• -Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp. à max. 4.6 mg de sodium).
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• +Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp. à max. 4.6 mg de sodium).
• -Chaque flacon contient 300 mg de chlorhydrate de landiolol correspondant à 280 mg de landiolol.
• -Après reconstitution (voir "Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation" ), 1 ml de solution pour perfusion contient 6 mg de chlorhydrate de landiolol.
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• +Chaque flacon contient 300 mg de chlorhydrate de landiolol correspondant à 280 mg de landiolol.
• +Après reconstitution (voir "Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation" ), 1 ml de solution pour perfusion contient 6 mg de chlorhydrate de landiolol.
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• -La perfusion est généralement débutée à un débit de 10 à 40 µg/kg/min, ce qui permet d’obtenir l’effet bradycardisant en 2 à 16 minutes.
• -Si un effet bradycardisant rapide (en 1 à 4 minutes) est souhaité, une dose de charge optionnelle de 100 µg/kg/min administrée pendant 1 minute et suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 10 à 40 µg/kg/min peut être envisagée.
• +La perfusion est généralement débutée à un débit de 10 à 40 µg/kg/min, ce qui permet d’obtenir l’effet bradycardisant en 2 à 16 minutes.
• +Si un effet bradycardisant rapide (en 1 à 4 minutes) est souhaité, une dose de charge optionnelle de 100 µg/kg/min administrée pendant 1 minute et suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 10 à 40 µg/kg/min peut être envisagée.
• -Dose maximale: La dose d’entretien peut être augmentée à 80 µg/kg/min pendant une durée limitée (voir "Pharmacocinétique" ) si l’état cardiovasculaire du patient nécessite et permet une telle augmentation de la dose et que la dose maximale journalière n’est pas dépassée.
• -La dose maximale journalière recommandée de chlorhydrate de landiolol est de 57.6 mg/kg/jour (p. ex. perfusion de 40 µg/kg/min pendant 24 heures).
• +Dose maximale: La dose d’entretien peut être augmentée à 80 µg/kg/min pendant une durée limitée (voir "Pharmacocinétique" ) si l’état cardiovasculaire du patient nécessite et permet une telle augmentation de la dose et que la dose maximale journalière n’est pas dépassée.
• +La dose maximale journalière recommandée de chlorhydrate de landiolol est de 57.6 mg/kg/jour (p. ex. perfusion de 40 µg/kg/min pendant 24 heures).
• -(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• -Dose cible (µg/kg/min) x poids corporel du patient (kg)/100 = débit de perfusion (ml/h)
• +(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• +Dose cible (µg/kg/min) x poids corporel du patient (kg)/100 = débit de perfusion (ml/h)
• -Poids corporel du 1 µg/kg/min 2 µg/kg/min 5 µg/kg/min 10 µg/kg/min 20 µg/kg/min 30 µg/kg/min 40 µg/kg/min
• + Poids corporel du 1 µg/kg/min 2 µg/kg/min 5 µg/kg/min 10 µg/kg/min 20 µg/kg/min 30 µg/kg/min 40 µg/kg/min
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• -Formule de conversion de 100 µg/kg/min en ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• -Débit de perfusion de la dose de charge (ml/h) pendant 1 minute = poids corporel du patient (kg)
• -(Exemple: débit de perfusion de la dose de charge pendant 1 minute pour un patient de 70 kg = 70 ml/h)
• -Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +Formule de conversion de 100 µg/kg/min en ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
• +Débit de perfusion de la dose de charge (ml/h) pendant 1 minute = poids corporel du patient (kg)
• +(Exemple: débit de perfusion de la dose de charge pendant 1 minute pour un patient de 70 kg = 70 ml/h)
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• --10 minutes après l’administration du médicament alternatif, le débit de perfusion de landiolol peut être réduit de moitié (50%).
• -La réaction du patient doit être surveillée et si un contrôle suffisant est maintenu pendant au moins 20 minutes, la perfusion de landiolol peut être arrêtée.
• +-10 minutes après l’administration du médicament alternatif, le débit de perfusion de landiolol peut être réduit de moitié (50%).
• +La réaction du patient doit être surveillée et si un contrôle suffisant est maintenu pendant au moins 20 minutes, la perfusion de landiolol peut être arrêtée.
• -Chez les patients présentant une diminution de la fonction ventriculaire gauche (FEVG <40%, IC <2.5 l/min/m2, NYHA III-IV), p. ex. après une chirurgie cardiaque, pendant une ischémie ou dans les états septiques, des doses initiales plus faibles de 1 µg/kg/min ont été utilisées, augmentées par paliers jusqu’à 10 µg/kg/min sous contrôle étroit de la pression artérielle. Si nécessaire, des augmentations supplémentaires de la dose peuvent être envisagées sous surveillance hémodynamique étroite si elles sont tolérées par l’état cardiovasculaire du patient.
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction ventriculaire gauche (FEVG <40%, IC <2.5 l/min/m2, NYHA III-IV), p. ex. après une chirurgie cardiaque, pendant une ischémie ou dans les états septiques, des doses initiales plus faibles de 1 µg/kg/min ont été utilisées, augmentées par paliers jusqu’à 10 µg/kg/min sous contrôle étroit de la pression artérielle. Si nécessaire, des augmentations supplémentaires de la dose peuvent être envisagées sous surveillance hémodynamique étroite si elles sont tolérées par l’état cardiovasculaire du patient.
• -Chez les patients présentant un choc septique, des doses initiales plus faibles allant de 1 µg/kg/min à un maximum de 40 µg/kg/min ont été utilisées pour obtenir un contrôle de la fréquence cardiaque. La dose a été augmentée par palier de 1 µg/kg/min avec un intervalle minimum de 20 minutes sous surveillance étroite de la pression artérielle.
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Chez les patients présentant un choc septique, des doses initiales plus faibles allant de 1 µg/kg/min à un maximum de 40 µg/kg/min ont été utilisées pour obtenir un contrôle de la fréquence cardiaque. La dose a été augmentée par palier de 1 µg/kg/min avec un intervalle minimum de 20 minutes sous surveillance étroite de la pression artérielle.
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• -La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous "Pharmacocinétique" ; il n’est toutefois pas possible d’émettre une recommandation posologique.
• +La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous "Pharmacocinétique" ; il n’est toutefois pas possible d’émettre une recommandation posologique.
• -Contrairement à d’autres bêta-bloquants, le landiolol n’a pas entraîné de tachycardie par effet rebond en cas d’arrêt brusque après une perfusion continue de 24 heures. Cependant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’arrêt de l’administration de landiolol.
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• +Contrairement à d’autres bêta-bloquants, le landiolol n’a pas entraîné de tachycardie par effet rebond en cas d’arrêt brusque après une perfusion continue de 24 heures. Cependant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’arrêt de l’administration de landiolol.
• --Bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute)
• +-Bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute)
• --Troubles sévères de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) (sans stimulateur cardiaque): bloc AV du 2e ou 3e degré
• +-Troubles sévères de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) (sans stimulateur cardiaque): bloc AV du 2e ou 3e degré
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• -Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que le métabolite  M1 du landiolol ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.
• +Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que le métabolite M1 du landiolol ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.àd. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
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• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.àd. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (p. ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquants peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.
• +Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (p. ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquants peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.
• -L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les antiarythmiques de classe I ou l’amiodarone, étant donné que l’administration concomitante peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction atrioventriculaire.
• +L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les antiarythmiques de classe I ou l’amiodarone, étant donné que l’administration concomitante peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction atrioventriculaire.
• -L’administration de landiolol doit être titrée avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques ayant un effet bradycardisant, des substrats de l’estérase (p. ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (p. ex. néostigmine), étant donné que leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.
• -Une étude in vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20%. Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium.
• +L’administration de landiolol doit être titrée avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques ayant un effet bradycardisant, des substrats de l’estérase (p. ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (p. ex. néostigmine), étant donné que leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.
• +Une étude in vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20%. Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium.
• -L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.
• +L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.
• -Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50 % des taux plasmatiques de landiolol associée à une diminution de pression artérielle induite par l’héparine, et à une augmentation du temps de circulation du landiolol. La fréquence cardiaque n’a pas changé dans cette situation.
• +Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50 % des taux plasmatiques de landiolol associée à une diminution de pression artérielle induite par l’héparine, et à une augmentation du temps de circulation du landiolol. La fréquence cardiaque n’a pas changé dans cette situation.
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• -Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, 200 µg de landiolol ont été administrés à 32 patientes devant subir une césarienne au moment de l’induction de l’anesthésie, ce qui a permis de réduire la réaction hémodynamique provoquée par l’intubation endotrachéale. Aucun événement indésirable n’a été rapporté. Aucune différence n’a été observée dans les scores d’Apgar fœtaux à 1 min et 5 min entre les patientes traitées par landiolol et les patientes non traitées. En raison de sa forte sélectivité bêta-1, le landiolol n’a pas eu de conséquences sur les contractions utérines.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, 200 µg de landiolol ont été administrés à 32 patientes devant subir une césarienne au moment de l’induction de l’anesthésie, ce qui a permis de réduire la réaction hémodynamique provoquée par l’intubation endotrachéale. Aucun événement indésirable n’a été rapporté. Aucune différence n’a été observée dans les scores d’Apgar fœtaux à 1 min et 5 min entre les patientes traitées par landiolol et les patientes non traitées. En raison de sa forte sélectivité bêta-1, le landiolol n’a pas eu de conséquences sur les contractions utérines.
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• -Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (2’382 patients) et lors d’études post-marketing/enquêtes d’utilisation (1’257 patients) avec le landiolol ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 à <10%).
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (2’382 patients) et lors d’études post-marketing/enquêtes d’utilisation (1’257 patients) avec le landiolol ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 à <10%).
• -"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• -"très rares" (<1/10 000).
• +"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• +"très rares" (<1/10 000).
• -Rares: dépression du segment ST à l’ECG, inversion de l’onde T à l’ECG*, électrocardiogramme: prolongement du segment QRS, augmentation de la pression artérielle pulmonaire*, diminution de la PO2*, diminution du chlorure sanguin, présence de glucose dans les urines*, anomalie des triglycérides sanguins*, présence de protéines dans les urines*, augmentation du nombre d’érythrocytes, augmentation de l’urée sanguine, augmentation du nombre de leucocytes, diminution de la créatinine sanguine, augmentation du nombre de thrombocytes, anomalie des phosphatases alcalines sanguines*.
• -* La fréquence est basée sur une analyse groupée de 42 études (à savoir des études contrôlées contre placebo, contre médicament actif, contre un groupe ne recevant aucun traitement, ainsi que des études non contrôlées), dans lesquelles 2 264 patients ont été traités par le landiolol.
• +Rares: dépression du segment ST à l’ECG, inversion de l’onde T à l’ECG*, électrocardiogramme: prolongement du segment QRS, augmentation de la pression artérielle pulmonaire*, diminution de la PO2*, diminution du chlorure sanguin, présence de glucose dans les urines*, anomalie des triglycérides sanguins*, présence de protéines dans les urines*, augmentation du nombre d’érythrocytes, augmentation de l’urée sanguine, augmentation du nombre de leucocytes, diminution de la créatinine sanguine, augmentation du nombre de thrombocytes, anomalie des phosphatases alcalines sanguines*.
• +* La fréquence est basée sur une analyse groupée de 42 études (à savoir des études contrôlées contre placebo, contre médicament actif, contre un groupe ne recevant aucun traitement, ainsi que des études non contrôlées), dans lesquelles 2 264 patients ont été traités par le landiolol.
• -Dans les études post-marketing/enquêtes d’utilisation avec le landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0.8% et 0.7% respectivement (sur un total de 1’257 patients). Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolus ou se sont améliorés, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.
• +Dans les études post-marketing/enquêtes d’utilisation avec le landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0.8% et 0.7% respectivement (sur un total de 1’257 patients). Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolus ou se sont améliorés, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.
• -Un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en périopératoire chez un patient souffrant de saignements importants (l’événement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc atrio-ventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.
• +Un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en périopératoire chez un patient souffrant de saignements importants (l’événement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc atrio-ventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.
• -Dans l’étude LANDI-SEP conduite chez des patients septiques, les effets indésirables liés au landiolol comprenaient : hypotension (5 événements chez 5/98 [5,1 %] patients), bradycardie (3 événements chez 2/98 [2,0 %] patients) ou diminution de la fréquence cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), dysfonctionnement cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %], syndrome de bas débit cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), augmentation des enzymes hépatiques (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), augmentation de lactates dans le sang (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient) et polyurie (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient).
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• +Dans l’étude LANDI-SEP conduite chez des patients septiques, les effets indésirables liés au landiolol comprenaient : hypotension (5 événements chez 5/98 [5,1 %] patients), bradycardie (3 événements chez 2/98 [2,0 %] patients) ou diminution de la fréquence cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), dysfonctionnement cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %], syndrome de bas débit cardiaque (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), augmentation des enzymes hépatiques (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient), augmentation de lactates dans le sang (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient) et polyurie (1 événement chez 1/98 [1,0 %] patient).
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• -Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique.
• +Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique.
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• -Le landiolol est un antagoniste des récepteurs bêta-1-adrénergiques hautement sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nœud atrio-ventriculaire.
• +Le landiolol est un antagoniste des récepteurs bêta-1-adrénergiques hautement sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nœud atrio-ventriculaire.
• -Sur la base des données de 21 études cliniques publiées, 1’369 patients présentant des de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) périopératoires ou paroxystiques ont été traités par le landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.
• +Sur la base des données de 21 études cliniques publiées, 1’369 patients présentant des de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) périopératoires ou paroxystiques ont été traités par le landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.
• -Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 µg/kg PC/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).
• -Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités par le landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1.0 à 10.0 µg/kg PC/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet indésirable tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.
• -Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 9 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie postopératoire ont été traités par le landiolol (la dose moyenne était de 6.8 ± 0.9 µg/kg PC/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque ou convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70.0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2.3 ± 0.5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par le landiolol à la dose de 10 µg/kg PC/minute.
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• +Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 µg/kg PC/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).
• +Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités par le landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1.0 à 10.0 µg/kg PC/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet indésirable tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.
• +Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 9 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie postopératoire ont été traités par le landiolol (la dose moyenne était de 6.8 ± 0.9 µg/kg PC/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque ou convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70.0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2.3 ± 0.5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par le landiolol à la dose de 10 µg/kg PC/minute.
• -Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration du landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.
• +Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration du landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.
• -Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de landiolol était de 0.294 µg/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 µg/kg de landiolol. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 µg/kg/min étaient de 0.2, 0.4 et 0.8 µg/ml, respectivement.
• -Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter atrial, un groupe de patients a reçu la dose de 40 µg/kg/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose; ensuite, les taux plasmatiques les plus élevés se situaient dans une fourchette de 0.52 à 1.77 µg/ml. Dans le groupe de patients recevant des doses croissantes allant jusqu’à 80 µg/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1.51 à 3.33 µg/ml ont été observées.
• -En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.
• +Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de landiolol était de 0.294 µg/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 µg/kg de landiolol. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 µg/kg/min étaient de 0.2, 0.4 et 0.8 µg/ml, respectivement.
• +Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter atrial, un groupe de patients a reçu la dose de 40 µg/kg/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose; ensuite, les taux plasmatiques les plus élevés se situaient dans une fourchette de 0.52 à 1.77 µg/ml. Dans le groupe de patients recevant des doses croissantes allant jusqu’à 80 µg/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1.51 à 3.33 µg/ml ont été observées.
• +En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.
• -Le volume de distribution du landiolol est de 0.3 l/kg à 0.4 l/kg après l’administration d’un bolus unique de 100 à 300 µg/kg ou à l’état d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 µg/kg/min.
• +Le volume de distribution du landiolol est de 0.3 l/kg à 0.4 l/kg après l’administration d’un bolus unique de 100 à 300 µg/kg ou à l’état d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 µg/kg/min.
• -Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in vitro et in vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un cétal (composant alcoolique) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (acide benzoïque substitué). L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites M1 et M2 du landiolol est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable.
• -Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.
• +Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in vitro et in vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un cétal (composant alcoolique) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (acide benzoïque substitué). L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites M1 et M2 du landiolol est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable.
• +Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.
• -Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54.4% pour le métabolite M1 et 11.5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion/élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.
• -La clairance totale du landiolol est de 66.1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg, et de 57 ml/kg/min à l’état d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 µg/kg/min de landiolol.
• -La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3.20 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg de landiolol, et 4.52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 µg/kg/min.
• +Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54.4% pour le métabolite M1 et 11.5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion/élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.
• +La clairance totale du landiolol est de 66.1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg, et de 57 ml/kg/min à l’état d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 µg/kg/min de landiolol.
• +La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3.20 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 µg/kg de landiolol, et 4.52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 µg/kg/min.
• -L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant de troubles de la fonction hépatique légère à modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique moyen de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.
• +L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant de troubles de la fonction hépatique légère à modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique moyen de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.
• -Les caractéristiques pharmacocinétiques du landiolol ont été étudiées chez des patients (n = 7) présentant un  choc septique et sous épuration extra-rénale. La contribution de la clairance dialytique à la clairance totale du landiolol était d’environ 2 % et a été considérée comme négligeable. Pour le métabolite M1 du landiolol, la contribution de la clairance dialytique à la clairance totale était d’environ 30 %. Aucune accumulation de landiolol et de son métabolite M1 n’a été observée au cours de la période d’étude de 8 heures. Les résultats de l’étude clinique indiquent qu’aucune précaution particulière n’est requise lors de l’administration de landiolol à des patients sous épuration extra-rénale.
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques du landiolol ont été étudiées chez des patients (n = 7) présentant un choc septique et sous épuration extra-rénale. La contribution de la clairance dialytique à la clairance totale du landiolol était d’environ 2 % et a été considérée comme négligeable. Pour le métabolite M1 du landiolol, la contribution de la clairance dialytique à la clairance totale était d’environ 30 %. Aucune accumulation de landiolol et de son métabolite M1 n’a été observée au cours de la période d’étude de 8 heures. Les résultats de l’étude clinique indiquent qu’aucune précaution particulière n’est requise lors de l’administration de landiolol à des patients sous épuration extra-rénale.
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• -Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui indique une faible pertinence pour l’utilisation clinique. Une étude de 4 semaines en perfusion continue (24 heures) sur des chiens a montré une bonne tolérance jusqu’à la plus forte dose testée (1 mg/kg/min; correspondant à 1440 mg/kg/jour).
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables n’ont été observés dans les études précliniques qu’à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui indique une faible pertinence pour l’utilisation clinique. Une étude de 4 semaines en perfusion continue (24 heures) sur des chiens a montré une bonne tolérance jusqu’à la plus forte dose testée (1 mg/kg/min; correspondant à 1440 mg/kg/jour).
• -Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectés par le traitement avec des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
• -Le landiolol n’a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement à des taux de perfusion et d’exposition cliniquement pertinents. Le plus bas No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) identifié était de 25 mg/kg/jour dans une étude embryofœtale chez le rat. Cela correspond à 100 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• -Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, une diminution de la prise de poids et une diminution du taux de survie à quatre jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la génération F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet a été observé à 400 fois le débit de perfusion clinique maximal et après une administration prolongée, et est donc d’une pertinence négligeable. Aucun effet indésirable n’a été observé jusqu’à une dose de 50 mg/kg/jour. Cela correspond à 200 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• +Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectés par le traitement avec des doses IV allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.
• +Le landiolol n’a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement à des taux de perfusion et d’exposition cliniquement pertinents. Le plus bas No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) identifié était de 25 mg/kg/jour dans une étude embryofœtale chez le rat. Cela correspond à 100 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, une diminution de la prise de poids et une diminution du taux de survie à quatre jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la génération F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet a été observé à 400 fois le débit de perfusion clinique maximal et après une administration prolongée, et est donc d’une pertinence négligeable. Aucun effet indésirable n’a été observé jusqu’à une dose de 50 mg/kg/jour. Cela correspond à 200 fois le débit de perfusion clinique maximal.
• -Après l’injection en bolus de 1 mg/kg de landiolol IV à des rates allaitantes, une excrétion de landiolol a été observée dans le lait, dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.
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• +Après l’injection en bolus de 1 mg/kg de landiolol IV à des rates allaitantes, une excrétion de landiolol a été observée dans le lait, dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.
• -La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant une période de 24 heures à 25°C.
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant une période de 24 heures à 25°C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
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• -Reconstituer 1 flacon avec 50 ml de l’une des solutions suivantes:
• -solution de NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• -solution de glucose 50 mg/ml (5%)
• +Reconstituer 1 flacon avec 50 ml de l’une des solutions suivantes:
• +solution de NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• +solution de glucose 50 mg/ml (5%)
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• -Le flacon de 50 ml est en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle ou chlorobutyle et un capuchon avec sertissage d’aluminium.
• -Taille d’emballage: 1 flacon de 300 mg (le code couleur du capuchon à sertir flip-off est le jaune) de poudre pour solution pour perfusion. (B)
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• +Le flacon de 50 ml est en verre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle ou chlorobutyle et un capuchon avec sertissage d’aluminium.
• +Taille d’emballage: 1 flacon de 300 mg (le code couleur du capuchon à sertir flip-off est le jaune) de poudre pour solution pour perfusion. (B)
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• -November 2025
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• +Janvier 2026