• -L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), tels que la rifampicine, la rifabutine ou le millepertuis, n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée. En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, une augmentation de la dose de LIVTENCITY peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques Interactions et Pharmacocinétique).
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), tels que la rifampicine ou le millepertuis, n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée. En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, une augmentation de la dose de LIVTENCITY peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques Interactions et Pharmacocinétique).
• -LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir les rubriques Pharmacocinétique et Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
• +LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir les rubriques Pharmacocinétique et Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
• -Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir (voir la rubrique Propriétés/Effets). Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
• +Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir (voir la rubrique Propriétés/Effets). Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
• -LIVTENCITY est susceptible d'augmenter les concentrations des agents immunosuppresseurs qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)3A/de la P-gp à marge thérapeutique étroite (y compris le tacrolimus, la ciclosporine, le sirolimus et l'évérolimus). Les concentrations de ces agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir les rubriques Interactions, Effets indésirables et Pharmacocinétique).
• +LIVTENCITY est susceptible d'augmenter les concentrations des agents immunosuppresseurs qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)3A/de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite (y compris le tacrolimus, la ciclosporine, le sirolimus et l'évérolimus). Les concentrations de ces agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir les rubriques Interactions, Effets indésirables et Pharmacocinétique).
• -L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine et le millepertuis, doit être évitée, car elle peut entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de maribavir et donc une diminution de son efficacité. Dans ce cas, il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou antituberculeux, ou un traitement antidépresseur ayant un potentiel d'induction du CYP3A plus faible (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine et le millepertuis, doit être évitée, car elle peut entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de maribavir et donc une diminution de son efficacité. Dans ce cas, il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou antituberculeux, ou un traitement antidépresseur ayant un potentiel d'induction du CYP3A plus faible (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• -L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Mises en garde et précautions et le Tableau 1).
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Mises en garde et précautions et le Tableau 1).
• -En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de la rosuvastatine, un substrat sensible de la BCRP, la concentration de la rosuvastatine augmente probablement. Elle est associée à la survenue de myopathie et de rhabdomyolyse (voir le Tableau 1).
• +En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de la rosuvastatine, un substrat sensible de la BCRP (breast cancer resistance protein), la concentration de la rosuvastatine augmente probablement. Elle est associée à la survenue de myopathie et de rhabdomyolyse (voir le Tableau 1).
• -Carbamazépine(dose Modèles PBPK Administration En cas d'utilisation concomitante de
• -unique de 400 mg, concomitante de 800 mg de carbamazépine, un ajustement de la
• -dose de maribavir maribavir deux fois par jour et de posologie du maribavir à 800 mg deux
• -de 400 à 1 200 mg carbamazépine versus 400 mg de fois par jour est recommandé.
• -deux fois par jour) maribavir deux fois par jour en
• - monothérapie: ASC 1,40 (1,09,
• +Carbamazépine(400 Modèle PBPK. Administration En cas d'utilisation concomitante de
• +mg une fois par concomitante de 800 mg de carbamazépine, un ajustement de la
• +jour, dose de maribavir deux fois par jour et de posologie du maribavir à 800 mg deux
• +maribavir de 400 à carbamazépine versus 400 mg de fois par jour est recommandé.
• +1 200 mg deux fois maribavir deux fois par jour en
• +par jour) monothérapie: ASC 1,40 (1,09,
• -Phénobarbital (100 Modèles PBPK Administration En cas d'utilisation concomitante de
• +Phénobarbital (100 Modèle PBPK. Administration En cas d'utilisation concomitante de
• -Phénytoïne (300 mg Modèle PBPK Administration En cas d'utilisation concomitante de
• +Phénytoïne (300 mg Modèle PBPK. Administration En cas d'utilisation concomitante de
• -Rifabutine Interaction non étudiée. Attendu: L'utilisation concomitante de maribavir
• - ↓ maribavir (induction du CYP3A) et de rifabutine n'est pas recommandée,
• - car l'efficacité du maribavir peut être
• - diminuée.
• +Rifabutine (300 mg Modèle PBPK. 800 mg de maribavir En cas d'utilisation concomitante de
• +une fois par jour, deux fois par jour avec rifabutine rifabutine, un ajustement de la
• +400 à 800 mg de versus 400 mg de maribavir deux posologie du maribavir à 800 mg deux
• +maribavir deux fois fois par jour en monothérapie: ASC fois par jour est recommandé.
• +par jour) 1,38 (1,00, 1,74) Cmax 1,52 (1,17,
• + 1,83) C12h 1,06 (0,64, 1,49) ↓
• + maribavir (induction du CYP3A)
• +Principes actifs
• +antirétroviraux
• +Éfavirenz (600 mg Modèle PBPK. 1200 mg de maribavir L'utilisation concomitante de maribavir
• +une fois par jour, deux fois par jour avec éfavirenz et d'éfavirenz n'est pas recommandée,
• +400 à 1200 mg de versus 400 mg de maribavir deux car l'efficacité du maribavir peut être
• +maribavir deux fois fois par jour en monothérapie: ASC diminuée.
• +par jour) 1,68 (1,03, 2,40) Cmax 2,22 (1,63,
• + 2,70) C12h 0,62 (0,13, 1,81) ↓
• + maribavir (induction du CYP3A)
• -Midazolam (dose ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, 1,00) Aucun ajustement de la posologie n'est
• -unique orale de Cmax 0,82 (0,70, 0,96) nécessaire.
• +Midazolam (dose ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, Aucun ajustement de la posologie n'est
• +unique orale de 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) nécessaire.
• -Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence < 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
• +Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence < 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
• -Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d’études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000).
• +Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d'études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1'000) ou très rares (< 1/10'000).
• -Dans le cadre de l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (respectivement 69, 9 et 12 fois) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et associées à une absence de réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients en rechute). Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a pas été atteint chez un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) au début de l'étude. En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une absence de réponse: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
• +Dans le cadre de l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement (et les augmentations multiples des valeurs de la CE50 rapportées en culture cellulaire) F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (respectivement 69, 9 et 12 fois) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et associées à une absence de réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients en rechute). Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a pas été atteint chez un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois en culture cellulaire) au début de l'étude. En outre, les mutations multiples suivantes (qui devraient au moins conférer une résistance de la mutation avec les modifications multiples les plus importantes des valeurs de la CE50 en culture cellulaire) ont été associées à une absence de réponse: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois), H411Y+C480F (224 fois), H411N+C480F (224 fois) et T409M+H411Y (78 fois).
• -Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (4 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
• +Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 46 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (4 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 9 des 46 patients.
• -Caractéristiquea Traitement attribué par LIVTENCITY 400 mg deux
• - l'investigateur (n = 117) fois par jour (n = 235)
• -Traitement attribué par l'investigateur
• -Foscarnet 47 (41) s.o.
• -Ganciclovir/valganciclovir 56 (48) s.o.
• -Cidofovir 6 (5) s.o.
• -Foscarnet+ganciclovir/valganciclovir 7 (6) s.o.
• -Type de greffe, n (%)
• -GCSH 48 (41) 93 (40)
• -Greffe d'organeb 69 (59) 142 (60)
• -Reine 32 (46) 74 (52)
• -Poumone 22 (32) 40 (28)
• -Cœure 9 (13) 14 (10)
• -Multiplee 5 (7) 5 (4)
• -Foiee 1 (1) 6 (4)
• -Pancréase 0 2 (1)
• -Intestine 0 1 (1)
• -Catégorie de concentration d'ADN du CMV
• -déterminée par le laboratoire central, n (%)c
• -Élevée 7 (6) 14 (6)
• -Modérée 25 (21) 68 (29)
• -Faible 85 (73) 153 (65)
• -Infection à CMV symptomatique au début de
• -l'étuded
• -Non 109 (93) 214 (91)
• -Ouid 8 (7) 21 (9)
• -Syndrome lié au CMV (greffe d'organe 7 (88) 10 (48)
• -uniquement), n (%)d, e, f
• -Infection tissulaire invasive, n (%)d, e, f 1 (13) 12 (57)
• +Caractéristiquea Traitement attribué par LIVTENCITY 400 mg deux
• + l'investigateur (n = fois par jour (n = 235)
• + 117)
• +Traitement attribué par l'investigateur
• +Foscarnet 47 (41) s.o.
• +Ganciclovir/valganciclovir 56 (48) s.o.
• +Cidofovir 6 (5) s.o.
• +Foscarnet+ganciclovir/valganciclovir 7 (6) s.o.
• +Type de greffe, n (%)
• +GCSH 48 (41) 93 (40)
• +Greffe d'organeb 69 (59) 142 (60)
• +Reine 32 (46) 74 (52)
• +Poumone 22 (32) 40 (28)
• +Cœure 9 (13) 14 (10)
• +Multiplee 5 (7) 5 (4)
• +Foiee 1 (1) 6 (4)
• +Pancréase 0 2 (1)
• +Intestine 0 1 (1)
• +Catégorie de concentration d'ADN du CMV
• +déterminée par le laboratoire central, n
• +(%)c
• +Élevée 7 (6) 14 (6)
• +Modérée 25 (21) 68 (29)
• +Faible 85 (73) 153 (65)
• +Infection à CMV symptomatique au début de
• +l'étuded
• +Non 109 (93) 214 (91)
• +Ouid 8 (7) 21 (9)
• +Syndrome lié au CMV (greffe d'organe 7 (88) 10 (48)
• +uniquement), n (%)d, e, f
• +Infection tissulaire invasive, n (%)d, e, f 1 (13) 12 (57)
• - par l'investigateur deux fois par jour
• - (n = 117) (n = 235)
• + par l'investigateur deux fois par jour
• + (n = 117) (n = 235)
• -Oui 14/69 20 76/121 63
• -Non 11/34 32 42/96 44
• +Oui 15/70 21 76/121 63
• +Non 10/33 30 42/96 44
• -Paramètre MG (% de CV) ASC0-τ µg*h/ml Cmax µg/ml Cmin µg/ml
• -400 mg de maribavir deux fois par 142 (48,5 %) 20,1 (35,5 %) 5,43 (85,9 %)
• -jour
• -MG: moyenne géométrique, % de CV:
• -coefficient de variation
• -géométrique
• +Paramètre MG (% de CV) ASC0-τ µg*h/ml Cmax µg/ml Cmin µg/ml
• +400 mg de maribavir deux fois par jour 142 (48,5 %) 20,1 (35,5 %) 5,43 (85,9 %)
• +MG: moyenne géométrique, % de CV: coefficient de variation géométrique
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Juillet 2024
• +Juillet 2025