• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Landiololi hydrochloridum
• -Hilfsstoffe
• -Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp max 4.6 mg Natrium).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Landioli hydrochloridum
• +Excipients
• +Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp. à max. 4.6 mg de sodium).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• --Supraventrikuläre Tachykardie und wenn eine schnelle Kontrolle der Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern perioperativ, postoperativ oder unter anderen Bedingungen erwünscht ist und eine kurzdauernde Kontrolle der Kammerfrequenz mit einer kurzwirksamen Substanz angebracht ist.
• --Nicht-kompensatorische Sinustachykardie, wenn nach dem Urteil des Arztes die hohe Herzfrequenz eine besondere Intervention erfordert.
• -Landiolol eignet sich nicht zur Behandlung von chronischen Erkrankungen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Landiolol ist für die intravenöse Verabreichung in einer überwachten Umgebung bestimmt. Nur gut qualifiziertes medizinisches Fachpersonal darf Landiolol verabreichen. Die Dosierung von Landiolol muss individuell eingestellt werden.
• -Die Infusion wird in der Regel mit einer Infusionsrate von 10 – 40 µg/kg/min begonnen; dabei stellt sich die herzfrequenzsenkende Wirkung innerhalb von 2 – 16 Minuten ein.
• -Wenn ein rasches (innerhalb von 1 bis 4 Minuten) Eintreten der herzfrequenzsenkenden Wirkung erwünscht ist, kann optional die Gabe einer Einleitungsdosis von 100 µg/kg/min über 1 Minute in Betracht gezogen werden, mit anschliessender kontinuierlicher intravenöser Infusion von 10 – 40 µg/kg/min.
• -Bei Patienten mit kardialer Dysfunktion sollten niedrigere Anfangsdosen verwendet werden. Anweisungen zur Dosierung werden unter „Spezielle Patientengruppen“ und im integrierten Dosierungsschema gegeben.
• -Maximale Dosis: Die Erhaltungsdosis kann für einen begrenzten Zeitraum (siehe „Pharmakokinetik“) auf 80 µg/kg/min gesteigert werden, wenn der kardiovaskuläre Status des Patienten eine derartige Dosiserhöhung erfordert und erlaubt und die Tageshöchstdosis nicht überschritten wird.
• -Die empfohlene Tageshöchstdosis von Landiololhydrochlorid beträgt 57,6 mg/kg/Tag (z. B. Infusion von 40 µg/kg/min über 24 Stunden) .
• -Umrechnungsformel für die kontinuierliche intravenöse Infusion: µg/kg/min in ml/h(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• -Zieldosis (µg/kg/min) x Körpergewicht (kg)/100 = Infusionsrate (ml/h)
• -Umrechnungstabelle (Beispiel):
• - Bereich für Patienten mit kardialer Dysfunktion
• -kg Körpergewicht 1 µg/kg/min 2 µg/kg/min 5 µg/kg/min 10 µg/kg/min 20 µg/kg/min 30 µg/kg/min 40 µg/kg/min
• -40 0,4 0.8 2 4 8 12 16 ml/h
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +-Tachycardies supraventriculaires, en période péri-opératoire et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d’obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire, ou dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.
• +-Tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l’accélération du rythme cardiaque nécessite une intervention particulière.
• +Le landiolol n’est pas indiqué pour le traitement d’affections chroniques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le landiolol doit être utilisé par voie intraveineuse dans un environnement permettant une surveillance. L’administration de landiolol doit être mise en Å“uvre uniquement par des professionnels de santé qualifiés. Le dosage de landiolol doit être titré de façon individuelle.
• +La perfusion est généralement débutée à un débit de 10 à 40 µg/kg/min, ce qui permet d’obtenir l’effet bradycardisant en 2 à 16 minutes.
• +Si un effet bradycardisant rapide (en 1 à 4 minutes) est souhaité, une dose de charge optionnelle de 100 µg/kg/min administrée pendant 1 minute et suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 10 à 40 µg/kg/min peut être envisagée.
• +Des doses initiales plus faibles doivent être utilisées chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque. Des instructions pour la posologie sont présentées dans les rubriques «Instructions posologiques particulières» et «Mode d’administration».
• +Dose maximale: La dose d’entretien peut être augmentée à 80 µg/kg/min pendant une durée limitée (voir «Pharmacocinétique») si l’état cardiovasculaire du patient nécessite et permet une telle augmentation de la dose et que la dose maximale journalière n’est pas dépassée.
• +La dose maximale journalière recommandée de chlorhydrate de landiolol est de 57,6 mg/kg/jour (p. ex. perfusion de 40 µg/kg/min pendant 24 heures).
• +Formule de conversion pour la perfusion intraveineuse continue: µg/kg/min en ml/h
• +(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• +Dose cible (µg/kg/min) x poids corporel du patient (kg)/100 = débit de perfusion (ml/h)
• +Tableau de conversion (exemple):
• + Intervalle chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque
• +Poids corporel du patient en kg 1 µg/kg/min 2 µg/kg/min 5 µg/kg/min 10 µg/kg/min 20 µg/kg/min 30 µg/kg/min 40 µg/kg/min
• +40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/h
• -Optionale Bolusgabe bei hämodynamisch stabilen Patienten:
• -Umrechnungsformel von 100 µg/kg/min in ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• -Infusionsrate (ml/h) der Einleitungsdosis über 1 Minute = Körpergewicht (kg)
• -(Beispiel: Infusionsrate der Einleitungsdosis über 1 Minute bei einem 70 kg schweren Patienten = 70 ml/h)
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Wenn Nebenwirkungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Landiolol-Dosis reduziert oder die Infusion abgebrochen werden und die Patienten müssen bei Bedarf entsprechend medizinisch behandelt werden. Bei Hypotonie oder Bradykardie kann die Verabreichung von Landiolol mit einer niedrigeren Dosis wieder begonnen werden, nachdem der Blutdruck oder der Puls wieder einen annehmbaren Wert aufweist. Bei Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck muss beim Anpassen der Dosis und während der Erhaltungsinfusion besonders aufgepasst werden.
• -Ãœbergang zu einem alternativen Arzneimittel: Nach Erreichung einer angemessenen Kontrolle des Pulses und eines stabilen klinischen Status, kann der Ãœbergang zu einem alternativen Arzneimittel erfolgen (wie zum Beispiel orale Antiarrhythmika).
• -Wenn Landiolol durch alternative Arzneimittel ersetzt wird, muss der Arzt bzw. die Ärztin die Arzneimittelinformation und Dosierung des alternativen Arzneimittels genau berücksichtigen. Bei Wechsel zu einem oralen Betablocker kann die Dosierung von Landiolol wie folgt reduziert werden:
• --10 Minuten nach Verabreichen des alternativen Arzneimittels kann die Infusionsgeschwindigkeit von Landiolol um die Hälfte (50%) reduziert werden.
• -Die Reaktion des Patienten muss überwacht werden und wenn eine ausreichende Kontrolle über mindestens 20 Minuten aufrechterhalten wird, kann die Landiolol-Infusion beendet werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Daten über die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind begrenzt (siehe «Pharmakokinetik). Eine vorsichtige Dosierung beginnend mit einer niedrigeren Dosis wird bei Patienten mit allen Ausprägungen einer Leberfunktionsstörung empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik).
• -Kardiale Dysfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF < 40%, CI < 2,5 l/min/m2, NYHA-Klasse 3-4) z. B. nach Herzoperationen, bei Ischämie oder in septischen Zuständen, wurden zur Kontrolle der Herzfrequenz niedrigere Dosen verwendet, die beginnend mit 1 µg/kg/min unter engmaschiger Blutdruckkontrolle schrittweise bis auf 10 µg/kg /min erhöht wurden. Bei Bedarf können unter enger hämodynamischer Ãœberwachung weitere Dosiserhöhungen in Betracht gezogen werden, wenn für den kardiovaskulären Zustand des Patienten verträglich.
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Landiolol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden unter «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -Art der Anwendung
• -Rapibloc muss vor der Verabreichung rekonstituiert (Anweisungen siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung») und sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit»).
• -Rapibloc darf, ausser mit den unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Landiolol muss intravenös über einen zentralen oder einen peripheren Zugang verabreicht werden und darf nicht durch den gleichen intravenösen Zugang wie andere Arzneimittel verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Anders als bei anderen Betablockern trat bei Landiolol bei einer abrupten Beendigung nach 24 h kontinuierlicher Infusion keine Entwöhnungs-Tachykardie auf. Die Patienten müssen dennoch engmaschig überwacht werden, wenn die Verabreichung von Landiolol eingestellt wird.
• -Kontraindikationen
• --Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile
• --Schwere Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)
• --Sinusknotensyndrom
• --Schwere Störungen der atrioventrikulären (AV) - Knotenleitung (ohne Herzschrittmacher): AV-Block 2. oder 3. Grades
• --Kardiogener Schock
• --Schwere Hypotonie
• --Dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn nicht als mit der Arrhythmie zusammenhängend erachtet
• --Pulmonale Hypertonie
• --Unbehandeltes Phäochromozytom
• --Akuter Asthmaanfall
• --Schwere, nichtkorrigierbare metabolische Azidose
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rapibloc muss vor der Anwendung rekonstituiert und sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Landiolol darf bei Diabetes oder bei Hypoglykämie nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hypoglykämie ist bei weniger kardioselektiven Betablockern stärker ausgeprägt. Betablocker können die prodromalen Symptome einer Hypoglykämie, wie z. B. Tachykardie, überdecken. Benommenheit und Schweissausbrüche werden jedoch nicht beeinflusst.
• -Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Hypotonie, die durch Flüssigkeitszufuhr und/oder Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch schnell reversibel ist.
• -Es wird empfohlen, bei allen mit Landiolol behandelten Patienten, den Blutdruck und das EKG kontinuierlich zu überwachen.
• -Betablocker müssen bei Patienten mit Präexitationssyndrom in Kombination mit Vorhofflimmern vermieden werden. Bei diesen Patienten kann eine Betablockade des atrioventrikulären Knotens die Leitung über die akzessorische Bahn verstärken und Kammerflimmern herbeiführen.
• -Wegen der negativen Auswirkungen auf die atrioventrikuläre Ãœberleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit kardialem Block ersten Grades nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Landiolol mit Verapamil oder Diltiazem wird bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsabnormalitäten nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»)
• -Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina (vasospastische Angina Pektoris) die Anzahl und Dauer von Angina pectoris Anfällen aufgrund einer ungehinderten alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien erhöhen. Nicht-selektive Betablocker dürfen bei diesen Patienten überhaupt nicht und Beta-1-selektive Blocker nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.
• -Landiolol darf bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien nur mit Vorsicht zur Kontrolle der ventrikulären Funktion angewendet werden, wenn eine (vorbestehende) Herzinsuffizienz vorliegt oder wenn der Patient hämodynamisch instabil ist oder wenn er andere Arzneimittel einnimmt, die einen oder alle der folgenden Parameter senken: peripherer Widerstand, Myokardfüllung, myokardiale Kontraktilität oder elektrische Impulsübertragung im Myokard. Die Vorteile einer potenziellen Frequenzkontrolle sollten gegen das Risiko einer weiteren Verschlechterung der myokardialen Kontraktilität abgewogen werden. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer weiteren Verschlimmerung sollte die Dosis nicht erhöht werden, und im Bedarfsfall sollte die Therapie mit Landiolol abgebrochen werden und die Patienten müssen entsprechende medizinische Betreuung erhalten.
• -Der Hauptmetabolit von Landiolol (M1) wird durch die Nieren ausgeschieden, was bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung zu einer Akkumulierung führen könnte. Auch wenn dieser Metabolit sogar bei Dosen, die 200-Mal höher sind als die der Ausgangssubstanz, keine Betablocker-Aktivität aufweist, sollte Landiolol bei Patienten mit unzureichender Nierenfunktion mit Vorsicht verwendet werden.
• -Landiolol muss bei Patienten mit Phäochromozytom mit Vorsicht und nur nach Vorbehandlung mit Alpha-Rezeptor-Blockern verwendet werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Betablocker erhalten. Wegen seiner hohen relativen Beta-1-Selektivität und Titrierbarkeit kann Landiolol bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Landiolol muss zum Erreichen der tiefsten wirksamen Dosis sorgfältig titriert werden. Bei Auftreten eines Bronchospasmus soll die Infusion sofort abgebrochen und ggf. einen Beta-2-Agonisten verabreicht werden. Wenn der Patient bereits ein Beta-2-Sympathomimetikum anwendet, muss dessen Dosierung ggf. neu eingestellt werden.
• -Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud-Krankheit oder -Syndrom, Claudicatio intermittens) dürfen Betablocker nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden, da eine Verschlechterung auftreten kann.
• -Betablocker können sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Patienten, die Betablocker anwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Epinephrin-Dosen, die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Calciumantagonisten wie z. B. Dihydropyridin Derivate (z. B. Nifedipin) können das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine gleichzeitige Behandlung mit Betablockern zu Herzversagen führen. Es wird empfohlen, Landiolol vorsichtig zu titrieren und die Hämodynamik sorgfältig zu überwachen.
• -Die Gabe von Landiolol muss mit Vorsicht eingestellt werden, wenn es gleichzeitig mit Verapamil, Diltiazem, Antiarrhythmika der Klasse I oder Amiodaron verwendet wird, da es bei der gleichzeitigen Verabreichung zu einer übermässigen Suppression der Herzfunktion und/oder atrioventrikulären Leitungsstörungen kommen kann.
• -Landiolol soll nicht gleichzeitig mit Verapamil oder Diltiazem bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsabnormalitäten verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Landiolol und Insulin oder oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung beeinflussen. Es sollte auf die Blutzuckerwerte geachtet werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, da eine beta-adrenerge Blockade Anzeichen einer Hypoglykämie wie zum Beispiel eine Tachykardie verschleiern kann.
• -Während einer Anästhesie verwendete Arzneimittel
• -Eine fortgesetzte Anwendung des Betablockers während der Induktion einer Narkose, der Intubation und Beendigung einer Narkose verringert das Risiko einer Arrhythmie.
• -Wenn der intravaskuläre Volumenstatus des Patienten unsicher ist oder wenn antihypertensive Arzneimittel gleichzeitig mit Landiolol verabreicht werden, kann eine Reflextachykardie vermindert sein und das Risiko einer Hypotonie steigen.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Inhalationsanästhetika kann durch Landiolol verstärkt werden. Die Dosierung der Medikation sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Hämodynamik aufrechtzuerhalten.
• -Die Verabreichung von Landiolol muss mit Vorsicht titriert werden, wenn es zusammen mit Anästhetika mit herzfrequenzsenkender Wirkung, Esterasesubstraten (z. B. Suxamethoniumchlorid) oder Cholinesterasehemmern (z.B. Neostigmin) verwendet wird, da es durch die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verstärkung der herzfrequenzsenkenden Wirkung oder einer Verlängerung der Wirkungsdauer von Landiolol kommen kann.
• -Bei einer in vitro Studie an menschlichem Plasma wurde herausgefunden, dass es durch die gleichzeitige Verabreichung von Suxamethonium zu einer Erhöhung der maximalen Blutkonzentration von Landiololhydrochlorid um circa 20% kommen könnte. Die antagonistische Hemmung kann auch zu einer Verlängerung der Dauer einer durch Suxamethoniumchlorid induzierten neuromuskulären Blockade führen.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Die Kombination von Landiolol mit Ganglienblockern kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.
• -NSAIDs können die blutdrucksenkenden Wirkungen von Betablockern verringern.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Floctafenin oder Amisulprid und Betablockern ist besondere Vorsicht erforderlich.
• -Die gleichzeitige Gabe von Landiolol mit trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten, Phenothiazinen sowie Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die Verabreichung von Landiolol muss vorsichtig eingestellt werden, um eine unerwartete Hypotonie zu verhindern.
• -Den Auswirkungen von Landiolol kann entgegengewirkt werden, wenn es gleichzeitig mit Sympathomimetika mit beta-adrenerger Agonistenaktivität verabreicht wird. Die Dosis jedes Wirkstoffs muss möglicherweise je nach Reaktion des Patienten angepasst werden oder die Verwendung alternativer Therapeutika muss in Betracht gezogen werden.
• -Wirkstoffe, die zu einer Katecholamindepletion führen, oder Antisympathotonika (z.B. Reserpin, Clonidin, Dexmedetomidin) haben möglicherweise eine additive Wirkung, wenn sie gleichzeitig mit Landiolol verabreicht werden. Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen von Hypotonie oder ausgeprägter Bradykardie überwacht werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und Betablockern ist das Risiko einer Rebound-Hypertonie erhöht. Nach der Verabreichung von Landiolol wurde zwar über 24 Stunden kein Rebound-Hypertonie-Effekt beobachtet, doch kann ein derartiger Effekt nicht ausgeschlossen werden, wenn Landiolol in Kombination mit Clonidin verwendet wird.
• -Durch andere Arzneimittel verursachte anaphylaktische Reaktionen können bei Patienten, die Betablocker nehmen, stärker ausgeprägt sein. Es kann sein, dass diese Patienten gegen die Behandlung mit Epinephrin in der normalen Dosis resistent sind, aber eine intravenöse Injektion von Glucagon wirkungsvoll ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn Heparin während einer Landiolol-Infusion bei Patienten, die sich einer Herzkranzgefässoperation unterzogen, intravenös verabreicht wurde, kam es zu einem Absinken des Landiolol-Plasmaspiegels um 50% in Verbindung mit einer durch Heparininduzierten Senkung des Blutdrucks und einer Verlängerung der Landiolol-Zirkulationszeit. Die Herzfrequenz änderte sich in dieser Situation nicht.
• -Das Wechselwirkungspotential des Landiolol-Metaboliten M1 mit gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln ist nicht bekannt. Die pharmakodynamischen Auswirkungen der Metaboliten werden als nicht klinisch relevant eingestuft (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Es ist nicht bekannt, ob das Ausmass der pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Arzneimittelwechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich ist wie bei Erwachsenen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur beschränkt Daten zur Anwendung von Rapibloc zur Anwendung bei Schwangeren vor. In einer placebo-kontrollierten klinischen Studie, wurde 32 Patientinnen mit geplantem Kaiserschnitt zum Zeitpunkt der Einleitung der Anästhesie 200 µg Landiolol verabreicht, was die durch die endotracheale Intubation verursachte hämodynamische Reaktion verminderte. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität im therapeutischen Anwendungsbereich (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Verwendung von Landiolol in der Schwangerschaft besser vermieden werden.
• -Falls eine Behandlung mit Landiolol als notwendig erachtet wird, sollte der uteroplazentare Blutfluss und das fetale Wachstum überwacht werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Landiolol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten in tierexperimentellen Studien zeigen, dass Landiolol in die Milch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört werden oder die Landiololtherapie abgebrochen/unterlassen werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden müssen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rapibloc auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Veränderung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nicht zutreffend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in klinische Studien (1.101 Patienten) und Postmarketing-Behandlungsergebnisstudien/Anwendungsbefragungen (1.257 Patienten) für Landiolol waren Hypotonie und Bradykardie (≥1 bis <10%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Pneumonie.
• -Selten: Mediastinitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyponatriämie.
• -Selten: Hyperglykämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Zerebrale Ischämie, Kopfschmerzen.
• -Selten: Hirninfarkt.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie.
• -Gelegentlich: Herzstillstand, Tachykardie, Vorhofflimmern, Herzinfarkt.
• -Selten: Ventrikuläre Tachykardie, Lowcardiac-output-Syndrom, Atrioventrikularblock, Rechtsschenkelblock, Herzversagen, supraventrikuläre Extrasystole, ventrikuläre Extrasystole, Sinusarrest.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gelegentlich: Hypertonie.
• -Selten: Schock, Hitzewallungen, embolischer Schlaganfall.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Asthma.
• -Selten: Atemnot, Atemwegserkrankung, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Erbrechen, Ãœbelkeit.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Absonderung im Mund, Mundgeruch.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Lebererkrankungen.
• -Selten: Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: kalter Schweiss.
• -Selten: Erythem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nierenversagen.
• -Selten: Oligurie, akute Nierenschädigung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Pyrexie.
• -Selten: Schüttelfrost, Beklemmungen in der Brust, Schmerzen an der Verabreichungsstelle.
• -Nicht bekannt: Schmerzen an der Anwendungsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Druckgefühl.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Niedrigerer Blutdruck.
• -Gelegentlich: ST-Strecken-Senkung im EKG, Alanin-Aminotransferase (ALT /GPT) erhöht, Aspertataminotransferase (AST/GOT) erhöht, Gammaglutamintransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Harnstoffwert im Blut abnormal, Kreatinin im Blut erhöht, Kreatininphosphokinase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrig, Albumin im Blut erniedrigt, Natrium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erniedrigt, Cholesterin im Blut abnormal Triglyceride im Blut abnormal, Eiweiss im Urin vorhanden, Chlorid im Blut erhöht, alkaline Phosphatase im Blut abnormal.
• -Selten: Elektrokardiogramm T-Welleninversion, Elektrokardiogramm: verlängerte Dauer des Kammerkomplexes, Herz-Zeit-Volumen erniedrigt, Pulmonalarteriendruck erhöht, PO2 vermindert, Chlorid im Blut erniedrigt, Glukose im Urin vohanden, Erythrozytenzahl erhöht, Harnstoffwert im Urin erhöht, Leukozytenzahl erhöht, Kreatinin im Blut erniedrigt, Thrombozytenzahl erhöht.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Hypotonie und Bradykardie (siehe auch «Dosierung/Anwendung») waren bei mit Landiolol behandelten Patienten die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Hypotonie wurde in kontrollierten klinischen Studien bei 5,6% von 1292 mit Landiolol behandelten Patienten(im Vergleich zu 1,1% der mit Placebo Behandelten, 12,9% der mit einem wirksamen Vergleichspräparat Behandelten und 0% ohne Behandlung) und in unkontrollierten Studien bei 7,8% von 809 Patienten beobachtet. Bradykardie wurde in kontrollierten klinischen Studien bei 2,3% von 1292 mit Landiolol behandelten Patienten (im Vergleich zu 0,1% der mit Placebo behandelten, 4,8% der mit einem Vergleichspräparat Behandelten und 3,9% ohne Behandlung) sowie in unkontrollierten Studien bei 0,3% von 809 Patienten beobachtet. Bei Postmarketing-Behandlungsergebnisstudien/Anwendungsbefragungen mit Landiolol betrugt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Hypotonie und Bradykardie 0,8% bzw. 0,7% (von 1.257 Patienten). Alle Hypotonie- und Bradykardie-Fälle im Zusammenhang mit der Landiolol-Behandlung bei den beschriebenen Studien verschwanden oder verbesserten sich ohne jegliche Massnahme oder innerhalb von Minuten nach dem Beenden der Behandlung mit Landiolol und/oder zusätzlicher Behandlung.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gestützt auf klinische Studien/Postmarketing-Anwendungsuntersuchungen:
• -Schock aufgrund zu starker Hypotonie wurde bei einem Patienten mit starken Blutungen in einer klinischen Studie perioperativ beobachtet (das Problem verschwand 10 Minuten nach Abbruch der Behandlung mit Landiolol, Prostaglandin und Isofluran). Herzstillstand, kompletter AV-Block, Sinusarrest und schwere Bradykardie, welche in klinischen Studien und Post-Marketing Ãœberwachung für die Landiolol Behandlung berichtetet wurden, traten hauptsächlich bei älteren Patienten oder Patienten mit Hypertonie oder Herzerkrankungen als Komplikationen auf.
• -Massnahmen, die beim Auftreten dieser speziellen unerwünschten Wirkungen zu ergreifen sind, sind unter «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
• -Es gibt nur begrenzt sicherheitsbezogene Daten zur Verwendung von Landiolol bei älteren Personen. Unsicherheiten bezüglich des Sicherheitsprofils von Landiolol sind zu berücksichtigen, da unerwünschte Wirkungen auch die Folge einer gleichzeitigen Verabreichung anderer Arzneimittel oder der Anästhesie sein könnten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Bei einer Ãœberdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, schwere Bradykardie, AV Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, respiratorische Insuffizienz, Bewusstseinsverlust bis hin zum Koma, Krämpfe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Hyperkaliämie.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte die Verabreichung von Landiolol sofort abgebrochen werden.
• -Behandlung
• -Wie lange es dauert, bis die Symptome einer Ãœberdosierung abklingen, hängt von der verabreichten Landiolol Menge ab. Auch wenn die die Herzfrequenz senkende Wirkung von Landiolol nach dem Ende der Verabreichung rasch abnimmt, kann es länger als die bei Absetzung mit therapeutischen Dosen beobachteten 30 Minuten dauern.
• -Künstliche Beatmung kann notwendig sein. Auf der Grundlage der beobachteten klinischen Effekte sollten die folgenden allgemeinen Massnahmen in Betracht gezogen werden:
• --Bradykardie: Atropin oder ein anderes Anticholinergikum i.v. verabreichen und dann ein Beta-1-Stimulans (Dobutamin, etc.). Wenn die Bradykardie nicht ausreichend behandelt werden kann, ist möglicherweise ein Herzschrittmacher erforderlich.
• --Bronchospasmus: Inhalative Beta-2-Sympathomimetika verabreichen. Falls dies nicht ausreicht, können intravenöse Beta-2-Sympathomimetika oder Aminophyllin in Erwägung gezogen werden.
• --Symptomatische Hypotonie: Flüssigkeit und/oder blutdrucksteigernde Arzneimittel intravenös verabreichen.
• --Herz-Kreislauf-Depression oder kardiogener Schock: Diuretika (im Falle eines Lungenödems) oder Sympathomimetika können verabreicht werden. Die Dosis der Sympathomimetika (in Abhängigkeit von der Symptomatik: Dobutamin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin etc.) richtet sich nach dem Therapieeffekt. Sollte eine weitere Behandlung notwendig sein, können folgende Arzneimittel intravenös verabreicht werden: Atropin, positiv inotrop wirkende Arzneimittel, Kalziumionen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Administration d’une dose de charge optionnelle chez les patients présentant une stabilité hémodynamique:
• +Formule de conversion de 100 µg/kg/min en ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• +Débit de perfusion de la dose de charge (ml/h) pendant 1 minute = poids corporel du patient (kg)
• +(Exemple: débit de perfusion de la dose de charge pendant 1 minute pour un patient de 70 kg = 70 ml/h)
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +En cas de survenue d’effets secondaires (voir «Effets indésirables»), la dose de landiolol doit être réduite ou la perfusion arrêtée, et une prise en charge médicale adaptée des patients devra être mise en place, si nécessaire. En cas de survenue d’hypotension ou de bradycardie, l’administration de landiolol pourra être reprise à une dose inférieure une fois la pression artérielle ou la fréquence cardiaque retournée à un niveau acceptable. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant l’ajustement de la dose et pendant la perfusion d’entretien.
• +Passage à un médicament alternatif: Dès que la fréquence cardiaque souhaitée est atteinte et l’état clinique du patient stabilisé, un relais par d’autres médicaments (tels que les anti-arythmiques par voie orale) pourra être mis en place.
• +Lorsque le landiolol sera remplacé par le médicament alternatif, le médecin devra attentivement se référer à l’information et à la posologie du médicament alternatif. En cas de passage à un bêtabloquant oral, la posologie du landiolol peut être réduite comme suit:
• +-10 minutes après l’administration du médicament alternatif, le débit de perfusion de landiolol peut être réduit de moitié (50%).
• +La réaction du patient doit être surveillée et si un contrôle suffisant est maintenu pendant au moins 20 minutes, la perfusion de landiolol peut être arrêtée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données concernant le traitement des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sont limitées (voir «Pharmacocinétique»). Une posologie prudente, commençant par une dose plus faible, est recommandée chez les patients quelque soit le degré du trouble de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir «Mise en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Dysfonctionnement cardiaque
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%, IC < 2,5 l/min/m2, NYHA III-IV), p. ex. après une chirurgie cardiaque, pendant une ischémie ou dans les états septiques, des doses initiales plus faibles de 1 µg/kg/min ont été utilisées, augmentées par paliers jusqu’à 10 µg/kg/min sous contrôle étroit de la pression artérielle. Si nécessaire, des augmentations supplémentaires de la dose peuvent être envisagées sous surveillance hémodynamique étroite si elles sont tolérées par l’état cardiovasculaire du patient.
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous «Pharmacocinétique»; il n’est toutefois pas possible d’émettre une recommandation posologique.
• +Mode d’administration
• +Rapibloc doit être reconstitué avant d’être administré (instructions sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») et utilisé immédiatement après ouverture (voir «Mises en garde et précuations» et «Remarques particulières/Stabilité après ouverture»).
• +Rapibloc ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, excepté ceux listés sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Le landiolol doit être administré par voie intraveineuse en utilisant une voie centrale ou une voie périphérique, et ne doit pas être administré en utilisant la même voie intraveineuse déjà utilisée pour d’autres médicaments (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Contrairement à d’autres bêta-bloquants, le landiolol n’a pas entraîné de tachycardie par effet rebond en cas d’arrêt brusque après une perfusion continue de 24 heures. Cependant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’arrêt de l’administration de landiolol.
• +Contre-indications
• +-Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés à la rubrique «Excipients»
• +-Bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute)
• +-Syndrome du nÅ“ud sinusal
• +-Troubles sévères de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) (sans stimulateur cardiaque): bloc AV du 2e ou 3e degré
• +-Choc cardiogénique
• +-Hypotension sévère
• +-Insuffisance cardiaque décompensée lorsqu’elle est considérée comme n’étant pas liée à l’arythmie
• +-Hypertension pulmonaire
• +-Phéochromocytome non traité
• +-Crise d’asthme aiguë
• +-Acidose métabolique sévère et non corrigeable
• +Mises en garde et précautions
• +Rapibloc doit être reconstitué avant d’être administré et utilisé immédiatement après ouverture (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Le landiolol doit être utilisé avec précaution en cas de diabète ou d’hypoglycémie. L’hypoglycémie est généralement plus sévère avec les bêta-bloquants moins cardio-sélectifs. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie. Cependant l’obnubilation et les sueurs ne sont toutefois pas influencés.
• +L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l’hypotension qui est rapidement réversible après l’hydratation et/ou une réduction de la dose ou un arrêt de la perfusion.
• +Une surveillance constante de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée chez tous les patients traités par landiolol.
• +Les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients atteints de syndrome de pré-excitation concomitant à la fibrillation auriculaire. Chez ces patients, le bêta-blocage du nÅ“ud atrioventriculaire peut augmenter la conduction par une voie accessoire et précipiter ainsi la survenue d’une fibrillation ventriculaire.
• +En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction atrioventriculaire, les bêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré (voir aussi «Contreindications»).
• +L’administration concomitante de landiolol avec le vérapamil ou le diltiazem n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction atrioventriculaire (voir aussi «Interactions»).
• +Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal (angor vasospastique) en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Les bêta-bloquants non-sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients et les bêta-bloquants bêta-1-sélectifs peuvent l’être, mais seulement avec la plus grande précaution.
• +Le landiolol doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires en cas d’insuffisance cardiaque (préexistante), d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes ou certaines des fonctions suivantes: résistance périphérique, remplissage myocardique, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde. Le bénéfice du contrôle potentiel de la fréquence cardiaque doit être évalué par rapport au risque de diminution supplémentaire de la contractilité myocardique. Au premier signe ou symptôme d’aggravation supplémentaire, la dose ne doit pas être augmentée et, si nécessaire, il conviendra d’interrompre le traitement par landiolol et une prise en charge adaptée des patients devra être considérée.
• +Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que ce métabolite ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.
• +Landiolol doit être utilisé avec prudence et uniquement après un prétraitement par des alpha-bloquants chez les patients atteints de phéochromocytome (voir aussi «Interactions»).
• +Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêtabloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relativement élevée et de sa titrabilité, le landiolol pourra être utilisé avec prudence chez ces patients. La dose de landiolol doit être ajustée avec précaution de manière à obtenir l’effet recherché à la dose la plus basse possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et, le cas échéant, un agoniste bêta-2 doit être administré. Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peut être nécessaire d’en revoir la posologie.
• +Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec la plus grande prudence, étant donné qu’une détérioration peut survenir.
• +Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voir aussi «Interactions»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.àd. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (p. ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquants peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.
• +L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les anti-arythmiques de classe I ou l’amiodarone, étant donné que l’administration concomitante peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction atrioventriculaire.
• +Le landiolol ne doit pas être utilisé concomitamment avec le vérapamil ou le diltiazem chez les patients atteints de troubles de la conduction atrioventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’utilisation concomitante du landiolol avec l’insuline ou un traitement anti-diabétique oral peut influencer l’effet hypoglycémiant. Une attention particulière devra être accordée au suivi de la glycémie dès que ces produits seront utilisés de façon concomitante, car les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie.
• +Médicaments utilisés pendant une anesthésie
• +L’utilisation continue d’un bêta-bloquant pendant la phase d’induction de la narcose, l’intubation et la phase de réversion de la narcose réduit le risque d’arythmie.
• +Dans les situations où le patient peut présenter un risque d’hypovolémie ou si une thérapie anti-hypertensive est administrée concomitamment avec le landiolol, la tachycardie réflexe peut être atténuée et le risque d’hypotension majoré.
• +Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques inhalés peuvent être augmentés en présence du landiolol. Le dosage de la médication doit être adapté en fonction pour maintenir la cible hémodynamique souhaitée.
• +L’administration de landiolol doit être titrée avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques ayant un effet bradycardisant, des substrats de l’estérase (p. ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (p. ex. néostigmine), étant donné que leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.
• +Une étude in vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20%. Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium.
• +Interactions avec d’autres médicaments
• +L’association de landiolol avec les agents ganglioplégiques peut potentialiser l’effet hypotenseur.
• +Les AINS peuvent diminuer l’effet hypotenseur des bêta-bloquants.
• +Une attention particulière devra être apportée lors de l’utilisatin concomitante de la floctafénine ou de l’amisulpride avec les bêta-bloquants.
• +L’administration concomitante du landiolol avec les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines ou les antihypertenseurs peut augmenter leur effet hypotenseur. L’administration du landiolol doit être adaptée avec précaution pour éviter la survenue d’une hypotension imprévue.
• +Les effets du landiolol peuvent être atténués par l’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques qui ont une activité agoniste bêta-adrénergique. La dose de l’un ou l’autre des agents peut nécessiter un ajustement en fonction de la réponse du patient, ou bien l’utilisation d’un agent thérapeutique alternatif pourra être envisagée.
• +Les principes actifs dépléteurs de catécholamine ou les agents sympatholytiques (p. ex. réserpine, clonidine, dexmédétomidine) peuvent avoir un effet additif quand ils sont administrés concomitamment avec le landiolol. Les patients qui reçoivent ces principes actifs de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour rechercher l’apparition d’une hypotension ou d’une bradycardie.
• +L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.
• +Les réactions anaphylactiques provoquées par d’autres médicaments peuvent être plus prononcées chez les patients qui prennent des bêtabloquants. Il est possible que ces patients ne répondent pas aux doses habituelles d’épinéphrine, mais qu’une injection intraveineuse de glucagon soit efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50% des taux plasmatiques de landiolol associée à une diminution de la pression artérielle induite par l’héparine, et à une augmentation du temps de circulation du landiolol. La fréquence cardiaque n’a pas changé dans cette situation.
• +L’interaction potentielle du métabolite M1 du landiolol résultant d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pas connue. Les effets pharmacologiques des métabolites ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Les études d’interaction ont été conduites uniquement chez l’adulte.
• +On ignore si le degré de similitude des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques est comparable entre la population pédiatrique et la population adulte.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de Rapibloc pendant la grossesse.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, 200 µg de landiolol ont été administrés à 32 patientes devant subir une césarienne au moment de l’induction de l’anesthésie, ce qui a permis de réduire la réaction hémodynamique provoquée par l’intubation endotrachéale. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction dans le cadre de l’utilisation thérapeutique (voir «Données précliniques»).
• +Cependant, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le landiolol pendant la grossesse.
• +Si le traitement par le landiolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fÅ“tus. Le nouveau-né devra faire l’objet d’une surveillance étroite.
• +Allaitement
• +On ignore si le landiolol ou l’un de ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles dans les études animales montrent que le landiolol passe dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. La décision de suspendre l’allaitement ou d’arrêter/suspendre le traitement par landiolol devra se faire en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport aux bénéfices du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l’effet de Rapibloc sur la fertilité humaine. Les études animales n’ont montré aucun effet modifiant la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Non pertinent.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (1101 patients) et lors d’études post-marketing/enquêtes d’utilisation (1257 patients) avec le landiolol ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 à <10%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: pneumonie.
• +Rares: médiastinite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: hyponatrémie.
• +Rares: hyperglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: ischémie cérébrale, céphalées
• +Rares: accident vasculaire cérébral.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: bradycardie.
• +Occasionnels: arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.
• +Rares: tachycardie ventriculaire, syndrome de bas débit cardiaque, bloc atrioventriculaire, bloc de branche droit, insuffisance cardiaque, extrasystoles supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, arrêt sinusal.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +Occasionnels: hypertension.
• +Rares: choc, bouffées de chaleur, accident vasculaire cérébral embolique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: asthme.
• +Rares: détresse respiratoire, affection des voies respiratoires, bronchospasme, dyspnée, hypoxie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: vomissements, nausées.
• +Rares: troubles abdominaux, écoulement buccal, mauvaise haleine.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: affections hépatiques.
• +Rares: hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: sueurs froides.
• +Rares: érythème.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: défaillance rénale.
• +Rares: oligurie, lésion rénale aiguë.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnels: pyrexie.
• +Rares: frissons, gêne à la poitrine, douleurs au site d’injection.
• +Fréquence inconnue: douleurs au site d’application, réaction au site d’injection, sensation de pression.
• +Investigations
• +Fréquents: baisse de la pression artérielle.
• +Occasionnels: dépression du segment ST à l’ECG, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT /GPT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), augmentation de la gammaglutamintransférase, augmentation de la bilirubine, diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre d’érythrocytes, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, anomalie de l’urée sanguine, élévation de la créatinine sanguine, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, diminution des protéines totales, diminution de l’albumine sanguine, diminution du sodium et du potassium sanguins, diminution du cholestérol et des triglycérides sanguins. Présence de protéines dans les urines, augmentation du chlorure sanguin, anomalie des phosphatases alcalines sanguines.
• +Rares: inversion de l’onde T à l’ECG, électrocardiogramme: prolongement du segment QRS, diminution du débit cardiaque, augmentation de la pression artérielle pulmonaire, diminution de la PO2, diminution du chlorure sanguin, présence de glucose dans les urines, augmentation du nombre d’érythrocytes, augmentation de l’urée sanguine, augmentation du nombre de leucocytes, diminution de la créatinine sanguine, augmentation du nombre de thrombocytes.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +L’hypotension et la bradycardie (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi») sont les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par landiolol. L’hypotension a été observée chez 5,6% des 1292 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 1,1% pour le traitement avec placebo, 12,9% pour le traitement de référence et 0% sans traitement) et chez 7,8% des 809 patients traités dans des études non contrôlées.
• +La bradycardie a été observée chez 2,3% des 1292 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 0,1% pour le traitement par placebo, 4,8% pour le traitement de référence et 3,9% sans traitement) et chez 0,3% des 809 patients traités dans des études non contrôlées.
• +Dans les études post-marketing/enquêtes d’utilisation avec le landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0,8% et 0,7% respectivement (sur un total de 1257 patients). Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolues ou se sont améliorées, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.
• +Effets indésirables sérieux rapportés sur la base des études cliniques et des cohortes post-marketing
• +Un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en périopératoire chez un patient souffrant de saignements importants (l’événement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc atrio-ventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.
• +Les mesures à prendre au cas où ces effets indésirables surviendraient sont décrites sous «Posologie/Mode d’emploi».
• +Les données relatives à la sécurité d’emploi de landiolol chez les personnes âgées sont limitées. Les incertitudes concernant le profil de sécurité du landiolol doivent être prises en compte, car des effets indésirables pourraient également résulter de l’administration concomitante d’autres médicaments ou de l’anesthésie.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Dans le cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir: hypotension sévère, bradycardie sévère, bloc atrioventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.
• +En cas de surdosage, l’administration de landiolol doit être immédiatement interrompue.
• +Traitement
• +Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique.
• +Une respiration artificielle peut être nécessaire. En fonction des effets cliniques observés, les mesures générales suivantes peuvent être envisagées:
• +-Bradycardie: administrer de l’atropine ou un autre médicament anticholinergique par voie intraveineuse ainsi qu’un bêta-1-stimulant (dobutamine, etc.). Si la bradycardie n’est pas corrigée de façon suffisante, la mise en place d’un stimulateur cardiaque peut s’avérer nécessaire.
• +-Bronchospasme: administrer des bêta-2-sympathomimétiques par inhalation. Si ce traitement s’avère insuffisant, des bêta-2-sympathomimétiques ou de l’aminophylline par voie intraveineuse seront à envisager.
• +-Hypotension symptomatique: administrer des fluides et/ou des vasopresseurs par voie intraveineuse.
• +-Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque: des diurétiques (en cas d’œdème du poumon) ou des sympathomimétiques pourront être administrés. La dose de sympathomimétique (en fonction des symptômes: dobutamine, dopamine, noradrénaline, adrénaline, etc.) dépend de l’effet thérapeutique. Si des traitements complémentaires sont nécessaires, les médicaments suivants peuvent être administrés par voie parentérale: atropine, agents inotropes, ions calcium.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Landiolol ist ein hoch selektiver Beta-1-Adrenorezeptor-Antagonist (die Selektivität für die Beta-1-Rezeptorblockade ist 255-mal höher als für die Beta-2-Rezeptorblockade), der die positiv chronotropen Wirkungen der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin auf das Herz hemmt, wo die Beta-1-Rezeptoren überwiegend lokalisiert sind. Man geht davon aus, dass Landiolol wie andere Betablocker die Sympathikuswirkung reduziert, was zu einer Verringerung der Herzfrequenz, einer Verringerung der spontanen Stimulation durch ektopische Schrittmacher, einer Verlangsamung der Ãœberleitung und einer Verlängerung der Refraktärphase des AV-Knotens führt. Landiolol zeigt in vitro keine membranstabilisierende oder intrinsisch sympathomimetische Aktivität. In präklinischen und klinischen Studien wurde eine Tachykardie mit Landiolol mit ultraschneller Wirkung, mit einem schnellen Eintreten und Abklingen der Wirkung, beherrscht und es zeigte sich ausserdem eine antiischämische und kardioprotektive Wirkung.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Auf Grundlage der im Rahmen klinischer Studien veröffentlichter Daten wurden 1192 Patienten mit perioperativer oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachyarrhythmie (SVT) mit Landiolol behandelt. Der Wirksamkeitsendpunkt wurde als Verringerung der Herzfrequenz und/oder Rückkehr zum Sinusrhythmus bei der Behandlung einer Sinustachykardie oder SVT bestimmt. Die Kontrolle der Herzfrequenz war der wichtigste Wirksamkeitsparameter bei diesen Studien. Bei mit Landiolol behandelten Patienten wurde eine signifikante Verringerung der Herzfrequenz beobachtet. Von den klinischen Studien stehen Sicherheitsdaten von 2101 Patienten, einschliesslich Patienten, welche zur Prävention eines postoperativen Vorhofflimmerns und zur Behandlung oder Prävention von unerwünschten hämodynamischen oder/und anderen Reaktionen auf bestimmte Stimuli im Zusammenhang mit invasiven Eingriffen behandelt wurden, zur Verfügung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In kontrollierten Studien wurden unerwünschte Wirkungen bei 17% der mit Landiolol behandelten Patienten beobachtet (im Vergleich zu 14,3% der mit Placebo Behandelten, 38,8% der mit einem wirksamen Vergleichspräparat Behandelten und 13% ohne Behandlung). In unkontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei mit Landiolol behandelten Patienten 15%. In einer Postmarketing-Behandlungsergebnis-/Anwenderbefragung wurden 1.257 Patienten mit peri-/postoperativer SVT (einschliesslich Vorhofflattern) mit Landiolol behandelt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen betrug 8,0%.
• -Pädiatrie
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rapibloc eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung oder Prävention von supraventrikulären Arrhythmien gewährt. Siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Daten über die Behandlung einer supraventrikulären Tachyarrhythmie bei Kindern sind nur begrenzt vorhanden und sie beruhen auf der veröffentlichten Literatur. Eine kontinuierliche Infusion von 4 µg/kg KG/min. Landiolol senkte bei einem 3 Monate alten Kind mit postoperativer junktionaler ektoper Tachykardie (JET) die Herzfrequenz und sorgte für die Rückkehr zum normalen Sinusrhythmus.
• -Vier Patienten im Alter zwischen 14 Tagen und 2 Jahren, die eine perioperative JET entwickelten, wurden mit Landiolol behandelt. Bei allen Patienten wurde bei einer Landiolol-Verabreichung in Dosen von 1,0 bis 10,0 µg/kg KG/min. eine erfolgreiche Kontrolle der Herzfrequenz erzielt. Es traten keine Nebenwirkungen wie Bradykardie, Hypotonie oder Hypoglykämie auf.
• -Bei einer retrospektiven Analyse wurden 12 Patienten im Alter zwischen 4 Tagen und 5 Jahren mit diagnostizierter postoperativer Tachyarrhythmie mit Landiolol behandelt (die mittlere Erhaltungsdosis betrug 6,8 ± 0,9 µg/kg KG/min.), um die Herzfrequenz zu senken oder die Rückkehr zum Sinusrhythmus zu bewirken. Tachyarrhythmien wurden in 70,0% der Fälle zum Sinusrhythmus zurückgeführt und die durchschnittliche Zeit zum Erreichen einer Senkung der Herzfrequenz betrug 2,3 ± 0,5 Stunden. Eine Bradykardie wurde bei einem mit einer Dosis von 10 µg/kg KG/min. mit Landiolol behandelten Patienten beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Bei Verabreichung via kontinuierlicher intravenöser Infusion erreicht die Landiolol-Konzentration im Blut etwa 15 Minuten nach Beginn der Verabreichung Steady-State Werte. Ein Gleichgewicht kann auch schneller erreicht werden (bis zu 2-5 Minuten) mit einem Schema, das eine höhere Anfangsdosis beinhaltet, die für 1 Minute verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit geringerer Dosis.
• +Mécanisme d’action
• +Le landiolol est un antagoniste des récepteurs bêta-1-adrénergiques hautement sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cÅ“ur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nÅ“ud atrio-ventriculaire.
• +Le landiolol ne possède aucun effet stabilisant de membrane et aucune activité sympathomimétique intrinsèque in vitro. Lors d’études pré-cliniques et cliniques, le landiolol a contrôlé les tachycardies avec un court délai d’action et un arrêt rapide, grâce à son profil ultra-rapide, et a par ailleurs démontré des propriétés anti-ischémiques et cardioprotectrices.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d’action»
• +Efficacité clinique
• +Sur la base d’études cliniques publiées, 1192 patients souffrant de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) péri-opératoires ou paroxystiques ont été traités par le landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.
• +Le contrôle de la fréquence cardiaque a été le critère de jugement principal dans ces études. Une diminution significative de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients traités par le landiolol. Des données de sécurité provenant de 2101 patients, y compris des patients traités pour prévenir la survenue de fibrillation auriculaire post-opératoire et pour le traitement et la prévention d’effets hémonynamiques indésirables et/ou d’autres réponses à des stimuli spécifiques dans le cadre de procédures invasives sont disponibles dans les études cliniques (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Dans les études contrôlées, des effets indésirables ont été observés chez 17% des patients traités par le landiolol (vs 14,3% pour ceux traités par placebo, 38,8% pour ceux avec le traitement comparateur actif et 13% pour ceux non traités). Les études non contrôlées ont montré une fréquence d’effets secondaires de 15% chez les patients traités par landiolol. Dans les études post-marketing ou les cohortes étudiant l’efficacité du traitement, 1257 patients souffrant de TSV péri-opératoire ou postopératoire (incluant des flutters auriculaires) ont été traités par landiolol. L’incidence des effets indésirables a été de 8,0%.
• +Pédiatrie
• +L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études conduites avec Rapibloc chez un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement ou la prévention des tachyarythmies supraventriculaires. Voir «Posologie/Mode d’emploi» pour information sur l’utilisation en pédiatrie.
• +Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 µg/kg PC/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).
• +Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités par le landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1,0 à 10,0 µg/kg PC/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet secondaire tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.
• +Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 5 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie post-opératoire ont été traités par le landiolol (la dose moyenne était de 6,8 ± 0,9 µg/kg PC/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque et convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70,0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2,3 ± 0,5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par le landiolol à la dose de 10 µg/kg PC/minute.
• +Pharmacocinétique
• +Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration du landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.
• -Bei gesunden Probanden lag die mittlere Höchstkonzentration von Landiolol im Plasma bei 0,294 µg/kg/ml nach einer einzelnen Bolus-Verabreichung von 100 µg/kg KG Landiolol. Die entsprechenden Plasmaspiegel im Steady-State nach 2 Stunden-Infusionen von 10, 20 und 40 µg/kg KG/min betrugen 0,2, 0,4 bzw. 0,8 µg/kg/ml.
• -In einer Studie an Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern erhielt eine Gruppe bis zu 190 Minuten lang Dosen von 40 µg/kg KG/min ohne Dosissteigerung; danach lagen die höchsten Plasmaspiegel im Bereich von 0,52 bis 1,77 µg/kg/ml. In der Studiengruppe, die 14 bis 174 Minuten lang steigende Dosen bis 80 Mikrogramm/kg/min erhielt, lagen die höchsten beobachteten Plasmaspiegel im Bereich von 1,51 bis 3,33 µg/kg/ml.
• -Aufgrund der molekularen Eigenschaften von Landiolol (geringes Molekulargewicht von circa 0,5 kDa und geringe Proteinbindungskapazität) ist keine signifikante Reabsorption durch aktiven Transport durch die Nieren-Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 oder OCT2 zu erwarten.
• +Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de landiolol était de 0,294 µg/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 µg/kg PC de landiolol. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 µg/kg PC/min étaient de 0,2, 0,4 et 0,8 µg/kg/ml, respectivement.
• +Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter atrial, un groupe de patients a reçu la dose de 40 µg/kg PC/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose; ensuite, les taux plasmatiques les plus élevés se situaient dans une fourchette de 0,52 à 1,77 µg/kg/ml. Dans le groupe de patients recevant des doses croissantes allant jusqu’à 80 µg/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1,51 à 3,33 µg/kg/ml ont été observées.
• +En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.
• -Das Verteilungsvolumen von Landiolol betrug 0,3 l/kg – 0,4 l/kg nach einer einzelnen Bolusverabreichung von 100 – 300 µg/kg KG oder während einer Landiolol-Infusion von 20 – 80 µg/kg KG/min im Steady-State.
• -Die Proteinbindung von Landiolol ist gering (<10%) und von der Dosis abhängig.
• -Metabolismus
• -Landiolol wird per Hydrolyse des Esterrests von Landiolol verstoffwechselt. In vitro und in vivo Daten deuten darauf hin, dass Landiolol hauptsächlich im Plasma durch Pseudocholinesterasen und Carboxylesterasen metabolisiert wird. Bei der Hydrolyse wird ein Ketal (die alkoholische Komponente) frei, das weiter in Glycerol und Aceton und die Carbonsäurekomponente (Metabolit M1) aufgespalten wird, die danach eine Beta-Oxidation durchläuft und Metabolit M2 (eine substituierte Benzoesäure) bildet. Die Beta-1-Adrenorezeptor-blockierende Aktivität der Landiolol-Metaboliten M1 und M2 beträgt 1/200 oder weniger der Ausgangsverbindung, was unter Berücksichtigung der maximal empfohlenen Landiolol-Dosis auf einen vernachlässigbaren Effekt auf die Pharmakodynamik hinweist.
• -Weder Landiolol noch die Metaboliten M1 und M2 zeigten in vitro einen hemmenden Effekt auf die Stoffwechselaktivität verschiedener Zytochrom-P450 molekularer Spezies (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4). Der Zytochrom-P450 Gehalt war bei Ratten nach wiederholter intravenöser Verabreichung von Landiolol nicht beeinflusst. Es gibt keine Daten zu einer möglichen Wirkung von Landiolol oder seiner Metaboliten auf die CYP P450 Induktion oder zeitabhängige Hemmung.
• -Elimination
• -Beim Menschen ist der Haupteliminationsweg von Landiolol über den Urin. Nach einer intravenösen Verabreichung werden innerhalb von 4 Stunden circa 75% der verabreichten Dosis (54,4% als Metabolit M1 und 11,5% als Metabolit M2) ausgeschieden. Der Hauptexkretions-/Ausscheidungsweg von Landiolol ist über den Urin, mit einer Urinausscheidungsgeschwindigkeit für Landiolol und seine Hauptmetaboliten M1 und M2 von >99% innerhalb von 24 Stunden.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Landiolol betrug 66,1 ml/kg/min nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 µg/kg, und 57 ml/kg/min im Steady-State nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Landiolol betrug 3,20 Minuten nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 Mikrogramm/kg und 4,52 Minuten nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Landiolol zeigte über die Bandbreite der empfohlenen Dosen ein lineares pharmakokinetisches - pharmakodynamisches (Konzentration - Effekt) Verhältnis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkungen der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Landiolol wurden bei sechs Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (5 Patienten Child-Pugh-Klasse A, ein Patient Child-Pugh-Klasse B, mittlere Plasmacholinesterasewerte -62%) und sechs gesunden Probanden untersucht. Patienten mit einer Leberfunktionsstörung zeigten eine Verringerung vom Verteilungsvolumen von Landiolol und eine Erhöhung der Landiolol-Plasmawerte um 40%. Die Halbwertszeit und die Elimination des Arzneimittels unterscheiden sich nicht von denen gesunder Erwachsener.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• -Kaukasische und asiatische Bevölkerung
• -Es wurden keine wesentlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Landiolol zwischen der kaukasischen und japanischen Bevölkerung beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen. Adverse Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist. In einer 4-wöchigen Studie mit einer kontinuierlichen Infusion (24 Stunden) an Hunden zeigte sich eine gute Verträglichkeit bis zur höchsten geprüften Dosis (1 mg/kg/min; entspr. 1440 mg/kg/Tag).
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Kanzerogenität von Landiolol wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In den Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden Paarung und Fertilität durch die Behandlung mit i.v. Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht beeinflusst.
• -Landiolol zeigte bei klinisch relevanten Infusionsraten und Exposition keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität. Das niedrigste identifizierte No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) lag bei 25 mg/kg/Tag in einer embryofötalen Studie mit Ratten. Dies entspricht dem 100-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate.
• -In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten wurden bei der Hochdosis-F1 Generation bei mütterlich toxischen Dosen eine verringerte Zunahme des Körpergewichts und eine verringerte Ãœberlebensrate vier Tage nach der Geburt beobachtet. Dieser Effekt wurde bei dem 400-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate sowie nach längerer Verabreichung beobachtet und ist daher von vernachlässigbarer Relevanz. Keine adversen Effekte wurden bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag beobachtet. Dies entspricht dem 200-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate.
• -Laktation
• -Nach einer Bolusinjektion von 1 mg/kg Landiolol i.v. an stillende Ratten wurde eine Ausscheidung von Landiolol in die Milch beobachtet, wobei die mütterlichen Plasmakonzentrationen überstiegen wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht einfrieren.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Rapibloc darf nur nach Rekonstitution verabreicht werden.
• -Gebrauchsanweisung
• -Rekonstitution von 1 Durchstechflasche mit 50 ml einer der folgenden Lösungen:
• --NaCl 9 mg/ml (0,9%) Lösung
• --Glucose 50 mg/ml (5%) Lösung
• --Ringerlösung
• --Laktathaltige Ringerlösung
• -Das weisse bis nahezu weisse Pulver löst sich nach der Rekonstitution vollständig auf. Vorsichtig mischen, bis eine klare Lösung entsteht. Rekonstituierte Lösungen müssen visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur klare und farblose Lösungen dürfen verwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 l/kg à 0,4 l/kg après l’administration d’un bolus unique de 100 à 300 µg/kg PC ou à l’état d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 µg/kg PC/min.
• +La liaison du landiolol aux protéines est faible (<10%) et dosedépendante.
• +Métabolisme
• +Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in vitro et in vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un cétal (composant alcoolique) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (acide benzoïque substitué). L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1 et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable.
• +Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.
• +Élimination
• +Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54,4% pour le métabolite M1 et 11,5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion/élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.
• +La clairance totale du landiolol est de 66,1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg, et de 57 ml/kg/min à l’état d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 µg/kg/min de landiolol.
• +La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3,20 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg de landiolol, et 4,52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 µg/kg/min.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le landiolol a montré une relation pharmacocinétiquepharmacodynamique (concentration-effet) linéaire tout au long de la gamme des dosages recommandés.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant de troubles de la fonction hépatique légère à modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique moyen de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique n’a pas été évaluée chez les patients avec un trouble de la fonction rénale.
• +Population caucasienne et asiatique
• +Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiolol n’a été observée entre les populations caucasienne et asiatique.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui indique une faible pertinence pour l’utilisation clinique. Une étude de 4 semaines en perfusion continue (24 heures) sur des chiens a montré une bonne tolérance jusqu’à la plus forte dose testée (1 mg/kg/min; correspondant à 1440 mg/kg/jour).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude sur la carcinogénicité du landiolol n’a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectés par le traitement avec des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
• +Le landiolol n’a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement à des taux de perfusion et d’exposition cliniquement pertinents. Le plus bas No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) identifié était de 25 mg/kg/jour dans une étude embryofÅ“tale chez le rat. Cela correspond à 100 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, une diminution de la prise de poids et une diminution du taux de survie à quatre jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la génération F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet a été observé à 400 fois le débit de perfusion clinique maximal et après une administration prolongée, et est donc d’une pertinence négligeable. Aucun effet indésirable n’a été observé jusqu’à une dose de 50 mg/kg/jour. Cela correspond à 200 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• +Lactation
• +Après l’injection en bolus de 1 mg/kg de landiolol IV à des rates allaitantes, une excrétion de landiolol a été observée dans le lait, dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant une période de 24 heures à 25°C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, à moins que la reconstitution n’ait été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• +Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver audessus de 25°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Rapibloc ne doit être administré qu’après reconstitution.
• +Mode d’emploi
• +Reconstituer 1 flacon avec 50 ml de l’une des solutions suivantes:
• +solution de NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• +solution de glucose 50 mg/ml (5%)
• +solution de Ringer
• +solution de Ringer lactate
• +La poudre blanche à presque blanche se dissout complètement après reconstitution. Mélangez doucement jusqu’à obtenir une solution limpide. La solution reconstituée doit être examinée afin de vérifier l’absence de particules et de coloration. Utilisez uniquement les solutions limpides et dépourvues de coloration.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Die 50 ml Durchstechflasche besteht aus farblosem Glas (Typ I) mit einem Brombutyl- oder Chlorobutylgummistopfen und ist mit einer Aluminiumkapsel versiegelt.
• -Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche mit 300 mg (der Farbcode der Flip-off Versiegelung ist gelb) Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Le flacon de 50 ml est en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle ou chlorobutyle et un capuchon avec sertissage d’aluminium.
• +Taille d’emballage: 1 flacon de 300 mg (le code couleur du capuchon à sertir flip-off est le jaune) de poudre pour solution pour perfusion. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2022