• + 
• -Dihydrogenophosphate de potassium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
• -Chaque flacon contient 19,53 mg (0,5 mmol) de potassium et 6,67 mg (0,29 mmol) de sodium.
• -
• +Dihydrogenophosphate de potassium, hydroxyde de sodium(pour l'ajustement du pH).
• +Chaque flacon contient 19,53 mg (0,5 mmol) de potassium et 6,67 mg (0,29 mmol) de sodium.
• + 
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +Un flacon (de 20 ml) contient 50 mg de décitabine sous forme de lyophilisat.
• +Après reconstitution dans des conditions d'asepsie avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables, 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de décitabine.
• + 
• -Decitabin Accord est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive et/ou une greffe de cellules souches.
• +Decitabin Accord est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive et/ou une greffe de cellules souches.
• + 
• +
• -Decitabin Accord doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
• +Decitabin Accord doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
• + 
• +
• -Au cours d'un cycle de traitement, Decitabin Accord est administré une fois par jour à une posologie de 20 mg/m² de surface corporelle en perfusion intraveineuse d'une heure pendant 5 jours successifs (c.-à-d. au total 5 doses par cycle thérapeutique). La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 20 mg/m² et la dose totale par cycle de traitement, 100 mg/m². En cas d'omission d'une dose, le traitement doit être poursuivi dès que possible. Ce cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique du patient et de la survenue éventuelle d'une toxicité.
• -Un traitement pendant au moins 4 cycles est recommandé; toutefois, plus de 4 cycles peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention d'une rémission complète ou partielle. Le traitement peut être continué aussi longtemps que le patient puisse en bénéficier.
• +Au cours d'un cycle de traitement, Decitabin Accord est administré une fois par jour à une posologie de 20 mg/m² de surface corporelle en perfusion intraveineuse d'une heure pendant 5 jours successifs (c.-à-d. au total 5 doses par cycle thérapeutique). La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 20 mg/m² et la dose totale par cycle de traitement, 100 mg/m². En cas d'omission d'une dose, le traitement doit être poursuivi dès que possible. Ce cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique du patient et de la survenue éventuelle d'une toxicité.
• +Un traitement pendant au moins 4 cycles est recommandé; toutefois, plus de 4 cycles peuvent être nécessaires jusqu'à l'obtention d'une rémission complète ou partielle. Le traitement peut être continué aussi longtemps que le patient puisse en bénéficier.
• -Il convient de surveiller toute modification des paramètres sanguins chez les patients (cf. «Mises en garde et précautions»). Il peut s'avérer nécessaire de reporter l'administration suivante.
• +Il convient de surveiller toute modification des paramètressanguins chez les patients (cf. "Mises en garde et précautions" ). Il peut s'avérer nécessaire de reporter l'administration suivante.
• + 
• +
• -Conduite à tenir en cas de myélosuppression et de complications associées
• -La myélosuppression et les événements indésirables correspondants (thrombocytopénie, anémie, neutropénie et neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients atteints de LMA, qu'ils soient ou non traités. Les complications d'une myélosuppression sont notamment des infections et des hémorragies. En cas d'apparition de complications associées à une myélosuppression telles que décrites ci-dessous, l'arrêt du traitement est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• -·Neutropénie fébrile (température corporelle ≥38,5 °C et nombre absolu de neutrophiles <1000/µl)
• -·Infections virales, bactériennes et mycosiques aiguës (c.-à-d. infections nécessitant des anti-infectieux intraveineux ou des soins intensifs)
• -·Hémorragies (gastro-intestinales, urogénitales ou pulmonaires avec nombres de plaquettes <25'000/µl ou dans une région quelconque du SNC)
• +Conduite à tenir en cas de myélosuppression et de complications associées
• +La myélosuppression et les événements indésirables correspondants (thrombocytopénie, anémie, neutropénie et neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients atteints de LMA, qu'ils soient ou non traités. Les complications d'une myélosuppression sont notamment des infections et des hémorragies. En cas d'apparition de complications associées à une myélosuppression telles que décrites ci-dessous, l'arrêt du traitement est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• +-Neutropénie fébrile (température corporelle ≥38,5 °C et nombre absolu de neutrophiles <1000/µl)
• +-Infections virales, bactériennes et mycosiques aiguës (c.-à-d. infections nécessitant des anti-infectieux intraveineux ou des soins intensifs)
• +-Hémorragies (gastro-intestinales, urogénitales ou pulmonaires avec nombres de plaquettes <25'000/µl ou dans une région quelconque du SNC)
• + 
• +
• -En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, des corticostéroïdes doivent être administrés et une surveillance hémodynamique doit être mise en place (cf. «Mises en garde et précautions»). L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• +En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, des corticostéroïdes doivent être administrés et une surveillance hémodynamique doit être mise en place (cf. "Mises en garde et précautions" ). L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• + 
• +
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Decitabin Accord chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou développant des signes et des symptômes de troubles de la fonction hépatique. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques doivent être étroitement contrôlés et, en cas d'aggravation, l'arrêt du médicament est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• +Aucune étude n'a été réalisée chezdes patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de Decitabin Accord chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou développant des signes et des symptômes de troubles de la fonction hépatique. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques doivent être étroitement contrôlés et, en cas d'aggravation, l'arrêt du médicament est laissé à l'appréciation du médecin traitant.
• + 
• +
• -En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CrCl] <30 ml/min) et une défaillance rénale complète, aucun traitement ne peut être recommandé ici.
• +En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CrCl] <30 ml/min) et une défaillance rénale complète, aucun traitement ne peut être recommandé ici.
• + 
• +
• -L'étude pivot et donc aussi l'information professionnelle reposent sur des données de patients âgés (≥65 ans). Il n'existe aucune donnée pour les patients de moins de 65 ans.
• +L'étude pivot et donc aussi l'information professionnelle reposent sur des données de patients âgés (≥65 ans). Il n'existe aucune donnée pour les patients de moins de 65 ans.
• + 
• +
• -Le traitement de patients pédiatriques atteints de LMA n'est pas recommandé, car la décitabine ne s'est pas avéré efficace dans ce groupe de patients (cf. «Efficacité clinique»).
• -
• +Le traitement de patients pédiatriques atteints de LMA n'est pas recommandé, car la décitabine ne s'est pas avéré efficace dans ce groupe de patients (cf. "Efficacité clinique" ).
• + 
• +
• -Decitabin Accord est administré par voie intraveineuse. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion: cf. «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• -
• +Decitabin Accord est administré par voie intraveineuse. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion: cf. "Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation" .
• + 
• +
• -Hypersensibilité connue au principe actif, la décitabine, ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -
• +Hypersensibilité connue au principe actif, la décitabine, ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
• +Allaitement (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• + 
• +
• -Le traitement par décitabine provoque une neutropénie et une thrombocytopénie. Un hémogramme complet doit être réalisé régulièrement, et notamment avant chaque cycle de traitement ainsi qu'en cas d'indication clinique, afin de contrôler la réponse, de déceler une éventuelle toxicité et, le cas échéant, d'interrompre ou d'arrêter le traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +Le traitement par décitabine provoque une neutropénie et une thrombocytopénie. Un hémogramme complet doit être réalisé régulièrement, et notamment avant chaque cycle de traitement ainsi qu'en cas d'indication clinique, afin de contrôler la réponse, de déceler une éventuelle toxicité et, le cas échéant, d'interrompre ou d'arrêter le traitement (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• + 
• + 
• +
• -Des cas de syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l'acide rétinoïque) ont été rapportés chez des patients traités par de la décitabine. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division rapide et une différenciation des cellules myéloïdes et il peut être mortel. Les symptômes et résultats cliniques du syndrome de différenciation sont de la fièvre, une dyspnée, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, un œdème pulmonaire, une hypotension, un gain de poids rapide, un œdème périphérique, un rash cutané et un trouble de la fonction rénale. Un traitement par des corticostéroïdes à haute dose administrés par voie intraveineuse et une surveillance hémodynamique doivent être mis en place dès l'apparition des premiers symptômes et signes indiquant un syndrome de différenciation. L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• +Des cas de syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l'acide rétinoïque) ont été rapportés chez des patients traités par de la décitabine. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division rapide et une différenciation des cellules myéloïdes et il peut être mortel. Les symptômes et résultats cliniques du syndrome de différenciation sont de la fièvre, une dyspnée, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, un œdème pulmonaire, une hypotension, un gain de poids rapide,un œdème périphérique, un rash cutané et un trouble de la fonction rénale. Un traitement par des corticostéroïdes à haute dose administrés par voie intraveineuse et une surveillance hémodynamique doivent être mis en place dès l'apparition des premiers symptômes et signes indiquant un syndrome de différenciation. L'interruption temporaire de l'administration de Decitabin Accord jusqu'à la disparition des symptômes doit être envisagée. Il est conseillé d'être prudent lors de la reprise de l'administration.
• + 
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• -Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ayant été exclus des études cliniques, l'innocuité et l'efficacité de la décitabine ne sont pas encore établies chez ces patients. Des cas de cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, parfois réversible après l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un traitement correctif, ont été signalés après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent faire l'objet d'un suivi afin de déceler tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque.
• +Les patients atteints d'insuffisancecardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ayant été exclus des études cliniques, l'innocuité et l'efficacité de la décitabine ne sont pas encore établies chez ces patients. Des cas de cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, parfois réversible après l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un traitement correctif, ont été signalés après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent faire l'objet d'un suivi afin de déceler tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque.
• + 
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• -Les expérimentations animales ont montré que la décitabine est mutagène et qu'elle a une influence sur la fertilité masculine. En raison de la possibilité d'une stérilité à la suite d'un traitement par Decitabin Accord, il convient de proposer aux hommes un conseil sur la conservation de sperme avant le traitement.
• +Les expérimentations animales ont montré que la décitabine est mutagène et qu'elle a une influence sur la fertilité masculine. En raison de la possibilité d'une stérilité à la suite d'un traitement par Decitabin Accord, il convient de proposer aux hommes un conseil sur la conservation de sperme avant le traitement.
• + 
• +
• -Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
• -Ce médicament contient 0,29 mmol (6,67 mg) de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient entre 13,8 mg et 138 mg (0,6-6 mmol) de sodium par dose (en fonction du liquide de perfusion utilisé pour la dilution), ce qui équivaut à 0,7-7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans potassium" .
• +Ce médicament contient 0,29 mmol (6,67 mg) de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient entre 13,8 mg et 138 mg (0,6-6 mmol) de sodium par dose (en fonction du liquide de perfusion utilisé pour la dilution), ce qui équivaut à 0,7-7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• + 
• +
• -Des interactions avec les principes actifs d'autres médicaments également activés par phosphorylation séquentielle (activité intracellulaire de la phosphokinase) et/ou métabolisés par des enzymes participant à l'inactivation de la décitabine (cytidine-désaminase p.ex.) sont possibles. La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments, notamment des anti-infectieux comme la flucytosine et divers virostatiques, sont associés à Decitabin Accord.
• -Les données in vitro ne montrent pas d'induction ou d'inhibition des enzymes du CYP par la décitabine. Les données in vitro indiquent que la décitabine est un substrat faible de la glycoprotéine P (P-gp) et n'est donc pas susceptible d'avoir des interactions avec des inhibiteurs de la P-gp. En outre, elle n'inhibe que faiblement le transport médié par la P-gp, ce qui permet de supposer qu'elle n'influence pas le transport médié par la P-gp des principes actifs administrés simultanément (cf. «Pharmacocinétique»).
• -
• +Des interactions avec les principes actifs d'autres médicaments également activés par phosphorylation séquentielle (activité intracellulaire de la phosphokinase) et/ou métabolisés par des enzymes participant à l'inactivation de la décitabine (cytidine-désaminase p.ex.) sont possibles. La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments, notamment des anti-infectieux comme la flucytosine et divers virostatiques, sont associés à Decitabin Accord.
• +Les donnéesin vitrone montrent pas d'induction ou d'inhibition des enzymes du CYP par la décitabine. Les donnéesin vitroindiquent que la décitabine est un substrat faible de la glycoprotéine P (P-gp) et n'est donc pas susceptible d'avoir des interactions avec des inhibiteurs de la P-gp. En outre, elle n'inhibe que faiblement le transport médié par la P-gp, ce qui permet de supposer qu'elle n'influence pas le transport médié par la P-gp des principes actifs administrés simultanément (cf. "Pharmacocinétique" ).
• + 
• +
• -On ignore le laps de temps qu'il convient d'attendre après le traitement par Decitabin Accord jusqu'à ce que qu'une grossesse soit sans risque. Une fois le traitement terminé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 6 mois.
• +On ignore lelaps de temps qu'il convient d'attendre après le traitement par Decitabin Accord jusqu'à ce que qu'une grossesse soit sans risque.Une fois le traitement terminé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 6 mois.
• -Il faut déconseiller aux hommes d'engendrer un enfant pendant le traitement par Decitabin Accord et les 3 mois suivant la fin du traitement (cf. «Données précliniques»).
• -
• +Il faut déconseiller aux hommes d'engendrer un enfant pendant le traitement par Decitabin Accord et les 3 mois suivant la fin du traitement (cf. "Données précliniques" ).
• + 
• +
• -Les expérimentations animales réalisées avec la décitabine chez le rat et la souris ont montré une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»). Aucune donnée clinique concernant l'emploi de Decitabin Accord chez la femme enceinte n'est disponible.
• +Les expérimentations animales réalisées avec la décitabinechez le rat et la souris ont montré une toxicité de reproduction (cf. "Données précliniques" ). Aucune donnée clinique concernant l'emploi de Decitabin Accord chez la femme enceinte n'est disponible.
• -En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente traitée par Decitabin Accord, il convient d'évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• +En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente traitée par Decitabin Accord, ilconvient d'évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• + 
• +
• -Decitabin Accord est contre-indiqué pendant l'allaitement; les femmes traitées par Decitabin Accord ne doivent donc pas allaiter (cf. «Contre-indications»).
• -
• +Decitabin Accord est contre-indiqué pendant l'allaitement; les femmes traitées par Decitabin Accord ne doivent donc pas allaiter (cf. "Contre-indications" ).
• + 
• +
• -Les patients doivent être informés que des effets indésirables tels qu'une anémie accompagnée d'une fatigue peuvent survenir au cours du traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite et l'utilisation de machines.
• +Les patients doivent être informés que des effets indésirables tels qu'une anémie accompagnée d'une fatigue peuvent survenir au cours du traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite et l'utilisation de machines.
• + 
• +
• -Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rapportés (chez ≥20%) ont inclus des infections, une neutropénie fébrile, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie.
• +Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rapportés (chez ≥20%) ont inclus des infections, une neutropénie fébrile, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie.
• -Les effets indésirables rapportés durant les études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation sont classés selon leur fréquence conformément à la convention MedDRA. Ces catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables rapportés durant les études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation sont classés selon leur fréquence conformément à la convention MedDRA. Ces catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000)et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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• -Très fréquents: pneumonie (20%; grade 3-4: 17%)*, infections urinaires (10%; grade 3-4: 4%)*, autres infections* (62%; grade 3-4: 35%).
• -Fréquents: choc septique*, septicémie*, sinusite.
• +Très fréquents: pneumonie (20%; grade 3-4: 17%)*, infections urinaires (10%; grade 3-4: 4%)*, autres infections* (62%; grade 3-4: 35%).
• +Fréquents: choc septique*, septicémie*, sinusite.
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• -Fréquence inconnue: syndrome de différenciation**.
• +Fréquence inconnue: syndrome dedifférenciation**.
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• -Très fréquents: neutropénie fébrile (29%; grade 3-4: 27%)*, neutropénie (32%; grade 3-4: 30%)*, thrombocytopénie (35%; grade 3-4: 33%), y compris hémorragies et cas d'issue fatale associés à une thrombocytopénie, anémie (33%; grade 3-4: 20%), leucopénie (14%; grade 3-4: 12%).
• -Fréquents: pancytopénie*.
• +Très fréquents: neutropénie fébrile (29%; grade 3-4: 27%)*, neutropénie (32%; grade 3-4: 30%)*, thrombocytopénie (35%; grade 3-4: 33%), y compris hémorragies et cas d'issue fatale associés à une thrombocytopénie, anémie (33%; grade 3-4: 20%), leucopénie (14%; grade 3-4: 12%).
• +Fréquents: pancytopénie*.
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• -Très fréquents: hyperglycémie (12%; grade 3-4: 2%)**.
• +Très fréquents: hyperglycémie (12%; grade 3-4: 2%)**.
• + 
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• -Très fréquents: céphalées (20%; grade 3-4: 1%).
• +Très fréquents: céphalées (20%; grade 3-4: 1%).
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• +
• -Occasionnels: cardiomyopathie (y compris à fraction d'éjection réduite)**.
• +Occasionnels: cardiomyopathie (y compris à fraction d'éjection réduite)**.
• + 
• +
• -Très fréquents: épistaxis (15%; grade 3-4: 2%).
• -Fréquence inconnue: Pneumopathie interstitielle.
• +Très fréquents: épistaxis (15%; grade 3-4: 2%).
• +Fréquence inconnue:Pneumopathie interstitielle.
• + 
• +
• -Très fréquents: diarrhée (31%; grade 3-4: 2%), vomissements (19%; grade 3-4: 1%), stomatite (10%; grade 3-4: 2%) et nausées (38%; grade 3-4: 1%).
• +Très fréquents: diarrhée (31%; grade 3-4: 2%), vomissements (19%; grade 3-4: 1%), stomatite (10%; grade 3-4: 2%) et nausées (38%; grade 3-4: 1%).
• + 
• +
• -Très fréquents: anomalie de la fonction hépatique (12%; grade 3-4: 2%)**, hyperbilirubinémie (11%; grade 3-4: 2%)**.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnels: dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet).
• +Très fréquents: anomalie de la fonction hépatique (12%; grade 3-4: 2%)**, hyperbilirubinémie (11%; grade 3-4: 2%)**.
• + 
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet).
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• -Très fréquents: pyrexie (40%; grade 3-4: 6%).
• +Très fréquents: pyrexie (40%; grade 3-4: 6%).
• + 
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• -** Effets indésirables identifiés après la commercialisation. La fréquence indiquée a été estimée à partir des taux des études cliniques.
• +** Effets indésirables identifiés après la commercialisation. Lafréquence indiquée a été estimée à partir des taux des études cliniques.
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• -La décitabine a été évalué dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase 3 (DACO-016), réalisée chez des patients ≥65 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo ou secondaire nouvellement diagnostiquée selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé.
• -Décitabine (n= 242) à la dose de 20 mg/m² i.v. par jour pendant 5 jours successifs toutes les 4 semaines a été comparé à un traitement au choix (treatment choice, TC, n= 243) au cours duquel les patients ont reçu un traitement de soutien exclusif (n= 28, 11,5%) ou ont été traités par 20 mg/m2 de cytarabine par jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours successifs toutes les 4 semaines (n= 215, 88,5%). L'âge moyen était de 73 ans. Une cytogénétique à risque faible était présente au début de l'étude chez 36 pour cent des participants. Les autres participants présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire.
• -La survie globale médiane (critère d'évaluation principal) a été de 7,7 mois chez les patients traités par décitabine contre 5,0 mois dans le bras TC (hazard ratio 0,85; IC à 95%: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Le seuil de signification statistique n'a donc pas été atteint.
• -Une analyse exploratoire qui a compris une année supplémentaire avec des données fiables de survie, a mis en évidence une amélioration cliniquement significative de l'efficacité de la décitabine sur la survie globale par rapport au bras TC (7,7 mois vs 5,0 mois, hazard ratio = 0,82, IC à 95%: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• -Le taux de rémission complète (CR + CRp) a été significativement meilleur dans le bras décitabine 17,8% (43/242) que dans le bras TC 7,8% (19/243) (p= 0,0011). Le temps médian jusqu'à obtention de la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse ont été respectivement de 4,3 et 8,3 mois chez les patients ayant obtenu une CR resp. une CRp. La survie médiane sans progression a été significativement plus longue dans le bras décitabine (3,7 mois) que dans le bras TC (2,1 mois) Hazard Ratio 0,75 (IC à 95%: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
• +La décitabine a été évalué dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase 3 (DACO-016), réalisée chez des patients ≥65 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo ou secondaire nouvellement diagnostiquée selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé.
• +Décitabine (n= 242) à la dose de 20 mg/m² i.v. par jour pendant 5 jours successifs toutes les 4 semaines a été comparé à un traitement au choix (treatmentchoice, TC, n= 243) au cours duquel les patients ont reçu un traitement de soutien exclusif (n= 28, 11,5%) ou ont été traités par 20 mg/m2 de cytarabine par jour par voie sous-cutanée pendant 10 jours successifs toutes les 4 semaines (n= 215, 88,5%). L'âge moyen était de 73 ans. Une cytogénétique à risque faible était présente au début de l'étude chez 36 pour cent des participants. Les autres participants présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire.
• +La survie globale médiane (critère d'évaluation principal) a été de 7,7 mois chez les patients traités par décitabine contre 5,0 mois dans le bras TC (hazard ratio 0,85; IC à 95%: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Le seuil de signification statistique n'a donc pas été atteint.
• +Une analyse exploratoire qui a compris une année supplémentaire avec des données fiables de survie, a mis en évidence une amélioration cliniquement significative de l'efficacité de la décitabine sur la survie globale par rapport au bras TC (7,7 mois vs 5,0 mois, hazard ratio = 0,82, IC à 95%: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• +Le taux de rémission complète (CR + CRp) a été significativement meilleur dans le bras décitabine 17,8% (43/242) que dans le bras TC 7,8% (19/243) (p= 0,0011). Le temps médian jusqu'à obtention de la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse ont été respectivement de 4,3 et 8,3 mois chez les patients ayant obtenu une CR resp. uneCRp. La survie médiane sans progression a été significativement plus longue dans lebras décitabine (3,7 mois) que dans le bras TC (2,1 mois) Hazard Ratio 0,75 (IC à 95%: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
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• -Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de la décitabine en administration séquentielle avec la cytarabine ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 mois à <18 ans atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude et reçu décitabine à la dose de 20 mg/m2. Neuf d'entre eux ont reçu 1 g/m2 de cytarabine et 8 patients la dose maximale tolérée de 2 g/m2 de cytarabine. Tous les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude. Les causes de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie (12 patients [70,6%]), la réalisation de la greffe (3 [17,6%]), la décision de l'investigateur (1 [5,9%]) et «Autres» (1 [5,9%]). Aucune activité antileucémique cliniquement pertinente n'a été observée lors de l'utilisation de cette association séquentielle.
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de la décitabine en administration séquentielle avec la cytarabine ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 mois à <18 ans atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude et reçu décitabine à la dose de 20 mg/m2. Neuf d'entreeux ont reçu 1 g/m2 de cytarabine et 8 patients la dose maximale tolérée de 2 g/m2 de cytarabine. Tous les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude. Les causes de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie (12 patients [70,6%]), la réalisation de la greffe (3 [17,6%]), la décision de l'investigateur (1 [5,9%]) et "Autres" (1 [5,9%]). Aucune activité antileucémique cliniquement pertinente n'a été observée lors de l'utilisation de cette association séquentielle.
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• -Le volume de distribution (Vdss) est de 116 l (IC à 95%: 84,1–153 l). La liaison de la décitabine aux protéines plasmatiques est négligeable (<1%). Cmax = 107 ng/ml (IC à 95%: 88,5–129 ng/ml et AUCcum = 580 ng·h/ml (IC à 95%: 480–695 ng·h/ml).
• -La décitabine présente une PC linéaire après la perfusion i.v. avec une demi-vie (t½) de 68,2 minutes (IC à 95%; 54,2–79,6 min) sur la base de l'analyse cinétique de population.
• +Le volume de distribution (Vdss) est de 116 l (IC à 95%: 84,1–153 l). La liaison de la décitabine aux protéines plasmatiques est négligeable (<1%). Cmax = 107 ng/ml (IC à 95%: 88,5–129 ng/ml et AUCcum = 580 ng·h/ml (IC à 95%: 480–695 ng·h/ml).
• +La décitabine présente une PC linéaire après la perfusion i.v. avec une demi-vie (t½) de 68,2 minutes (IC à 95%; 54,2–79,6 min) sur la base de l'analyse cinétique de population.
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• -Aucune étude sur les éventuels effets carcinogènes de la décitabine n'a été effectuée. Des éléments en faveur d'un potentiel carcinogène de la décitabine sont toutefois retrouvés dans la littérature spécialisée. Les données disponibles, issues d'études in vitro et in vivo, fournissent des preuves suffisantes du potentiel génotoxique de la décitabine. Les données de la littérature laissent en outre à penser que la décitabine a un effet défavorable sur tous les stades du cycle de reproduction, à savoir sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et le développement postnatal. Des études de toxicité à doses répétées sur plusieurs cycles, réalisées chez le rat et le lapin, ont indiqué que la toxicité se manifeste principalement par une myélosuppression, y compris des conséquences sur la moelle osseuse qui ont cependant été réversibles à l'arrêt du traitement. En outre, une toxicité gastro-intestinale a été observée et, chez les animaux mâles, une atrophie testiculaire est survenue, laquelle n'a pas été réversible pendant la phase de récupération prévue. L'administration de décitabine à des rats nouveau-nés et jeunes a montré un profil général de toxicité comparable à celui observé chez les rats plus âgés. Chez les rats nouveau-nés et jeunes, l'administration de doses ayant entraîné une myélosuppression est restée sans conséquence sur le développement des mécanismes neurocomportementaux et la capacité de reproduction.
• +Aucune étude sur les éventuels effets carcinogènes de la décitabine n'a été effectuée. Des éléments en faveur d'un potentiel carcinogène de la décitabine sont toutefois retrouvés dans la littérature spécialisée. Les données disponibles, issues d'étudesin vitroetin vivo, fournissent des preuves suffisantes du potentiel génotoxique de la décitabine. Les données de la littérature laissent en outre à penser que la décitabine a un effet défavorable sur tous les stades du cycle de reproduction, à savoir sur lafertilité, le développement embryo-fœtal et le développement postnatal. Des études de toxicité à doses répétées sur plusieurs cycles, réalisées chez le rat et le lapin, ont indiqué que la toxicité se manifeste principalement par une myélosuppression, y compris des conséquences sur la moelle osseuse qui ont cependant été réversibles à l'arrêt du traitement. En outre, une toxicité gastro-intestinale a été observée et, chez les animaux mâles, une atrophie testiculaire est survenue, laquelle n'a pas été réversible pendant la phase de récupération prévue. L'administration de décitabine à des rats nouveau-nés et jeunes a montré un profil général de toxicité comparable à celui observé chez les rats plus âgés. Chez les rats nouveau-nés et jeunes, l'administration de doses ayant entraîné une myélosuppression est restée sans conséquence sur le développement des mécanismes neurocomportementaux et la capacité de reproduction.
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• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Decitabin Accord ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même voie veineuse/tubulure de perfusion.
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Decitabin Accord ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même voie veineuse/tubulure de perfusion.
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• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Après la reconstitution et dilution, les solutions pour perfusion peuvent être conservées au maximum 4 heures entre 2 °C et 8 °C, suivi de 3 heures à 25 °C (indications sur la reconstitution, cf. «Remarques concernant la manipulation»).
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• +Le médicament ne doit pasêtre utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Après la reconstitution et dilution, les solutions pour perfusion peuvent être conservées au maximum 4 heures entre 2 °C et 8 °C, suivi de 3 heures à 25 °C (indications sur la reconstitution, cf. "Remarques concernant la manipulation" ).
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• -Flacon: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Conserver hors de portée des enfants. Pour le stockage de la solution pour perfusion reconstituée, cf. «Stabilité».
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• +Flacon: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants. Pour le stockage de la solution pour perfusion reconstituée, cf. "Stabilité" .
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• -Reconstituer Decitabin Accord dans des conditions d'asepsie avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, chaque ml de la solution contient environ 5,0 mg de décitabine et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.
• -Immédiatement après la reconstitution, diluer la solution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%, afin d'obtenir une concentration définitive de principe actif comprise entre 0,15 et 1,0 mg/ml.
• -Si elle n'est pas utilisée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution, la solution diluée doit être préparée en utilisant des solutions pour perfusion réfrigérées (2 °C à 8 °C) et peut être conservée, jusqu'à son administration, au maximum 4 heures entre 2 °C et 8 °C, suivi de 3 heures à 25 °C.
• -Éliminer les produits non utilisés ou les résidus selon les dispositions locales.
• +Reconstituer Decitabin Accord dans des conditions d'asepsie avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, chaque ml de la solution contient environ 5,0 mg de décitabine et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.
• +Immédiatement après la reconstitution, diluer la solution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%, afin d'obtenir une concentration définitive de principe actif comprise entre 0,15 et 1,0 mg/ml.
• +Si elle n'est pas utilisée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution, la solution diluée doit être préparée en utilisant des solutions pour perfusion réfrigérées (2 °C à 8 °C) et peut être conservée, jusqu'à son administration, au maximum 4 heures entre 2 °C et 8 °C, suivi de 3 heures à 25 °C.
• +Éliminer les produits non utilisés ou les résidus selon les dispositions locales.
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• -1 flacon de 50 mg [A]
• +1 flacon de 50 mg [A]
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