• -Enveloppe de la capsule dure 10mg:Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• -Enveloppe de la capsule dure 20mg:Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
• +Enveloppe de la capsule dure 10mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• +Enveloppe de la capsule dure 20mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
• -Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211)(1 mg/ml), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Fraises) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• +Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211) (1 mg/ml), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Fraises) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• -Ajustement de la posologie/ titration
• +Ajustement de la posologie / titration
• -En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (notamment la concentration plasmatique de succinylacétone, la concentration urinaire de 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire).
• +En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel. Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (notamment la concentration plasmatique de succinylacétone, la concentration urinaire de 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire).
• -La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et lesadultes. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
• +La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
• -Après l’ouverture de la capsule dure, son contenu peut être dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise.Nitisinone NOBEL est également disponible en suspension buvable à 4 mg/ml pour les enfants et les adolescents ayant des difficultés à avaler les capsules dures. Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique "Interactions" .
• +Après l’ouverture de la capsule dure, son contenu peut être dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise. Nitisinone NOBEL est également disponible en suspension buvable à 4 mg/ml pour les enfants et les adolescents ayant des difficultés à avaler les capsules dures. Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique "Interactions" .
• -La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pouradministration orale. Des seringues pour administration orale de 1 ml, 3 ml et 5 ml sont comprises dans la boîte pour mesurerla dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont respectivement graduées tous les 0.05 ml (seringue de 1 ml) et 0.1 ml (seringue de 3ml et 5ml). Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/ml) pour lestrois tailles de seringue pour administration orale.
• +La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour administration orale. Des seringues pour administration orale de 1 ml, 3 ml et 5 ml sont comprises dans la boîte pour mesurer la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont respectivement graduées tous les 0.05 ml (seringue de 1 ml) et 0.1 ml (seringue de 3 ml et 5 ml). Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/ml) pour les trois tailles de seringue pour administration orale.
• -administrationorale administrationorale administrationorale
• -de 1 ml (graduée de 3 ml (graduée de 5 ml (graduée
• -tous les0.05 ml) tous les0.1 ml) tous les0.1 ml)
• +administration administration administration
• +orale de 1 ml orale de 3 ml orale de 5 ml
• +(graduée tous les (graduée tous les (graduée tous les
• +0.05 ml) 0.1 ml) 0.1 ml)
• -Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension.Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique "Remarques particulières" pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée.Il est recommandé que le médecin ou le professionnel de santé conseille le patient/la patiente ou le soignant sur l’utilisation desseringues pour administration orale pour garantir l’administration du volume correct et s’assurer que laprescription est donnée en ml.Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique "Interactions" .
• +Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique "Remarques particulières" pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée. Il est recommandé que le médecin ou le professionnel de santé conseille le patient/la patiente ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale pour garantir l’administration du volume correct et s’assurer que la prescription est donnée en ml. Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique "Interactions" .
• -Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d’administration parentérale ne doit êtrerelié(e) à la seringue pour administration orale.
• +Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d’administration parentérale ne doit être relié(e) à la seringue pour administration orale.
• -Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
• +Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
• --Des troubles oculaires/affections oculairestels que des ulcères cornéens, des opacités cornéennes, des kératites, des conjonctivites, des douleurs oculaires et une photophobie ont été rapportés chez des patients traités par la nitisinone (voir la rubrique "Effets indésirables"). Dans une étude clinique portant sur une population non-HT-1 sans restrictions alimentaires et avec des taux plasmatiques de tyrosine supérieurs à 500 µmol/l, des kératopathies symptomatiques et asymptomatiques ont été observées. Pour cette raison, un examen ophtalmologique de base, y compris un examen à la lampe à fente, doit être effectué avant le traitement par Nitisinon NOBEL. Cet examen doit être répété à intervalles réguliers. Les patients/patientes qui développent une photophobie, des douleurs oculaires ou des signes d'inflammation tels que rougeur, gonflement ou brûlure des yeux, ou dont le taux de tyrosine plasmatique dépasse 500 µmol/l pendant le traitement, doivent subir un nouvel examen à la lampe à fente et une mesure immédiate du taux de tyrosine plasmatique.
• +-Des troubles oculaires/affections oculaires tels que des ulcères cornéens, des opacités cornéennes, des kératites, des conjonctivites, des douleurs oculaires et une photophobie ont été rapportés chez des patients traités par la nitisinone (voir la rubrique "Effets indésirables"). Dans une étude clinique portant sur une population non-HT-1 sans restrictions alimentaires et avec des taux plasmatiques de tyrosine supérieurs à 500 µmol/l, des kératopathies symptomatiques et asymptomatiques ont été observées. Pour cette raison, un examen ophtalmologique de base, y compris un examen à la lampe à fente, doit être effectué avant le traitement par Nitisinon NOBEL. Cet examen doit être répété à intervalles réguliers. Les patients/patientes qui développent une photophobie, des douleurs oculaires ou des signes d'inflammation tels que rougeur, gonflement ou brûlure des yeux, ou dont le taux de tyrosine plasmatique dépasse 500 µmol/l pendant le traitement, doivent subir un nouvel examen à la lampe à fente et une mesure immédiate du taux de tyrosine plasmatique.
• -1 ml de suspension Nitisinon NOBEL contient 1 mg de benzoate de sodium. L’augmentation de la bilirubine après sa dissociation de l’albumine, due à l’acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine doivent être mesurés avant le début du traitement: en cas d’élévation significative des taux plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque tels qu’une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l’aide d’une portion correctement peséed’une capsule dure de Nitisinone NOBEL doit être envisagé en lieu et place de la suspension buvable jusqu’au retour à la normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.
• +1 ml de suspension Nitisinon NOBEL contient 1 mg de benzoate de sodium. L’augmentation de la bilirubine après sa dissociation de l’albumine, due à l’acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine doivent être mesurés avant le début du traitement: en cas d’élévation significative des taux plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque tels qu’une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l’aide d’une portion correctement pesée d’une capsule dure de Nitisinone NOBEL doit être envisagé en lieu et place de la suspension buvable jusqu’au retour à la normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.
• -D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone àl’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC dutolbutamide d’un facteur 2.3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone)et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’unfacteur 1.7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2.3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1.7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -L’alimentation n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspensionbuvable, mais la prise du médicament avec l’alimentation réduit la vitesse d’absorption et donne donclieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l’intervalle de prise. Par conséquent,il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" .
• +L’alimentation n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspension buvable, mais la prise du médicament avec l’alimentation réduit la vitesse d’absorption et donne donc lieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l’intervalle de prise. Par conséquent, il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" .
• -On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• +On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• -"rares" (≥1/10000 à <1/1000),
• -"très rares" (<1/10000).
• +"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• +"très rares" (<1/10 000).
• -Fréquents:Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
• +Fréquents: Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
• -Fréquents:Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie, douleur oculaire
• +Fréquents: Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie, douleur oculaire
• -Très fréquents: Taux de tyrosine élevés                                           
• +Très fréquents: Taux de tyrosine élevés                                           
• -Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque letraitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type1 (HT-1) est établi.Sur la base des études cliniques et des données après commercialisation, aucun élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
• +Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base des études cliniques et des données après commercialisation, aucun élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
• -Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sansrestriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des tauxélevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apportrestreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associéeà ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
• +Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
• -Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régimealimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble despatients âgés de 2 ans et plus.
• +Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.
• -Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450ADNcexprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone àl’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2.3 de l’ASC∞ dutolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. Lanitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indiqueune faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ dumétoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide aaugmenté d’un facteur 1.7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• +Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNcexprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité. D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2.3 de l’ASC∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide a augmenté d’un facteur 1.7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• -Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris ettest de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris).
• +Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris).
• -Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d’uneconservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.
• +Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d’une conservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.
• -Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans "Comment préparer unedose de médicament" .
• +Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans "Comment préparer une dose de médicament" .
• -4.Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringuepour administration orale doit être insérée dans le trou de l’adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
• -5.Le flacon doit être retourné la tête en bas avec précaution en laissant la seringuepour administration orale en place (Figure F).
• -6.Afin de prélever la dose prescrite (ml), le piston doit être tiré doucement vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringuepour administration orale remplie, le piston doit être repoussé vers le haut jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à nouveau vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose.
• -7.Le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue pour administration oraledoit être retirée en la faisant tourner légèrement pour la sortir du flacon.
• +4.Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringue pour administration orale doit être insérée dans le trou de l’adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
• +5.Le flacon doit être retourné la tête en bas avec précaution en laissant la seringue pour administration orale en place (Figure F).
• +6.Afin de prélever la dose prescrite (ml), le piston doit être tiré doucement vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringue pour administration orale remplie, le piston doit être repoussé vers le haut jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à nouveau vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose.
• +7.Le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue pour administration orale doit être retirée en la faisant tourner légèrement pour la sortir du flacon.
• -La seringue pour administration orale doit être nettoyée immédiatement à l’eau. Le corps et lepiston doivent être séparés et rincés tous les deux à l’eau. Les éléments doivent être secoués pouréliminer l’excès d’eau et la seringue doit être mise à sécher telle quelle avant d’être remontée pourune prochaine utilisation.
• +La seringue pour administration orale doit être nettoyée immédiatement à l’eau. Le corps et le piston doivent être séparés et rincés tous les deux à l’eau. Les éléments doivent être secoués pour éliminer l’excès d’eau et la seringue doit être mise à sécher telle quelle avant d’être remontée pour une prochaine utilisation.
• -*Flacon en HDPE avec bouchon inviolable en LDPE.
• +* Flacon en HDPE avec bouchon inviolable en LDPE.