• -Chaque gélule contient 200 mg d'iptacopan (sous forme de 225,8 mg de chlorhydrate d'iptacopan monohydraté).
• +Chaque gélule contient 200 mg d'iptacopan (sous forme de 225,8 mg de chlorhydrate d'iptacopan monohydraté).
• --Fabhalta est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui avaient répondu de manière insuffisante malgré un traitement d'une durée d'au moins 6 mois par un inhibiteur de C5 (voir "Efficacité clinique" ).
• +-Fabhalta est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui avaient répondu de manière insuffisante malgré un traitement d'une durée d'au moins 6 mois par un inhibiteur de C5 (voir "Efficacité clinique" ).
• -La dose recommandée est de 200 mg par voie orale, deux fois par jour.
• +La dose recommandée est de 200 mg par voie orale, deux fois par jour.
• --Chez les patients qui prenaient l'éculizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 1 semaine après la dernière dose d'éculizumab.
• --Chez les patients qui prenaient le ravulizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 6 semaines après la dernière dose de ravulizumab.
• +-Chez les patients qui prenaient l'éculizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 1 semaine après la dernière dose d'éculizumab.
• +-Chez les patients qui prenaient le ravulizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 6 semaines après la dernière dose de ravulizumab.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'utilisation de l'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'utilisation de l'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. L'utilisation d'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) avec ou sans hémodialyse (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. L'utilisation d'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) avec ou sans hémodialyse (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Bien qu'aucune différence apparente liée à l'âge n'ait été observée dans les études cliniques et que rien n'indique que des précautions particulières sont nécessaires lors du traitement des personnes âgées, le nombre de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été suffisant pour déterminer s'il existe des différences liées à l'âge (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Bien qu'aucune différence apparente liée à l'âge n'ait été observée dans les études cliniques et que rien n'indique que des précautions particulières sont nécessaires lors du traitement des personnes âgées, le nombre de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été suffisant pour déterminer s'il existe des différences liées à l'âge (voir "Pharmacocinétique" ).
• -La sécurité et l'efficacité de l'iptacopan pour les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +La sécurité et l'efficacité de l'iptacopan pour les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• -pour l'initiation du traitement chez les patients présentant une infection grave non résolue, due à des bactéries encapsulées, y compris Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ou Haemophilus influenzae type B.
• +pour l'initiation du traitement chez les patients présentant une infection grave non résolue, due à des bactéries encapsulées, y compris Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ou Haemophilus influenzae type B.
• -L'utilisation d'inhibiteurs du complément tels que l'iptacopan peut rendre les personnes vulnérables aux infections graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles causées par des bactéries encapsulées. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les bactéries encapsulées, dont Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae. Il est recommandé de vacciner les patients contre Haemophilus influenzae de type B, si disponible. Respectez les recommandations locales de vaccination.
• -Les vaccins doivent être administrés au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose d'iptacopan. Si le traitement par iptacopan doit être instauré avant la vaccination, les patients doivent être vaccinés dès que possible et recevoir une prophylaxie antibiotique pendant les deux semaines suivant la vaccination.
• +L'utilisation d'inhibiteurs du complément tels que l'iptacopan peut rendre les personnes vulnérables aux infections sévères, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles causées par des bactéries encapsulées. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les bactéries encapsulées, dont Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae. Il est recommandé de vacciner les patients contre Haemophilus influenzae de type B, si disponible. Respectez les recommandations locales de vaccination.
• +Les vaccins doivent être administrés au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose d'iptacopan. Si le traitement par iptacopan doit être instauré avant la vaccination, les patients doivent être vaccinés dès que possible et recevoir une prophylaxie antibiotique pendant les deux semaines suivant la vaccination.
• -La vaccination réduit le risque d'infection sévère, mais ne l'exclut pas. Une infection grave peut rapidement mettre en jeu le pronostic vital, voire entraîner le décès, si elle n'est pas détectée et traitée à un stade précoce. Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces d'une infection sévère et être surveillés. En cas de suspicion d'infection, les patients doivent être examinés et traités immédiatement. L'utilisation d'iptacopan pendant le traitement d'une infection sévère peut être envisagée après évaluation des risques et bénéfices (voir "Effets indésirables" ).
• +La vaccination réduit le risque d'infection sévère, mais ne l'exclut pas. Une infection sévère peut rapidement mettre en jeu le pronostic vital, voire entraîner le décès, si elle n'est pas détectée et traitée à un stade précoce. Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces d'une infection sévère et être surveillés. En cas de suspicion d'infection, les patients doivent être examinés et traités immédiatement. L'utilisation d'iptacopan pendant le traitement d'une infection sévère peut être envisagée après évaluation des risques et bénéfices (voir "Effets indésirables" ).
• -Si le traitement par l'iptacopan doit être arrêté, les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 2 semaines après la dernière dose afin de détecter tout signe et symptôme d'hémolyse. Ces signes incluent une augmentation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) associée à une diminution soudaine du taux d'hémoglobine ou de la taille du clone HPN, une fatigue, une hémoglobinurie, une douleur abdominale, une dyspnée, des événements vasculaires indésirables majeurs (MAVE) tels que thrombose, dysphagie ou dysfonction érectile. Si l'arrêt du traitement par iptacopan est nécessaire, vous devez envisager un autre traitement.
• +Si le traitement par l'iptacopan doit être arrêté, les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 2 semaines après la dernière dose afin de détecter tout signe et symptôme d'hémolyse. Ces signes incluent une augmentation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) associée à une diminution soudaine du taux d'hémoglobine ou de la taille du clone HPN, une fatigue, une hémoglobinurie, une douleur abdominale, une dyspnée, des événements vasculaires indésirables majeurs (MAVE) tels que thrombose, dysphagie ou dysfonction érectile. Si l'arrêt du traitement par iptacopan est nécessaire, vous devez envisager un autre traitement.
• -In vitro, l'iptacopan n'inhibe pas les enzymes courants du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5) et n'induit pas CYP1A2, 2B6 et 2C9 à des concentrations cliniquement significatives.
• -Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut avoir un effet inhibiteur dépendant du temps sur le CYP2C8 et peut augmenter l'exposition aux substrats sensibles du CYP2C8, tels que le répaglinide, le dasabuvir ou le paclitaxel. L'utilisation concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante d'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 est nécessaire.
• -Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut induire le CYP3A4 et réduire l'exposition aux substrats sensibles du CYP3A4. L'utilisation concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 est nécessaire, en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par exemple carbamazépine, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).
• -In vitro, l'iptacopan est un inhibiteur de l'OATP1B1 et de la P-gp. L'iptacopan n'inhibe pas les transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ou OCT2.
• +In vitro, l'iptacopan n'inhibe pas les enzymes courants du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5) et n'induit pas CYP1A2, 2B6 et 2C9 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut avoir un effet inhibiteur dépendant du temps sur le CYP2C8 et peut augmenter l'exposition aux substrats sensibles du CYP2C8, tels que le répaglinide, le dasabuvir ou le paclitaxel. L'utilisation concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante d'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 est nécessaire.
• +Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut induire le CYP3A4 et réduire l'exposition aux substrats sensibles du CYP3A4. L'utilisation concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 est nécessaire, en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par exemple carbamazépine, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).
• +In vitro, l'iptacopan est un inhibiteur de l'OATP1B1 et de la P-gp. L'iptacopan n'inhibe pas les transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ou OCT2.
• -Médicaments concomit Dose du médicament Dose d'iptacopan Moyennes géométrique
• + Médicaments concomit Dose du médicament Dose d'iptacopan Moyennes géométrique
• -teur de OATP1B1/1B3, par jour du jour 6 jour le jour 1 et
• - P-gP, BCRP) au jour 9 le jour 6
• +teur de l'OATP1B1/1B par jour du jour 6 jour le jour 1 et
• +3, de la P-gp, de au jour 9 le jour 6
• +la BCRP)
• +
• - 
• -Une glomérulopathie à dépôts de C3 pendant la grossesse peut être associée à des effets négatifs pour la mère, en particulier une prééclampsie et une fausse-couche, ainsi que des effets négatifs pour le fœtus, notamment prématurité et faible poids de naissance.
• +Une glomérulopathie à dépôts de C3 pendant la grossesse peut être associée à des effets négatifs pour la mère, en particulier une prééclampsie et une fausse couche, ainsi que des effets négatifs pour le fœtus, notamment prématurité et faible poids de naissance.
• -Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé de l'enfant ainsi que le besoin clinique d'iptacopan pour la mère et les éventuels effets indésirables (par exemple, infections graves dues à des bactéries encapsulées) de l'iptacopan ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité doivent être pris en compte.
• +Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé de l'enfant ainsi que le besoin clinique d'iptacopan pour la mère et les éventuels effets indésirables (par exemple, infections sévères dues à des bactéries encapsulées) de l'iptacopan ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité doivent être pris en compte.
• -Le profil de sécurité de l'iptacopan est basé sur l'analyse des données de sécurité groupées de 372 patients atteints d'HPN (N = 174) ou de maladie rénale (N = 198) traités par l'iptacopan à différentes doses dans plusieurs études. La durée médiane d'exposition à l'iptacopan était de 14,2 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'iptacopan étaient des infections des voies aériennes supérieures (25,8%), des céphalées (19,1%), des douleurs dans le bas du ventre (11,3%) et des diarrhées (12,1%).
• +Le profil de sécurité de l'iptacopan est basé sur l'analyse des données de sécurité groupées de 372 patients atteints d'HPN (N = 174) ou de maladie rénale (N = 198) traités par l'iptacopan à différentes doses dans plusieurs études. La durée médiane d'exposition à l'iptacopan était de 14,2 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'iptacopan étaient des infections des voies aériennes supérieures (25,8%), des céphalées (19,1%), des douleurs dans le bas du ventre (11,3%) et des diarrhées (12,1%).
• -très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez des patients sous iptacopan
• -Classe de systèmes d'organes Effets indésirables Pool d'études sur Catégorie de fréquen
• +très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez des patients sous iptacopan
• + Classe de systèmes d'organes Effets indésirables Pool d'études sur Catégorie de fréquen
• - 
• -Dans les études cliniques portant sur l'HPN et les maladies rénales, 5 patients sur 372 (1,3%) ont présenté une pneumonie bactérienne sévère au cours du traitement par l'iptacopan (2 patients atteints d'HPN ont présenté une pneumonie bactérienne et 3 patients atteints d'une maladie rénale ont présenté une pneumonie à pneumocoque, dont 1 patient pour lequel un sepsis à pneumocoque a également été signalé). Tous les patients avaient été vaccinés contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type B et se sont rétablis après un traitement antibiotique. Les patients atteints d'HPN ont été traités par l'iptacopan pendant toute la durée du traitement.
• +Dans les études cliniques portant sur l'HPN et les maladies rénales, 5 patients sur 372 (1,3%) ont présenté une pneumonie bactérienne sévère au cours du traitement par l'iptacopan (2 patients atteints d'HPN ont présenté une pneumonie bactérienne et 3 patients atteints d'une maladie rénale ont présenté une pneumonie à pneumocoque, dont 1 patient pour lequel un sepsis à pneumocoque a également été signalé). Tous les patients avaient été vaccinés contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type B et se sont rétablis après un traitement antibiotique. Les patients atteints d'HPN ont été traités par l'iptacopan pendant toute la durée du traitement.
• -Chez 50% des patients présentant une numération plaquettaire normale au début de l'étude, une diminution au grade CTCAE 1 a été observée (selon la version 4.03 des CTCAE). Les patients présentant une diminution au grade 3 (3% des patients) ou au grade 4 (4% des patients) avaient une thrombopénie préexistante ou des maladies concomitantes pertinentes telles qu'un syndrome myélodysplasique, une anémie aplasique, le COVID-19 et une thrombopénie immunitaire.
• +Chez 50% des patients présentant une numération plaquettaire normale au début de l'étude, une diminution au grade CTCAE 1 a été observée (selon la version 4.03 des CTCAE). Les patients présentant une diminution au grade 3 (3% des patients) ou au grade 4 (4% des patients) avaient une thrombopénie préexistante ou des maladies concomitantes pertinentes telles qu'un syndrome myélodysplasique, une anémie aplasique, le COVID-19 et une thrombopénie immunitaire.
• -Chez les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour dans les études cliniques sur l'HPN, des augmentations moyennes du cholestérol total et du cholestérol LDL d'environ 0,75 mmol/l par rapport à la valeur initiale ont été observées à 6 mois. Les moyennes sont restées dans les limites normales. Une augmentation de la pression artérielle, en particulier de la pression artérielle diastolique (PAD), a été observée (augmentation moyenne de 4,4 mmHg à 6 mois). La PAD moyenne n'a pas dépassé 80 mmHg. L'augmentation du cholestérol total, du LDL-c et de la PAD était corrélée à une augmentation de l'hémoglobine (amélioration de l'anémie) chez les patients atteints d'HPN (voir "Pharmacologie" ).
• -Chez les patients qui ont été traités deux fois par jour par 200 mg d'iptacopan dans le cadre de l'étude clinique portant sur la GC3, aucune différence cliniquement pertinente concernant le cholestérol total, le LDL-cholestérol ou la pression artérielle n'a été observée par rapport au placebo.
• +Chez les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour dans les études cliniques sur l'HPN, des augmentations moyennes du cholestérol total et du cholestérol LDL d'environ 0,75 mmol/l par rapport à la valeur initiale ont été observées à 6 mois. Les moyennes sont restées dans les limites normales. Une augmentation de la pression artérielle, en particulier de la pression artérielle diastolique (PAD), a été observée (augmentation moyenne de 4,4 mmHg à 6 mois). La PAD moyenne n'a pas dépassé 80 mmHg. L'augmentation du cholestérol total, du LDL-c et de la PAD était corrélée à une augmentation de l'hémoglobine (amélioration de l'anémie) chez les patients atteints d'HPN (voir "Pharmacologie" ).
• +Prolongation du traitement de l'HPN
• +Les patients qui ont terminé la phase de traitement principale de 24 semaines dans l'étude clinique APPLY-PNH, ont pu poursuivre le traitement par Fabhalta dans une phase d'extension du traitement de 24 semaines, ce qui a donné une durée totale de traitement de 48 semaines. Le profil de sécurité dans la phase d'extension du traitement correspond au profil de sécurité connu de Fabhalta; jusqu'à la semaine 48, aucun cas de décès, ni d'interruption du traitement en raison d'événements indésirables n'est survenu.
• +Chez les patients qui ont été traités deux fois par jour par 200 mg d'iptacopan dans le cadre de l'étude clinique portant sur la GC3, aucune différence cliniquement pertinente concernant le cholestérol total, le LDL-cholestérol ou la pression artérielle n'a été observée par rapport au placebo.
• -Les données sur le surdosage chez l'homme sont limitées. Dans les études cliniques, certains patients ont pris jusqu'à 800 mg d'iptacopan par jour, ce qui était bien toléré. Chez les sujets sains, la dose maximale de 1200 mg a été administrée en dose unique et a été bien tolérée.
• +Les données sur le surdosage chez l'homme sont limitées. Dans les études cliniques, certains patients ont pris jusqu'à 800 mg d'iptacopan par jour, ce qui était bien toléré. Chez les sujets sains, la dose maximale de 1200 mg a été administrée en dose unique et a été bien tolérée.
• -L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
• +L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
• -Lors d'une GC3, une hyperactivation de la voie alternative du complément entraine un clivage de C3 dans les glomérules, ce qui conduit à une accumulation de C3 et à une inflammation, responsables de la pathogenèse de la GC3 et pouvant résulter en des dommages rénaux et finalement, en une insuffisance rénale. Par sa liaison au facteur B, l'iptacopan inhibe sélectivement l'effet de la voie alternative du complément, ce qui permet un clivage réduit de C3 et une plus faible accumulation de C3 dans les reins.
• +Lors d'une GC3, une hyperactivation de la voie alternative du complément entraine un clivage de C3 dans les glomérules, ce qui conduit à une accumulation de C3 et à une inflammation, responsables de la pathogenèse de la GC3 et pouvant résulter en des dommages rénaux et finalement, en une insuffisance rénale. Par sa liaison au facteur B, l'iptacopan inhibe sélectivement l'effet de la voie alternative du complément, ce qui permet un clivage réduit de C3 et une plus faible accumulation de C3 dans les reins.
• -L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
• -Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
• -Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
• -L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
• -Chez les patients atteints de GC3, le taux sérique moyen de C3 a augmenté de 249% par comparaison à la valeur initiale au jour 14 du traitement par l'iptacopan, ce qui indique une inhibition du clivage de C3 pathologique. Le C5b-9 (également dénommé complexe d'attaque membranaire [MAC]) soluble dans le plasma et le C5b-9 soluble dans l'urine ont diminué de 71,8% et de 92,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale, lors de la première détermination au jour 30 du traitement par l'iptacopan 200 mg, deux fois par jour. L'effet persiste sur la période d'observation de 6 mois. Chez les patients avec GC3 récidivant après greffe rénale, le taux sérique moyen de C3 a atteint la plage normale après doublement de la valeur initiale au jour 28 du traitement par l'iptacopan et est resté stable pendant la période de suivi de 39 mois. Une réduction du dépôt glomérulaire de C3 a également été observée par la modification du score d'accumulation de C3 chez les patients avec reins natifs et GC3 récidivante après greffe rénale.
• +L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
• +Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
• +L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
• +Chez les patients atteints de GC3, le taux sérique moyen de C3 a augmenté de 249% par comparaison à la valeur initiale au jour 14 du traitement par l'iptacopan, ce qui indique une inhibition du clivage de C3 pathologique. Le C5b-9 (également dénommé complexe d'attaque membranaire [MAC]) soluble dans le plasma et le C5b-9 soluble dans l'urine ont diminué de 71,8% et de 92,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale, lors de la première détermination au jour 30 du traitement par l'iptacopan 200 mg, deux fois par jour. L'effet persiste sur la période d'observation de 6 mois. Chez les patients avec GC3 récidivant après greffe rénale, le taux sérique moyen de C3 a atteint la plage normale après doublement de la valeur initiale au jour 28 du traitement par l'iptacopan et est resté stable pendant la période de suivi de 39 mois. Une réduction du dépôt glomérulaire de C3 a également été observée par la modification du score d'accumulation de C3 chez les patients avec reins natifs et GC3 récidivante après greffe rénale.
• -Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
• +Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
• -L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
• -L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
• -Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
• -Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
• +L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
• +L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
• +Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
• +Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
• -Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH
• -Paramètres Statistiques Iptacopan (N = 62) Inhibiteurs du C5
• +Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH
• + Paramètres Statistiques Iptacopan (N = 62) Inhibiteurs du C5
• - 
• -La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
• -L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
• -L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
• -Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH
• -Critères d'évaluation Iptacopan (N = 62) Inhibiteur du C5 (N Différence (IC à
• +La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
• +L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
• +L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
• +Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH
• + Critères d'évaluation Iptacopan (N = 62) Inhibiteur du C5 (N Différence (IC à
• - 
• +Prolongation du traitement
• +Au total, 95 patients de l'étude APPLY-PNH ont participé à la phase d'extension du traitement de 24 semaines, dans laquelle tous les patients ont reçu Fabhalta. Cela a donné une durée totale d'exposition de 48 semaines au maximum. Les résultats d'efficacité à la semaine 48 correspondaient à ceux de la semaine 24 et confirmaient l'efficacité durable du traitement par Fabhalta.
• -Septante-quatre patients adultes, atteints de GC3 confirmé par biopsie, avec un RPC ≥1 g/g et un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 ont participé à APPEAR-C3G, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
• -Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour (n = 38) ou un placebo (n = 36) pendant 6 mois, ce qui a été suivi d'une période de traitement en ouvert de 6 mois, au cours de laquelle les patients ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour. 73 patients ont terminé la période de traitement en ouvert.
• -Les patients ont reçu une dose stable, maximale tolérable d'un inhibiteur du système rénine-angiotensine (SRA). La randomisation a été stratifiée par la prise ou non par les patients d'un traitement immunosuppresseur concomitant (à savoir, corticostéroïde et/ou mycophénolate mofétil/ sodique [MMF/MPS]). Tous ces traitements (inhibiteur de SRA, corticostéroïde et MMF/MPS) devaient être administrés pendant les 90 jours précédant la randomisation et à doses stables pendant l'entièreté de l'étude.
• -Les patients devaient être vaccinés contre Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae; d'autre part, une vaccination contre Haemophilus influenzae de type B était recommandée. Si un patient n'était pas encore vacciné ou qu'une dose de rappel était nécessaire, la vaccination devait être réalisée au plus tard 2 semaines avant la première dose. Si le traitement par l'iptacopan était initié avant 2 semaines après la vaccination, un antibiotique était administré en prophylaxie.
• -À la référence, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 26,1 ans (10,4) (plage 18 à 52) et 29,8 ans (10,8) (plage 18 à 60) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Au moment du diagnostic de GC3, 40% des patients (iptacopan) et 17% (placebo) avaient < 18 ans. 29% (iptacopan) et 44% (placebo) des patients étaient des femmes. La moyenne géométrique du RPC s'élevait à 3,33 g/g et à 2,58 g/g dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. La pente moyenne modélisée du DFGe avant randomisation était de -10,75 et de -7,64 ml/min/1,73 m2 par an dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Le DFGe moyen (ET) se situait à 89,3 ml/min/1,73 m2 (35,2) et à 99,2 ml/min/1,73 m2 (26,9) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Comme sous-type, on avait la glomérulonéphrite à C3 (GNC3) chez 68% (iptacopan) et 89% (placebo) des patients et une maladie de dépôt dense (MDD) chez 23,7% (iptacopan) et 2,8% (placebo) des patients. Une dose stable d'un traitement immunosuppresseur par corticoïdes et/ou MMF/MPS était utilisée chez 42% (iptacopan) et 47% (placebo) des patients.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité étant le pourcentage de modification du RPC de 24 heures par comparaison à la valeur initiale après 6 mois de traitement.
• -L'iptacopan était supérieur au placebo, avec une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente du RPC de 24 heures de 35,1% (IC à 95%: 13,8%, 51,1%, valeur p unilatérale = 0,0014) par rapport à la valeur initiale, par comparaison au placebo après 6 mois de traitement (-30,2% et +7,6% pour l'iptacopan et le placebo, respectivement).
• -L'effet de l'iptacopan sur le RPC de 24 heures a persisté pendant 12 mois (-40,0% par rapport à la référence). Chez les patients qui lors de la période de traitement en ouvert de 6 mois, sont passés du placebo à l'iptacopan, le RPC de 24 heures a diminué de 31,0% entre le mois 6 et le mois 12. La courbe du RPC de la première urine du matin [first morning void, FMV] est représentée à la figure 1. Dans l'analyse post-hoc, la proportion de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique (définie comme un RPC ≥3 g/g) a nettement diminué par rapport à la valeur initiale grâce au traitement par l'iptacopan. Le pourcentage de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique a diminué de 55,3% au début de l'étude à 31,6% et 36,8% dans le groupe iptacopan après 6 et 12 mois, respectivement. Le pourcentage de patients qui étaient sous placebo et chez lesquels une protéinurie dans la plage néphrotique a été identifiée, a augmenté de 30,6% au début de l'étude à 41,7% au mois 6. Après le passage au traitement par l'iptacopan, le pourcentage de patients néphrotiques à diminué à 27,8% après 12 mois.
• -Figure 1 Moyenne géométrique du pourcentage de modification du RPC-FMV du début de l'étude au mois 12 (APPEAR-C3G)
• +Septante-quatre patients adultes, atteints de GC3 confirmé par biopsie, avec un RPC ≥1 g/g et un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 ont participé à APPEAR-C3G, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
• +Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour (n = 38) ou un placebo (n = 36) pendant 6 mois, ce qui a été suivi d'une période de traitement en ouvert de 6 mois, au cours de laquelle les patients ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour. 73 patients ont terminé la période de traitement en ouvert.
• +Les patients ont reçu une dose stable, maximale tolérable d'un inhibiteur du système rénine-angiotensine (SRA). La randomisation a été stratifiée par la prise ou non par les patients d'un traitement immunosuppresseur concomitant (à savoir, corticostéroïde et/ou mycophénolate mofétil/ sodique [MMF/MPS]). Tous ces traitements (inhibiteur de SRA, corticostéroïde et MMF/MPS) devaient être administrés pendant les 90 jours précédant la randomisation et à doses stables pendant l'entièreté de l'étude.
• +Les patients devaient être vaccinés contre Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae; d'autre part, une vaccination contre Haemophilus influenzae de type B était recommandée. Si un patient n'était pas encore vacciné ou qu'une dose de rappel était nécessaire, la vaccination devait être réalisée au plus tard 2 semaines avant la première dose. Si le traitement par l'iptacopan était initié avant 2 semaines après la vaccination, un antibiotique était administré en prophylaxie.
• +À la référence, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 26,1 ans (10,4) (plage 18 à 52) et 29,8 ans (10,8) (plage 18 à 60) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Au moment du diagnostic de GC3, 40% des patients (iptacopan) et 17% (placebo) avaient < 18 ans. 29% (iptacopan) et 44% (placebo) des patients étaient des femmes. La moyenne géométrique du RPC s'élevait à 3,33 g/g et à 2,58 g/g dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. La pente moyenne modélisée du DFGe avant randomisation était de -10,75 et de -7,64 ml/min/1,73 m2 par an dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Le DFGe moyen (ET) se situait à 89,3 ml/min/1,73 m2 (35,2) et à 99,2 ml/min/1,73 m2 (26,9) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Comme sous-type, on avait la glomérulonéphrite à C3 (GNC3) chez 68% (iptacopan) et 89% (placebo) des patients et une maladie de dépôt dense (MDD) chez 23,7% (iptacopan) et 2,8% (placebo) des patients. Une dose stable d'un traitement immunosuppresseur par corticoïdes et/ou MMF/MPS était utilisée chez 42% (iptacopan) et 47% (placebo) des patients.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité étant le pourcentage de modification du RPC de 24 heures par comparaison à la valeur initiale après 6 mois de traitement.
• +L'iptacopan était supérieur au placebo, avec une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente du RPC de 24 heures de 35,1% (IC à 95%: 13,8%, 51,1%, valeur p unilatérale = 0,0014) par rapport à la valeur initiale, par comparaison au placebo après 6 mois de traitement (-30,2% et +7,6% pour l'iptacopan et le placebo, respectivement).
• +L'effet de l'iptacopan sur le RPC de 24 heures a persisté pendant 12 mois (-40,0% par rapport à la référence). Chez les patients qui lors de la période de traitement en ouvert de 6 mois, sont passés du placebo à l'iptacopan, le RPC de 24 heures a diminué de 31,0% entre le mois 6 et le mois 12. La courbe du RPC de la première urine du matin [first morning void, FMV] est représentée à la figure 1. Dans l'analyse post-hoc, la proportion de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique (définie comme un RPC ≥3 g/g) a nettement diminué par rapport à la valeur initiale grâce au traitement par l'iptacopan. Le pourcentage de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique a diminué de 55,3% au début de l'étude à 31,6% et 36,8% dans le groupe iptacopan après 6 et 12 mois, respectivement. Le pourcentage de patients qui étaient sous placebo et chez lesquels une protéinurie dans la plage néphrotique a été identifiée, a augmenté de 30,6% au début de l'étude à 41,7% au mois 6. Après le passage au traitement par l'iptacopan, le pourcentage de patients néphrotiques à diminué à 27,8% après 12 mois.
• +Figure 1 Moyenne géométrique du pourcentage de modification du RPC-FMV du début de l'étude au mois 12 (APPEAR-C3G)
• -Après un traitement de 6 mois par l'iptacopan, on n'observe aucune altération du DFGe par rapport à la valeur initiale. La modification moyenne du DFGe par comparaison à la valeur initiale était de +1,30 ml/min/1,73 m2 pour l'iptacopan et de -0,86 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. Après 12 mois, la modification moyenne du DFGe s'élevait à +0,44 ml/min/1,73 m2 (IC à 95%: -3,76, 4,64) par rapport à la valeur initiale dans le groupe iptacopan.
• -L'efficacité de l'iptacopan chez les adultes atteints de GC3 a été établie par une étude en ouvert de phase II (X2202) menée auprès de patients atteints de GC3 avec reins natifs (N = 16) et de patients avec GC3 récidivante après greffe rénale (N = 11) sur 3 mois. 26 patients ont poursuivi dans une étude d'extension, au cours de laquelle ils ont reçu de l'iptacopan pendant 39 mois.
• -Le RPC et le DFGe moyens sont restés stables chez les 16 patients avec GC3 avec reins natifs pendant l'entièreté de l'étude. Parmi les 10 patients avec GC3 récidivante après greffe rénale, 2 ont quitté l'étude en raison d'une altération de la fonction rénale. Chez les 8 autres patients avec GC3 récidivante, le DFGe et le RPC sont restés essentiellement constants jusqu'à la fin de la période d'observation (48 mois au maximum).
• +Après un traitement de 6 mois par l'iptacopan, on n'observe aucune altération du DFGe par rapport à la valeur initiale. La modification moyenne du DFGe par comparaison à la valeur initiale était de +1,30 ml/min/1,73 m2 pour l'iptacopan et de -0,86 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. Après 12 mois, la modification moyenne du DFGe s'élevait à +0,44 ml/min/1,73 m2 (IC à 95%: -3,76, 4,64) par rapport à la valeur initiale dans le groupe iptacopan.
• +L'efficacité de l'iptacopan chez les adultes atteints de GC3 a été établie par une étude en ouvert de phase II (X2202) menée auprès de patients atteints de GC3 avec reins natifs (N = 16) et de patients avec GC3 récidivante après greffe rénale (N = 11) sur 3 mois. 26 patients ont poursuivi dans une étude d'extension, au cours de laquelle ils ont reçu de l'iptacopan pendant 39 mois.
• +Le RPC et le DFGe moyens sont restés stables chez les 16 patients avec GC3 avec reins natifs pendant l'entièreté de l'étude. Parmi les 10 patients avec GC3 récidivante après greffe rénale, 2 ont quitté l'étude en raison d'une altération de la fonction rénale. Chez les 8 autres patients avec GC3 récidivante, le DFGe et le RPC sont restés essentiellement constants jusqu'à la fin de la période d'observation (48 mois au maximum).
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'iptacopan ont atteint leur pic environ 2 heures après la prise. À la dose recommandée de 200 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 5 jours environ, avec une faible accumulation (1,4 fois). Les données Cmax et ASC issues d'une étude évaluant l'effet de l'alimentation, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré à des volontaires sains à jeun ou associé à un repas riche en graisses, ont montré que l'exposition à l'iptacopan n'est pas affectée par les aliments (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'iptacopan ont atteint leur pic environ 2 heures après la prise. À la dose recommandée de 200 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 5 jours environ, avec une faible accumulation (1,4 fois). Les données Cmax et ASC issues d'une étude évaluant l'effet de l'alimentation, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré à des volontaires sains à jeun ou associé à un repas riche en graisses, ont montré que l'exposition à l'iptacopan n'est pas affectée par les aliments (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'iptacopan a montré une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques en raison de la liaison au FB dans la circulation systémique. L'iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75% à 93% in vitro aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration deux fois par jour d'iptacopan 200 mg, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 288 litres.
• +L'iptacopan a montré une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques en raison de la liaison au FB dans la circulation systémique. L'iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75% à 93% in vitro aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration deux fois par jour d'iptacopan 200 mg, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 288 litres.
• -Le métabolisme est une voie d'élimination dominante de l'iptacopan, avec environ 50% de la dose métabolisée par oxydation. Le métabolisme de l'iptacopan comprend une N-désalkylation et Odéséthylation, une oxydation et une déshydratation, qui sont principalement contrôlées par le CYP2C8 (98%) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 (2%). La glucuronoconjugaison (UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) joue un rôle mineur dans le métabolisme. Dans le plasma, l'iptacopan était le principal composant, représentant 83% de l'ASC 0–48 heures. Deux acyl glucuronides étaient les seuls métabolites détectés dans le plasma et étaient mineurs avec 8% et 5% de l'ASC 0–48 heures. Les métabolites de l'iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
• +Le métabolisme est une voie d'élimination dominante de l'iptacopan, avec environ 50% de la dose métabolisée par oxydation. Le métabolisme de l'iptacopan comprend une N-désalkylation et Odéséthylation, une oxydation et une déshydratation, qui sont principalement contrôlées par le CYP2C8 (98%) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 (2%). La glucuronoconjugaison (UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) joue un rôle mineur dans le métabolisme. Dans le plasma, l'iptacopan était le principal composant, représentant 83% de l'ASC 0–48 h. Deux acyl glucuronides étaient les seuls métabolites détectés dans le plasma et étaient mineurs avec 8% et 5% de l'ASC 0–48 h. Les métabolites de l'iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
• -Dans une étude réalisée chez l'homme, après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]-iptacopan, l'excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans les urines, ce qui correspond à une excrétion totale moyenne ≥96% de la dose. En particulier, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme de substance mère iptacopan dans les urines et 16,8% dans les fèces. La clairance de l'iptacopan à l'état d'équilibre est de 7,96 l/h après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour. La demi-vie (t1/2) de l'iptacopan à l'état d'équilibre est d'environ 25 heures après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude réalisée chez l'homme, après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]-iptacopan, l'excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans les urines, ce qui correspond à une excrétion totale moyenne ≥96% de la dose. En particulier, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme de substance mère iptacopan dans les urines et 16,8% dans les fèces. La clairance de l'iptacopan à l'état d'équilibre est de 7,96 l/h après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour. La demi-vie (t1/2) de l'iptacopan à l'état d'équilibre est d'environ 25 heures après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour.
• -Pour une dose comprise entre 25 mg et 200 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'iptacopan était globalement inférieure à la proportionnalité à la dose. Aux doses de 100 mg et 200 mg, l'exposition à l'iptacopan a augmenté approximativement proportionnellement à la dose. La non-linéarité était principalement due à la liaison saturable de l'iptacopan à son FB cible dans le plasma.
• +Pour une dose comprise entre 25 mg et 200 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'iptacopan était globalement inférieure à la proportionnalité à la dose. Aux doses de 100 mg et 200 mg, l'exposition à l'iptacopan a augmenté approximativement proportionnellement à la dose. La non-linéarité était principalement due à la liaison saturable de l'iptacopan à son FB cible dans le plasma.
• -Une analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée sur la base des données de 234 patients. L'âge (18–84 ans), le poids corporel (34,9 à 120 kg), le DFGe (27,45 à 142,76 ml/min/1,73 m2), l'origine ethnique et le sexe n'ont pas eu d'influence significative sur la PK de l'iptacopan. Des études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l'iptacopan était similaire à celle des sujets blancs.
• +Une analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée sur la base des données de 234 patients. L'âge (18–84 ans), le poids corporel (34,9 à 120 kg), le DFGe (27,45 à 142,76 ml/min/1,73 m2), l'origine ethnique et le sexe n'ont pas eu d'influence significative sur la PK de l'iptacopan. Des études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l'iptacopan était similaire à celle des sujets blancs.
• -Sur la base d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, un effet négligeable sur l'exposition globale (liée et non liée) à l'iptacopan a été observé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8), une augmentation d'environ 1,04 de la Cmax de l'iptacopan a été observée, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ou sévère (Child-Pugh C, n = 6). L'augmentation de l'ASCinf chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère a été de 1,03 fois, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• +Sur la base d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, un effet négligeable sur l'exposition globale (liée et non liée) à l'iptacopan a été observé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8), une augmentation d'environ 1,04 de la Cmax de l'iptacopan a été observée, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) ou sévère (classe C de Child-Pugh, n = 6). L'augmentation de l'ASCinf chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère a été de 1,03 fois, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• -Seuls 17,9% de l'iptacopan sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère. Le rein est donc une voie d'élimination mineure. L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance de l'iptacopan a été évalué sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance de l'iptacopan n'a été observée entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) et aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou chez les patients dialysés.
• +Seuls 17,9% de l'iptacopan sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère. Le rein est donc une voie d'élimination mineure. L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance de l'iptacopan a été évalué sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance de l'iptacopan n'a été observée entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) et aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou chez les patients dialysés.
• -Chez les chiens, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une baisse de la pression artérielle ont été observées au début du traitement. L'ampleur des modifications de la fréquence cardiaque a diminué avec le temps et l'effet a été considéré comme non défavorable jusqu'à 150 mg/kg/jour (soit ~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC et ~19 fois la DHMR sur la base de la Cmax). Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez le singe cynomolgus après administration unique d'iptacopan à ≥300 mg/kg (équivalent à ≥21 fois la DHMR sur la base de la Cmax).
• +Chez les chiens, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une baisse de la pression artérielle ont été observées au début du traitement. L'ampleur des modifications de la fréquence cardiaque a diminué avec le temps et l'effet a été considéré comme non défavorable jusqu'à 150 mg/kg/jour (soit ~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC et ~19 fois la DHMR sur la base de la Cmax). Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez le singe cynomolgus après administration unique d'iptacopan à ≥300 mg/kg (équivalent à ≥21 fois la DHMR sur la base de la Cmax).
• -Le profil de sécurité préclinique de l'iptacopan a été évalué chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (~7 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 26 semaines et chez le chien à des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 39 semaines. Les résultats indésirables et irréversibles des études de toxicité chronique se limitaient à une fibrose médullaire et à une dysérythropoïèse chez un seul chien à la dose la plus élevée. Parmi les résultats réversibles et non graves figuraient l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et la dégénérescence tubulaire des testicules.
• -Des effets indésirables cardiaques (par exemple, dégénérescence cellulaire et fibrose) ont été observés chez le chien à des doses ≥300 mg/kg/jour (soit > 39 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• -Celles-ci ont uniquement été administrées dans les études avec une durée de traitement de 4 semaines maximum.
• +Le profil de sécurité préclinique de l'iptacopan a été évalué chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (~7 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 26 semaines et chez le chien à des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 39 semaines. Les résultats indésirables et irréversibles des études de toxicité chronique se limitaient à une fibrose médullaire et à une dysérythropoïèse chez un seul chien à la dose la plus élevée. Parmi les résultats réversibles et non graves figuraient l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et la dégénérescence tubulaire des testicules.
• +Des effets indésirables cardiaques (par exemple, dégénérescence cellulaire et fibrose) ont été observés chez le chien à des doses ≥300 mg/kg/jour (soit > 39 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• +Celles-ci ont uniquement été administrées dans les études avec une durée de traitement de 4 semaines maximum.
• -L'iptacopan n'a pas été génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées avec l'iptacopan chez la souris et le rat après administration orale n'ont pas révélé de potentiel carcinogène. Les doses d'iptacopan les plus élevées étudiées chez la souris (1000 mg/kg/jour) et chez le rat (750 mg/kg/jour) étaient respectivement environ 4 et 12 fois supérieures à la DHMR sur la base de l'ASC.
• +L'iptacopan n'a pas été génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées avec l'iptacopan chez la souris et le rat après administration orale n'ont pas révélé de potentiel carcinogène. Les doses d'iptacopan les plus élevées étudiées chez la souris (1000 mg/kg/jour) et chez le rat (750 mg/kg/jour) étaient respectivement environ 4 et 12 fois supérieures à la DHMR sur la base de l'ASC.
• -Dans les études de fertilité menées chez l'animal après administration orale, l'iptacopan n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat mâle jusqu'à la dose maximale testée (750 mg/kg/jour), ce qui correspond à 6 fois la DHMR sur la base de l'ASC. Des effets réversibles sur le système reproducteur mâle (dégénérescence tubulaire des testicules) ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien après administration orale de doses supérieures à 3 fois la DHMR sur la base de l'ASC, sans effet apparent sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
• -Dans l'étude sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez le rat, les résultats en rapport avec l'iptacopan ont été limités à une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires et par conséquent à une diminution du nombre d'embryons vivants uniquement à la plus forte dose orale de 1000 mg/kg/jour, soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC. La dose de 300 mg/kg/jour est la NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose sans effet nocif observé) qui correspond à ~2 fois la DHMR sur la base de l'ASC.
• -Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, l'administration orale d'iptacopan pendant l'organogenèse jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour correspondant à 5 fois la DHMR sur la base de l'ASC n'a pas entraîné de toxicité maternelle, embryonnaire ou fœtale. Les résultats non défavorables chez le rat comprenaient des retards dans l'ossification du crâne fœtal et des kystes bénins du côté gauche de la région pariétale de la tête, qui n'ont pas eu d'effet sur le crâne, le cerveau ou d'autres structures de la tête, observés chez seulement deux fœtus sur 22 portées à la dose de 1000 mg/kg/jour.
• -Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin, l'iptacopan n'a pas induit de toxicité embryonnaire ou fœtale, quelle que soit la dose orale, alors qu'à la dose la plus élevée de 450 mg/kg/jour, correspondant à 8 fois la DHMR sur la base de l'ASC, une toxicité maternelle due à une perte de poids défavorable et à une diminution de la consommation de nourriture a été observée chez les animaux gravides.
• -Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré par voie orale à des femelles pendant la gestation, la parturition et la lactation (du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation), aucun effet défavorable n'a été observé sur les mères gravides et leurs descendants jusqu'à la plus forte dose testée de 1000 mg/kg/jour (soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• +Dans les études de fertilité menées chez l'animal après administration orale, l'iptacopan n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat mâle jusqu'à la dose maximale testée (750 mg/kg/jour), ce qui correspond à 6 fois la DHMR sur la base de l'ASC. Des effets réversibles sur le système reproducteur mâle (dégénérescence tubulaire des testicules) ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien après administration orale de doses supérieures à 3 fois la DHMR sur la base de l'ASC, sans effet apparent sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
• +Dans l'étude sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez le rat, les résultats en rapport avec l'iptacopan ont été limités à une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires et par conséquent à une diminution du nombre d'embryons vivants uniquement à la plus forte dose orale de 1000 mg/kg/jour, soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC. La dose de 300 mg/kg/jour est la NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose sans effet nocif observé) qui correspond à ~2 fois la DHMR sur la base de l'ASC.
• +Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, l'administration orale d'iptacopan pendant l'organogenèse jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour correspondant à 5 fois la DHMR sur la base de l'ASC n'a pas entraîné de toxicité maternelle, embryonnaire ou fœtale. Les résultats non défavorables chez le rat comprenaient des retards dans l'ossification du crâne fœtal et des kystes bénins du côté gauche de la région pariétale de la tête, qui n'ont pas eu d'effet sur le crâne, le cerveau ou d'autres structures de la tête, observés chez seulement deux fœtus sur 22 portées à la dose de 1000 mg/kg/jour.
• +Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin, l'iptacopan n'a pas induit de toxicité embryonnaire ou fœtale, quelle que soit la dose orale, alors qu'à la dose la plus élevée de 450 mg/kg/jour, correspondant à 8 fois la DHMR sur la base de l'ASC, une toxicité maternelle due à une perte de poids défavorable et à une diminution de la consommation de nourriture a été observée chez les animaux gravides.
• +Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré par voie orale à des femelles pendant la gestation, la parturition et la lactation (du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation), aucun effet défavorable n'a été observé sur les mères gravides et leurs descendants jusqu'à la plus forte dose testée de 1000 mg/kg/jour (soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Fabhalta 200 mg: boîte de 56 gélules [A]
• +Fabhalta 200 mg: boîte de 56 gélules [A]
• -Juillet 2025
• +Novembre 2025