d'entreeux ont reçu 1 g/m2 de cytarabine et 8 patients la dose maximale tolérée de 2 g/m2 de cytarabine. Tous les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude. Les causes de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie (12 patients [70,6%]), la réalisation de la greffe (3 [17,6%]), la décision de l'investigateur (1 [5,9%]) et "Autres" (1 [5,9%]). Aucune activité antileucémique cliniquement pertinente n'a été observée lors de l'utilisation de cette association séquentielle.
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de la décitabine en administration séquentielle avec la cytarabine ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 mois à <18 ans atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude et reçu décitabine à la dose de 20 mg/m2. Neuf d'entre eux ont reçu 1 g/m2 de cytarabine et 8 patients la dose maximale tolérée de 2 g/m2 de cytarabine. Tous les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude. Les causes de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie (12 patients [70,6%]), la réalisation de la greffe (3 [17,6%]), la décision de l'investigateur (1 [5,9%]) et "Autres" (1 [5,9%]). Aucune activité antileucémique cliniquement pertinente n'a été observée lors de l'utilisation de cette association séquentielle.
• -Aucune étude sur les éventuels effets carcinogènes de la décitabine n'a été effectuée. Des éléments en faveur d'un potentiel carcinogène de la décitabine sont toutefois retrouvés dans la littérature spécialisée. Les données disponibles, issues d'étudesin vitroetin vivo, fournissent des preuves suffisantes du potentiel génotoxique de la décitabine. Les données de la littérature laissent en outre à penser que la décitabine a un effet défavorable sur tous les stades du cycle de reproduction, à savoir sur lafertilité, le développement embryo-fœtal et le développement postnatal. Des études de toxicité à doses répétées sur plusieurs cycles, réalisées chez le rat et le lapin, ont indiqué que la toxicité se manifeste principalement par une myélosuppression, y compris des conséquences sur la moelle osseuse qui ont cependant été réversibles à l'arrêt du traitement. En outre, une toxicité gastro-intestinale a été observée et, chez les animaux mâles, une atrophie testiculaire est survenue, laquelle n'a pas été réversible pendant la phase de récupération prévue. L'administration de décitabine à des rats nouveau-nés et jeunes a montré un profil général de toxicité comparable à celui observé chez les rats plus âgés. Chez les rats nouveau-nés et jeunes, l'administration de doses ayant entraîné une myélosuppression est restée sans conséquence sur le développement des mécanismes neurocomportementaux et la capacité de reproduction.
• +Aucune étude sur les éventuels effets carcinogènes de la décitabine n'a été effectuée. Des éléments en faveur d'un potentiel carcinogène de la décitabine sont toutefois retrouvés dans la littérature spécialisée. Les données disponibles, issues d'études in vitro et in vivo, fournissent des preuves suffisantes du potentiel génotoxique de la décitabine. Les données de la littérature laissent en outre à penser que la décitabine a un effet défavorable sur tous les stades du cycle de reproduction, à savoir sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et le développement postnatal. Des études de toxicité à doses répétées sur plusieurs cycles, réalisées chez le rat et le lapin, ont indiqué que la toxicité se manifeste principalement par une myélosuppression, y compris des conséquences sur la moelle osseuse qui ont cependant été réversibles à l'arrêt du traitement. En outre, une toxicité gastro-intestinale a été observée et, chez les animaux mâles, une atrophie testiculaire est survenue, laquelle n'a pas été réversible pendant la phase de récupération prévue. L'administration de décitabine à des rats nouveau-nés et jeunes a montré un profil général de toxicité comparable à celui observé chez les rats plus âgés. Chez les rats nouveau-nés et jeunes, l'administration de doses ayant entraîné une myélosuppression est restée sans conséquence sur le développement des mécanismes neurocomportementaux et la capacité de reproduction.
• -Le médicament ne doit pasêtre utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.