• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Eflornithin als Eflornithinhydrochlorid Monohydrat
• -Hilfsstoffe
• -Silifizierte mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ifinwil wird als Monotherapie zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit Hochrisiko-Neuroblastom (HRNB) angewendet, die zuvor auf eine multimodale Therapie mit mehreren Wirkstoffen, einschliesslich einer Anti-GD2-Immuntherapie, zumindest teilweise angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und beaufsichtigt werden, der Erfahrung mit onkologischen Behandlungen hat.
• -Vor der Behandlung mit Ifinwil sollten ein grosses Blutbild, Leberfunktionstests und ein Eingangs-Hörtest durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die individuelle Dosis wird auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) gemäss Tabelle 1 festgelegt:
• -Tabelle 1 Ifinwil Dosierungsempfehlung
• -Körperoberfläche (m2) Dosierung
• -> 1,5 768 mg (4 Tabletten) oral zweimal täglich
• -0,75 bis 1,5 576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich
• -0,5 bis < 0,75 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
• -0,25 bis < 0,5 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
• -
• -Therapiedauer
• -Es wird empfohlen, die Behandlung 2 Jahre lang oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen. Eine Dosisanpassung aufgrund von Veränderungen der Körperoberfläche, insbesondere bei jüngeren im Wachstum befindlichen Kindern, sollte alle drei Monate nach Einleitung der Behandlung vorgenommen werden, sofern dies für die Behandlungsdauer erforderlich ist.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen Interaktionen
• -Bei unerwünschten Wirkungen befolgen Sie die empfohlenen Dosisanpassungen für das Toxizitätsmanagement wie unten angegeben (Tabelle 2).
• -Wie in Tabelle 2 dargestellt, kann je nach Einschätzung des Arztes hinsichtlich des Schweregrades der unerwünschten Arzneimittelreaktionen von Eflornithin bei Patienten eine tablettenweise Reduktion der Dosis oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung vorgenommen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist und das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden kann. Eine weitere Dosisreduzierung kann erfolgen, bis die Einnahme einer einzigen Tablette täglich erreicht ist, wobei die Therapie bei anhaltenden schweren unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Brechen Sie die Gabe von Ifinwil ab, wenn der Patient die Minimaldosis von 192 mg einmal täglich nicht verträgt.
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen für Patienten mit Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2 Empfohlene Dosisreduzierungen bei Nebenwirkungen
• -Aktuelle Dosierung Reduzierte Dosierung
• -768 mg (4 Tabletten) oral zweimal täglich 576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich
• -576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
• -384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
• -192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich 192 mg (1 Tablette) oral einmal täglich
• -
• -Die empfohlenen Dosisanpassungen für Ifinwil für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sind in Tabelle 3 aufgeführt und sollten in Verbindung mit den Empfehlungen in Tabelle 2 verwendet werden.
• -Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und höher)
• -Unerwünschte Wirkung des Arzneimittels Schweregrad* Dosisanpassung
• -Anomalien im Blutbild («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Verminderte Neutrophilenanzahl < 500/mm3 Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≥500/mm3. ·bei Erholung innerhalb von 7 Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung ·bei Erholung später als nach 7 Tagen, Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung Wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von Ifinwil.
• -Verminderte Thrombozytenanzahl < 25.000/mm3 Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≥25.000/mm3. ·bei Erholung innerhalb von 7 Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung ·bei Erholung nach 7 bis 14 Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung Wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von Ifinwil.
• -Anämie HB < 8 g/dl Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≥8 g/dl. ·Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung Wenn erneut eine Anämie auftritt (< 8 g/dl) ·Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≥8 g/dl. ·Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung
• -Erhöhte Leberenzyme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht AST oder ALT ≥10 × ULN Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von <10 × ULN (Obergrenze des Normalbereichs). ·bei Erholung innerhalb von 7 Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung ·bei Erholung später als nach 7 Tagen, Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung Wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von Ifinwil.
• -Gehörverlust (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gehörverlust Klinisch bedenklicher neuer oder sich verschlimmernder Gehörverlust im Vergleich zum Eingangs-Audiogramm vor der Ifinwil-Behandlung Fortsetzung der Ifinwil-Gabe und Wiederholung des Audiogramms nach 3 Wochen. ·bei Verbesserung Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in gleicher Dosierung ·wenn die klinisch bedenklichen Veränderungen weiterhin bestehen, Ifinwil für bis zu 30 Tage pausieren und erneutes Audiogramm durchführen Bei gleichem oder besserem Ergebnis Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit niedrigerer Dosierung
• -Andere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Übelkeit Bei unzureichender oraler Kalorien- oder Flüssigkeitsaufnahme; Sondenernährung, TPN oder wenn ein Krankenhausaufenthalt angezeigt ist Wenn die Symptome auf unterstützende Behandlung ansprechen (z.B. Antiemetika, Antidiarrhoika), Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung. Wenn die Symptome nicht auf Behandlung ansprechen: ·Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≤ Grad 2 ·Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung
• -Erbrechen Falls Sondenernährung, TPN oder ein Krankenhausaufenthalt angezeigt ist Wenn die Symptome auf eine unterstützende Behandlung (z.B. Antiemetikum) ansprechen, setzen Sie die Behandlung mit Ifinwil in der gleichen Dosis fort. Wenn die Symptome nicht auf die Behandlung ansprechen, Setzen Sie Ifinwil bis zur Genesung bis zu ≤ Grad 2 aus. Setzen Sie Ifinwil mit der nächsten reduzierten Dosisstufe fort.
• -Diarrhoe Zunahme von ≥7 Stuhlgängen pro Tag gegenüber dem Ausgangswert; Krankenhausaufenthalt angezeigt; starke Zunahme des Stomaausstosses im Vergleich zum Ausgangswert; Einschränkung der Selbstpflege bei Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) Wenn die Symptome auf eine unterstützende Behandlung ansprechen (z.B. gegen Durchfall), setzen Sie die Behandlung mit Ifinwil in der gleichen Dosis fort. Wenn die Symptome nicht auf die Behandlung ansprechen, Setzen Sie Ifinwil bis zur Genesung bis zu ≤ Grad 2 aus. Setzen Sie Ifinwil mit der nächsten reduzierten Dosis fort.
• -Andere Nebenwirkungen Bei medizinisch bedeutsamen, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlichen oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen; Nebenwirkungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt, einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts oder einer Behinderung führen Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von ≤ Grad 2 ·Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren Dosierung
• -Wiederkehrende Nebenwirkungen mit lebensbedrohlichen Folgen, die ein sofortiges Eingreifen erfordern dauerhaftes Absetzen von Ifinwil
• -
• -*Schweregrad gemäss der Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI CTCAE)
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der individuellen Anfangsdosis empfohlen. Ifinwil wurde bei Patienten mit mässiger oder starker Leberfunktionsstörung nicht getestet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Dosierungsempfehlungen bei Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m² (mittelschwere Nierenfunktionsstörung) ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Myelosuppression und Hörverlust überwacht werden, und die empfohlenen Dosisanpassungen zur Behandlung von Toxizität sollten befolgt werden (siehe Tabelle 4 für empfohlene Dosisanpassungen bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und höher)).
• -Bei Patienten mit einer eGFR von weniger als oder gleich 29 ml/min/1,73 m² (schwere Nierenfunktionsstörung) muss die empfohlene Dosis um 50 % reduziert werden, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Es sind keine Daten für Patienten unter Dialyse verfügbar, so dass für diese Patienten keine Empfehlung gegeben werden kann.
• -Tabelle 4 Ifinwil-Dosierungsempfehlungen für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Körperoberfläche (m2) Dosierung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -> 1,5 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
• -0,75 bis 1,5 384 mg (2 Tabletten) oral morgens und 192 mg (1 Tablette) abends
• -0,5 bis < 0,75 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
• -0,25 bis < 0,5 192 mg (1 Tablette) oral einmal täglich
• -
• -Art der Anwendung
• -Ifinwil ist zur oralen Einnahme bestimmt.
• -Ifinwil kann mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Ifinwil-Tabletten zerkaut oder bis zu Pulverform zerkleinert werden und mit einer kleinen Menge (ca. 2 Esslöffel oder 30 ml) weicher Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden.
• -Bleiben Reste der zerkleinerten Tablette zurück, mischen Sie sie mit einer zusätzlichen kleinen Menge Flüssigkeit oder Weichkost und vergewissern Sie sich, dass die restlichen Bestandteile der zerkleinerten Tablette geschluckt wurden. Überzeugen Sie sich visuell, dass die zerkleinerten Tabletten innerhalb einer Stunde komplett eingenommen wurden. Entsorgen Sie die übrige Tablettenmischung nach einer Stunde.
• -Vergessene Einnahme:
• -Eine vergessene Einnahme sollte so bald wie möglich nachgeholt werden. Wenn jedoch die nächste Einnahme innerhalb der nächsten 7 Stunden fällig ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.
• -Wenn nach der Einnahme Erbrechen auftritt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie üblich fortgesetzt werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen Eflornithin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hörminderung (Hypakusis)
• -In klinischen Studien wurden Hörminderungen gemeldet, die durch eine Dosisanpassung oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung rückgängig gemacht werden können (siehe «Dosierung/Anwendung). Es ist nicht bekannt, inwieweit während der Behandlung aufgetretene neue oder sich verschlimmernde Hörminderungen durch Ifinwil oder durch eine frühere onkologische Behandlung verursacht wurde. Je nach Schweregrad pausieren oder reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Ifinwil dauerhaft ab.
• -Vor Einleitung der Therapie und in Abständen von ca. sechs Monaten oder je nach klinischer Indikation sollten Untersuchungen des Gehörs durchgeführt werden, um einen möglichen Gehörverlust zu überwachen.
• -Anomalien im Blutbild
• -Aufgrund der Anomalien im Blutbild (Anämie, Reduktion der Neutrophilenzahl und Reduktion der Thrombozytenzahl) sollten die Patienten einer regelmässige Kontrolle der Blutwerte unterzogen werden. Je nach Schweregrad wird die Ifinwil-Gabe pausiert oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein grosses Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, einmal monatlich während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate oder wie klinisch indiziert während der gesamten Behandlungsdauer durchgeführt werden.
• -Anstieg der Leberenzyme
• -Aufgrund der Veränderungen der Lebertransaminasewerte (erhöhte ALT- und AST-Werte) sollten die Patienten einer regelmässige Kontrolle der Blutwerte unterzogen werden. Je nach Schweregrad die Ifinwil-Gabe aussetzen und reduzieren oder dauerhaft absetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Untersuchungen der Leberwerte sollten vor Beginn der Behandlung, einmal monatlich während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate oder wie klinisch indiziert während der gesamten Behandlungsdauer durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
• -Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Basierend auf in-vitro-Studien, wird davon ausgegangen, dass Eflornithin ein geringes Potenzial hat, durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zu verursachen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen und Männern
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Ifinwil und bis eine Woche nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Ifinwil einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ifinwil und für eine Woche nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Eflornithin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität von Eflornithin gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Ifinwil während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Eflornithin bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Eflornithin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ifinwil soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zu möglichen Auswirkungen von Eflornithin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Fertilitätsstudien mit oral verabreichtem Eflornithin wurden nicht durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Behandlung mit Ifinwil kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit haben, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, da sie zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit führen kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Ifinwil wurde an 323 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastomen, die mit einer Dosis von 1.500 mg/m2 behandelt wurden, getestet.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3 oder höher während der Behandlung mit Ifinwil waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (8,4 %), Hypakusis (7,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4,3 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (2,2 %) und Anämie (1,9 %).
• -Bei der empfohlenen Dosis führte Ifinwil nicht zu einer überdurchschnittlichen Verlängerung des QTc-Intervalls (d.h. > 20 ms).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die aus klinischen Studien stammenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eflornithin sind in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 5: Nebenwirkungen* bei Patienten, die mit Eflornithin behandelt wurden
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Otitis media Hautinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Neutrophilenzahl erniedrigt Knochenmarkversagen Thrombozytenzahl vermindert Lymphozytenzahl erniedrigt Leukozytenzahl erniedrigt
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie Hypokaliämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hypakusis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Alanin-Aminotransferase erhöht Aspartat-Aminotransferase erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes makulo-papulöser Ausschlag
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue
• -
• -*Nebenwirkungen von Grad 1 und 2 wurden nicht umfassend erfasst.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es sind keine Fälle einer Überdosierung mit Eflornithin bekannt.
• -Behandlung
• -Beim Auftreten einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu beobachten, und es sind gegebenenfalls allgemeine symptomatische und unterstützende Therapiemassnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Éflornithine sous forme de chlorhydrate d'éflornithine monohydraté
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline silicifiée, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ifinwil est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque (HRNB), qui ont précédemment répondu, au moins partiellement, à un traitement multimodal contenant plusieurs principes actifs, y compris une immunothérapie anti-GD2 (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.
• +Une numération formule sanguine complète, des tests de la fonction hépatique et un test auditif initial doivent être effectués avant le traitement par Ifinwil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose individuelle est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) comme indiqué dans le tableau 1:
• +Tableau 1 Recommandation posologique pour Ifinwil
• +Surface corporelle (m2) Posologie
• +> 1,5 768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,75 à 1,5 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,5 à < 0,75 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• +
• +Durée du traitement
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 2 ans ou jusqu'à réapparition de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Un ajustement posologique en raison de modifications de la surface corporelle, en particulier chez les enfants jeunes en croissance, doit être effectué tous les trois mois après l'instauration du traitement, si c'est nécessaire pendant la durée du traitement.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +En cas d'effets indésirables, suivre les ajustements posologiques recommandés pour la gestion de la toxicité, comme indiqué ci-dessous (tableau 2).
• +Comme indiqué dans le tableau 2, en fonction de l'évaluation par le médecin de la sévérité des effets indésirables liés à l'éflornithine chez les patients, une réduction de la dose par comprimé ou une interruption temporaire du traitement peuvent être entreprises jusqu'à résolution de l'événement et la possibilité de reprendre le schéma posologique initial. La réduction de la dose peut être poursuivie jusqu'à atteindre la prise d'un seul comprimé par jour, le traitement pouvant être interrompu en cas d'effets indésirables graves persistants (voir «Mises en garde et précautions»). Arrêtez l'administration d'Ifinwil si le patient ne tolère pas la dose minimale de 192 mg une fois par jour.
• +Les réductions de dose recommandées pour les patients présentant des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2 Réductions de doses recommandées en cas d'effets indésirables
• +Posologie actuelle Posologie réduite
• +768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• +192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par jour
• +
• +Les ajustements posologiques recommandés pour Ifinwil pour le traitement des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentés dans le tableau 3 et doivent être observés en association avec les recommandations du tableau 2.
• +Tableau 3 Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)
• +Effets indésirables du médicament Degré de sévérité* Ajustement posologique
• +Anomalies de la formule sanguine («Mises en garde et précautions»)
• +Diminution du nombre de neutrophiles < 500/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥500/mm3 ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après plus de 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• +Diminution du nombre de thrombocytes < 25 000/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥25 000/mm3. ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après 7 à 14 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• +Anémie HB < 8 g/dl Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥8 g/dl. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie Si l'anémie réapparaît (< 8 g/dl) ·Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥8 g/dl. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• +Élévation des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Élévation de l'aspartate aminotransférase ou Élévation de l'alanine aminotransférase ASAT ou ALAT ≥10 × LSN Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre < 10 × LSN (limite supérieure de la normale). ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après plus de 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• +Perte auditive (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Perte auditive Perte auditive nouvelle ou aggravée cliniquement préoccupante par comparaison à l'audiogramme initial avant le traitement par Ifinwil Poursuivre l'administration d'Ifinwil et répéter l'audiogramme après 3 semaines. ·En cas d'amélioration, poursuivre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·Si les modifications cliniquement préoccupantes persistent, interrompre Ifinwil pendant une durée maximale de 30 jours et effectuer un nouvel audiogramme Si le résultat est identique ou meilleur, poursuivre le traitement par Ifinwil à une posologie inférieure
• +Autres effets indésirables (voir «Effets indésirables»)
• +Nausées En cas d'absorption orale insuffisante de calories ou de liquides, alimentation par sonde, TPN ou indication d'une hospitalisation Si les symptômes répondent au traitement symptomatique (p.ex. antiémétiques, antidiarrhéiques), poursuite de l'administration d'Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement: ·Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre un grade ≤2. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• +Vomissements En cas d'alimentation par sonde, de TPN ou d'indication d'une hospitalisation Si les symptômes répondent à un traitement symptomatique (p.ex. un antiémétique), continuez le traitement par Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement, Interrompre Ifinwil jusqu'à amélioration à un grade ≤2. Reprendre Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure.
• +Diarrhée Augmentation de ≥7 selles par jour par rapport à la valeur initiale; hospitalisation indiquée; augmentation importante de l'émission par la stomie par rapport à la valeur initiale; réduction de l'autonomie lors des activités quotidiennes (ADL) Si les symptômes répondent au traitement symptomatique (p.ex. contre la diarrhée), poursuivre le traitement par Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement, Interrompre Ifinwil jusqu'à amélioration à un grade ≤2. Reprendre Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure.
• +Autres effets indésirables En cas d'effets indésirables médicalement significatifs, mais qui ne mettent pas directement en jeu le pronostic vital, ou qui mettent en jeu le pronostic vital; effets secondaires conduisant à une hospitalisation, une prolongation de l'hospitalisation ou à un handicap Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre un grade ≤2 ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• + Effets indésirables récurrents, mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une intervention immédiate Arrêt définitif d'Ifinwil
• +
• +*Degré de sévérité selon la définition des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.03 du National Cancer Institute (NCI CTCAE)
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 1 an ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose initiale individuelle n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Ifinwil n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Recommandations posologiques en cas de troubles de la fonction rénale
• +La prudence est recommandée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé se situe entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale modérée). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables tels qu'hépatotoxicité, myélosuppression et perte auditive, et les ajustements posologiques recommandés pour le traitement de la toxicité doivent être suivis (voir tableau 4 pour les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)).
• +Chez les patients présentant un DFGe inférieur ou égal à 29 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale sévère), la dose recommandée doit être réduite de 50% comme décrit dans le tableau 4 (voir «Pharmacocinétique»).
• +On ne dispose d'aucune donnée pour les patients sous dialyse de sorte qu'aucune recommandation ne peut être fournie pour ces patients.
• +Tableau 4 Recommandations posologiques d'Ifinwil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• +Surface corporelle (m2) Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• +> 1,5 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,75 à 1,5 384 mg (deux comprimés) par voie orale, le matin et 192 mg (un comprimé) le soir
• +0,5 à < 0,75 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• +0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par jour
• +
• +Mode d'administration
• +Ifinwil est administré par voie orale.
• +Ifinwil peut être avalé en entier avec un verre d'eau et pris au cours ou en dehors des repas.
• +Chez les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés d'Ifinwil peuvent être mâchés ou écrasés pour obtenir une poudre qui est mélangée avec une petite quantité (environ 2 cuillères à soupe ou 30 ml) de nourriture molle ou de liquide.
• +En présence de restes de comprimés écrasés, mélangez-les avec une petite quantité supplémentaire de liquide ou d'aliment mou et assurez-vous que tous les résidus du comprimé écrasé sont avalés. Vérifiez visuellement que la totalité des comprimés écrasés a été avalée dans l'heure. Jetez tout reste du mélange contenant les comprimés après une heure.
• +Dose oubliée:
• +Une dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante doit être prise au cours des 7 heures qui suivent, la dose oubliée doit être omise.
• +Si des vomissements surviennent après la prise, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. La prise doit être poursuivie comme d'habitude, à l'échéance suivante prévue.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'éflornithine ou à l'un des autres composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Perte auditive (hypoacousie)
• +Des cas de diminution de l'audition ont été rapportés dans les études cliniques. Il est possible de rétablir la situation par un ajustement posologique ou un arrêt temporaire du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). On ne sait pas dans quelle mesure l'apparition ou l'aggravation d'une diminution de l'audition au cours du traitement est due à Ifinwil ou à un traitement oncologique antérieur. En fonction de la sévérité, réduire la dose, interrompre ou arrêter définitivement Ifinwil.
• +Des examens auditifs doivent être effectués avant l'instauration du traitement et à intervalles d'environ six mois ou selon l'indication clinique, afin d'identifier toute perte auditive possible.
• +Anomalies hématologiques
• +En raison des anomalies de la numération formule sanguine (anémie, diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes), les patients doivent être régulièrement contrôlés. En fonction de la sévérité, l'administration d'Ifinwil doit être interrompue, réduite ou définitivement arrêtée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• +Augmentation des enzymes hépatiques
• +En raison des modifications des transaminases hépatiques (augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT), les valeurs sanguines des patients doivent être surveillées régulièrement. En fonction de la sévérité, interrompre ou réduire l'administration d'Ifinwil ou l'arrêter définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• +Interactions
• +Interactions médicamenteuses
• +Aucune étude clinique d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
• +D'après les études in vitro, il est peu probable que l'éflornithine provoque des interactions médicamenteuses à médiation par le cytochrome P450.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par Ifinwil. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et pendant une semaine après la dernière prise (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse
• +À ce jour, aucune donnée n'est disponible ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction de l'éflornithine (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'Ifinwil n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme qui allaite. On ne sait pas si l'eflornithine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Ifinwil ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +À ce jour, il n'existe pas de données sur les effets potentiels de l'éflornithine sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec l'éflornithine administrée par voie orale.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le traitement par Ifinwil peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut entraîner des effets indésirables tels que la fatigue.
• +Effets indésirables
• +La sécurité d'Ifinwil a été testée chez 323 patients présentant un neuroblastome à haut risque et traités à la dose de 1500 mg/m2.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents, de grade 3 ou plus, sous Ifinwil ont été l'augmentation de l'alanine aminotransférase (8,4%), de l'hypoacousie (7,7%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (4,3%), la diminution du nombre de neutrophiles (2,2%) et l'anémie (1,9%).
• +À la dose recommandée, Ifinwil n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc supérieur à la moyenne (c'est-à-dire > 20 ms).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables associés à l'éflornithine issus des études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100 à < 1/10),
• +«occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100)
• +«rare» (≥1/10'000 à < 1/1000)
• +«très rare» (< 1/10'000)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 5 Effets indésirables* chez les patients traités par l'éflornithine
• +Classe de système d'organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, < 1/10) Occasionnel (≥1/1000, < 1/100)
• +Infections et infestations Otite moyenne Infection cutanée
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, diminution du nombre de neutrophiles Insuffisance médullaire Diminution de la numération plaquettaire Diminution du nombre de lymphocytes Diminution de la numération leucocytaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie Hypokaliémie
• +Affections psychiatriques Insomnie
• +Affections du système nerveux Céphalées
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Hypoacousie
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Vomissements
• +Affections hépatobiliaires Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'aspartate aminotransférase Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption maculo-papuleuse
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue
• +
• +*Les effets indésirables de grade 1 et 2 n'ont pas été totalement pris en compte.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage avec l'éflornithine n'a été rapporté à ce jour.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien générales doivent être mises en place si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Eflornithin ist ein Strukturanalogon von Ornithin. Es wirkt als irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase (ODC), eines Enzyms, das die Synthese von Polyaminen wie Putrescin, Spermidin und Spermin reguliert, die in fast allen lebenden Zellen vorkommen und eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und -differenzierung spielen.
• -Die Inhibition der ODC-Aktivität unterbricht die Polyaminsynthese und führt zu einer Hemmung von Wachstum und Zelldifferenzierung.
• -Polyamine sind ebenfalls für eine neoplastische Transformation von entscheidender Bedeutung. Die Inhibition der Polyaminsynthese durch Eflornithin führt bei einer Reihe von malignen und nicht malignen Säugetierzellen zu einem Wachstumsstillstand und hemmt nachweislich die Promotions- und Progressionsphase der Karzinogenese.
• -Pharmakodynamik
• -Durch die Behandlung mit Eflornithin nehmen die Tumorgrösse und die glykolytische Stoffwechselaktivität der Tumorzellen ab. Die Eflornithin-Expositions-Wirkungs-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktionen sind nicht bekannt, jedoch hat eine Eflornithin-Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine anhaltende Remission über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren (insgesamt 7 Jahre) gezeigt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zulassungsstudie 3b
• -Die Wirksamkeit von Eflornithin bei der Behandlung von HRNB wurde in einer multizentrischen, offenen Einzelwirkstoffstudie bei Kindern und Jugendlichen mit HRNB in Remission untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei 4 Jahren mit einer Spanne von 1 bis 17 Jahren zu Studienbeginn (Studie 3b). Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: Stratum 1, HRNB-Patienten, definiert als Patienten mit teilweisem Ansprechen (PR) oder besser ohne Erkrankung im Knochenmark und metabolisch inaktiven Restläsionen, die innerhalb von 120 Tagen nach Ende der Standardtherapie, die mit einer Immuntherapie endet, in die Studie aufgenommen werden, oder Stratum 2, HRNB-Patienten die PR erreicht haben oder besser, nach refraktärer Therapie oder Rückfall. Insgesamt wurden 141 Patienten in die Studie 3b aufgenommen, davon 106 in Stratum 1 und 35 in Stratum 2 (28 mit Rezidiv und 7 mit refraktärer Therapie). Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Fortschreiten der Krankheit, Rezidiv, Zweitkrebs oder Tod aus beliebiger Ursache. Ihr wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), definiert als Tod aufgrund einer beliebigen Ursache. Die Studie 3b war prospektiv angelegt, um die Ergebnisse mit den in der Fachliteratur unten angegebenen EFS-Raten zu vergleichen.
• -Die EFS- und OS-Ergebnisse für eine Untergruppe von Patienten in Studie 3b wurden mit einer externen Kontrolldatenbank aus der Studie ANBL0032 verglichen, die von der Children's Oncology Group, USA, bereitgestellt wurde. An der Studie ANBL0032 nahmen HRNB-Patienten teil, die zuvor eine Induktions- und Konsolidierungstherapie erhalten hatten und vor der autologen Stammzelltransplantation mindestens ein partielles Ansprechen (ohne Berücksichtigung des Knochenmarks) erreicht hatten. Die Patienten wurden mit einem Immuntherapie-Erhaltungsschema aus Dinutuximab, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Interleukin-2 und cis-Retinsäure behandelt und bis zu insgesamt 10 Jahren nachbeobachtet.
• -Extern kontrollierte Studie
• -Für eine vergleichende Analyse der Studie 3b und der Studie ANBL0032 wurden Patienten aus beiden Studien ausgewählt, die mindestens ein partielles Ansprechen auf der Grundlage von Bildgebungsuntersuchungen erreicht hatten und bei denen am Ende der Up-Front-Behandlung (bestehend aus Induktions-, Konsolidierungs- und Dinutuximab-Immuntherapie-Erhaltungstherapie) kein EFS-Ereignis auftrat, bevor die Eflornithin-Therapie (für Studie 3b) begonnen wurde, oder für mindestens 30 Tage nach Ende der Immuntherapie (für Studie ANBL0032). Insgesamt 90 mit Eflornithin behandelte Patienten aus der Studie 3b und insgesamt 270 Patienten aus der Studie ANBL0032 wurden auf der Grundlage eines Propensity-Score-Algorithmus im Verhältnis 1:3 für einen Vergleich der EFS- und OS-Ergebnisse ausgewählt.
• -Die demografischen Merkmale der primären Analysepopulation (N= 360) waren: 59 % männlich; mittleres Alter bei der Diagnose 3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 20,1); 87,8 % Weisse, 6,4 % Schwarze, 4,4 % Asiaten und 1,4 % andere. Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung im Stadium 4 (86 %) und bei 44 % der Tumore wurde eine MYCN-Amplifikation beobachtet. Das Ansprechen auf die Immuntherapie endete mit einem kompletten Ansprechen (CR; 87 %), einem sehr guten partiellen Ansprechen (VGPR; 8 %) oder einem partiellen Ansprechen (PR; 5 %).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführt.
• -Tabelle 6 Vergleich der Wirksamkeit in Studie 3b versus Studie ANBL0032 PER-Analyse der externen Kontrolle
• - Eflornithin (n=90) Kein Eflornithin (n=270)
• +Mécanisme d'action
• +L'éflornithine est un analogue structurel de l'ornithine. Il agit comme un inhibiteur irréversible de l'ornithine décarboxylase (ODC), une enzyme qui régule la synthèse des polyamines, telles que la putrescine, la spermidine et la spermine, présentes dans presque toutes les cellules vivantes et qui jouent un rôle important dans la division et la différenciation des cellules.
• +L'inhibition de l'activité de l'ODC interrompt la synthèse des polyamines et inhibe la croissance et la différenciation cellulaire.
• +Les polyamines sont également essentielles à la transformation néoplasique. L'inhibition de la synthèse des polyamines par l'éflornithine entraîne un arrêt de la croissance sur une série de cellules de mammifères malignes et non malignes et inhibe de manière avérée la phase de promotion et de progression de la carcinogenèse.
• +Pharmacodynamique
• +Le traitement par l'éflornithine diminue la taille de la tumeur et l'activité métabolique glycolytique des cellules tumorales. Les rapports exposition-effets de l'éflornithine et l'évolution temporelle des réactions pharmacodynamiques ne sont pas connus, mais le traitement par l'éflornithine pendant une période allant jusqu'à 2 ans a entraîné une rémission prolongée pouvant atteindre 5 ans (7 ans au total).
• +Efficacité clinique
• +Étude pivot 3b
• +L'efficacité de l'éflornithine dans le traitement des HRNB a été évaluée dans une étude multicentrique, en ouvert, portant sur un seul principe actif, menée chez des enfants et des adolescents atteints de HRNB en rémission. L'âge moyen était de 4 ans avec une fourchette allant de 1 à 17 ans au début de l'étude (étude 3b). Les patients ont été répartis en deux cohortes: Strate 1, patients atteints de HRNB, définis comme ayant une réponse partielle (RP) ou mieux sans atteinte de la moelle osseuse et lésions résiduelles métaboliques inactives, qui sont inclus dans l'étude dans les 120 jours suivant l'arrêt du traitement standard terminé par l'immunothérapie, ou Strate 2, patients atteints de HRNB ayant atteint la RP ou mieux, avec une maladie réfractaire au traitement ou après une rechute. Au total, 141 patients ont été inclus dans l'étude 3b, dont 106 dans la Strate 1 et 35 dans la Strate 2 (28 en rechute et 7 avec maladie réfractaire au traitement). Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (EFS) définie par la progression de la maladie, la récidive, un deuxième cancer ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Son principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG), définie comme le décès, quelle qu'en soit la cause. L'étude 3b était prospective afin de comparer les résultats avec les taux d'EFS indiqués dans la littérature ci-dessous.
• +Les résultats en termes d'EFS et de SG pour un sous-groupe de patients de l'étude 3b ont été comparés à une base de données de contrôle externe de l'étude ANBL0032, fournie par le Children's Oncology Group, États-Unis. L'étude ANBL0032 a inclus des patients atteints de HRNB ayant reçu antérieurement un traitement d'induction et de consolidation et ayant obtenu au moins une réponse partielle (sans tenir compte de la moelle osseuse) avant la transplantation autologue de cellules souches. Les patients ont été traités par une immunothérapie d'entretien, comprenant le dinutuximab, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, l'interleukine-2 et l'acide cis-rétinoïque et suivis jusqu'à 10 ans au total.
• +Étude contrôlée en externe
• +Pour une analyse comparative de l'étude 3b et de l'étude ANBL0032, des patients ayant obtenu au moins une réponse partielle sur la base d'imagerie et qui n'ont pas présenté d'événement EFS à la fin du traitement antérieur (comprenant l'induction, la consolidation et l'immunothérapie d'entretien par le dinutuximab), ont été sélectionnés parmi les deux études avant le début du traitement par l'éflornithine (pour l'étude 3b) ou au moins 30 jours après l'arrêt de l'immunothérapie (pour l'étude ANBL0032). Au total, 90 patients traités par l'éflornithine dans l'étude 3b et 270 patients au total dans l'étude ANBL0032 ont été sélectionnés pour comparer les résultats de l'EFS et de l'OS selon un algorithme de score de propension et un rapport de 1:3.
• +Les caractéristiques démographiques de la population d'analyse primaire (n = 360) étaient: 59% de sexe masculin; âge moyen de 3 ans au moment du diagnostic (intervalle: 0,1 à 20,1); 87,8% de patients blancs, 6,4% de patients noirs, 4,4% de patients asiatiques et 1,4% d'une autre origine ethnique. La majorité des patients avaient une maladie de stade 4 (86%) et une amplification de MYCN a été observée dans 44% des tumeurs. La réponse à l'immunothérapie s'est conclue par une réponse complète (RC; 87%), une très bonne réponse partielle (TBRP; 8%) ou une réponse partielle (RP; 5%).
• +Les résultats d'efficacité de la comparaison sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.
• +Tableau 6 Comparaison de l'efficacité dans l'étude 3b versus l'étude ANBL0032 PER-Analyse du contrôle externe
• + Éflornithine (n=90) Pas d'éflornithine (n=270)
• -Rate (95 % KI) nach 2 Jahren 86,7% (77,7–92,2%) 78,9% (73,5–83,3%)
• -Rate (95 % KI) nach 4 Jahren 84,4% (75,2–90,5%) 72,8% (67,0–77,7%)
• -Hazard Ratio (95 % KI) 0,49 (0,28 - 0,86)
• -OS
• -Rate (95 % KI) nach 2 Jahren 98,9% (92,3–99,8%) 93% (89,2–95,4%)
• -Rate (95 % KI) nach 4 Jahren 95,5% (88,5–98,3%) 84,5% (79,5–88,3%)
• -Hazard Ratio (95 % KI) 0,33 (0,16 - 0,70)
• +Taux (IC à 95%) à 2 ans 86,7% (77,7–92,2%) 78,9% (73,5–83,3%)
• +Taux (IC à 95%) à 4 ans 84,4% (75,2–90,5%) 72,8% (67,0–77,7%)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,49 (0,28–0,86)
• +SG
• +Taux (IC à 95%) à 2 ans 98,9% (92,3–99,8%) 93% (89,2–95,4%)
• +Taux (IC à 95%) à 4 ans 95,5% (88,5–98,3%) 84,5% (79,5–88,3%)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,33 (0,16–0,70)
• -KME1 Kaplan-Meier-Schätzung
• -Pharmakokinetik
• +1 Estimateur de Kaplan-Meier
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung beim Menschen wurden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) etwa 3,5 Stunden nach Einnahme erreicht (Tmax).
• -Cmax und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve) von Eflornithin wurden nicht von Nahrung (hoher Fett- und Kaloriengehalt) beeinflusst. Die Verabreichung zerkleinerter Tabletten in einer handelsüblichen Puddingmischung hatte keine Auswirkungen auf die Eflornithin-Exposition (Cmax und AUC6h).
• +Après administration orale chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 3,5 heures après la prise (Tmax).
• +La Cmax et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) de l'éflornithine n'ont pas été affectées par les aliments (teneur élevée en graisses et en calories). L'administration de comprimés écrasés dans un mélange de pudding du commerce n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'éflornithine (Cmax et ASC6h).
• -Eflornithin bindet nicht spezifisch an menschliche Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Eflornithin beträgt 24,3 l.
• -Metabolismus
• -Keine Angaben.
• -Elimination
• -Die terminale Plasmahalbwertszeit betrug etwa 3,5 Stunden, die Clearance (Cl/F) 5,3 l/h
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pharmakokinetische Analysen bei Patienten in Studie 14 legen nahe, dass Alter (1 Jahr bis 19 Jahre), Geschlecht und Körperoberfläche (0,4 m2 - 2 m2) sowie leichte Leberfunktionsstörungen (Bilirubin ≤ ULN and AST > ULN oder Bilirubin > 1 x ULN und beliebiger AST-Wert) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Eflornithin-Exposition hatten.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Nierenfunktionsstörung erhöht die Resorptionsrate bei Patienten mit mässiger und schlechter Nierenfunktion, welche sich in einer verzögerten Tmax und einem signifikanten Anstieg der Cmax zeigt. Ausserdem liegt eine verringerte renale Clearance bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Dies führt insgesamt zu einer erhöhten Eflornithin Exposition.
• -Nach einer einmaligen oralen Gabe von 576 mg Ifinwil, war die Exposition (AUC) von Eflornithin bei erwachsenen Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung 2-mal höher und bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung 4-mal höher als bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion. Es wurden keine Probanden unter Dialyse untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Eflornithin wurde Ratten und Hunden in wiederholten Dosen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen mit Dosierungen von bis zu 1600 mg/kg/Tag (etwa das 1.2 bis 2.4-fache der menschliche AUC) bzw. 200 mg/kg/Tag (AUC <1 der menschliche AUC) verabreicht. Zu den nennenswerten Ergebnissen aus Studien mit wiederholter Gabe gehörten eine verringerte Körpergewichtszunahme, eine Erhöhung der Blutplättchen, Alopezie, Hautabschürfungen und Dermatitis, Lebernekrosen und Entzündungen des Drüsenmagens.
• -Gentoxizität
• -In In-vivo- und In-vitro-Studien wurde kein genotoxisches Potenzial von Eflornithin festgestellt.
• -Kanzerogenität
• -In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden bei Eflornithin-Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bzw. 600 mg/kg/Tag keine klinisch relevanten Befunde festgestellt. Die Sicherheitsmargen (basierend auf Dosiswerten, die an die Körperoberfläche angepasst sind) liegen bei 1,5–3,0 bzw. 1,8–3,6 für die maximal empfohlene Dosis für den Menschen von 1500±500 mg/m2/Tag.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Dosisbereich von 30 bis 200 mg/kg/Tag und 15 bis 135 mg/kg/Tag durchgeführt und erfassten den Zeitraum der Organogenese. Eine maternale Toxizität wurde nicht festgestellt. Es wurde eine embryofötale Toxizität beobachtet, die aus verringerten Fötalgewichten mit erhöhter Inzidenz von Skelettveränderungen bei 200 mg/kg/Tag (Ratten) und früher Resorption (nicht signifikant), verringerten Einnistungsstellen und lebensfähigen Föten, verringerten Fötalgewichten bestand, es traten aber keine fötalen Skelettfehlbildungen oder externe und viszerale Anomalien bei 135 mg/kg/Tag (Kaninchen) auf. Bei den NOAELs bei Ratten (80 mg/kg/Tag, entsprechend 480 mg/m2/Tag) und Kaninchen (45 mg/kg/Tag, entsprechend 540 mg/m2/Tag) liegen die Sicherheitsmargen (basierend auf Dosiswerten, die an die Körperoberfläche angepasst sind) bei <1 für die maximal empfohlene Dosis für den Menschen von 1500 ± 500 mg/m2/Tag.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Den Behälter fest verschlossen halten.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'éflornithine ne se lie pas spécifiquement aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution (Vz/F) de l'éflornithine est de 24,3 l.
• +Métabolisme
• +Pas de données.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique terminale était d'environ 3,5 heures et la clairance (CL/F) était de 5,3 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses pharmacocinétiques chez les patients de l'étude 14 suggèrent que l'âge (1 an à 19 ans), le sexe et la surface corporelle (0,4 m2–2 m2) ainsi que des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1 x LSN et n'importe quel taux d'ASAT) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'éflornithine.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'insuffisance rénale augmente le taux d'absorption chez les patients ayant une fonction rénale modérée et diminuée, ce qui se traduit par un Tmax retardé et une augmentation significative de la Cmax. La clairance rénale est également réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Il en résulte globalement une augmentation de l'exposition à l'éflornithine.
• +Après administration orale d'une dose unique de 576 mg d'Ifinwil, l'exposition (ASC) à l'eflornithine était 2 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale modérée et 4 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets adultes ayant une fonction rénale normale. Aucun sujet sous dialyse n'a été étudié.
• +Données précliniques
• +Toxicité en administration répétée
• +Des doses répétées d'éflornithine ont été administrées à des rats et des chiens sur une durée allant jusqu'à 52 semaines, à des posologies allant jusqu'à 1600 mg/kg/jour (environ 1,2 à 2,4 fois l'ASC humaine) et à 200 mg/kg/jour (ASC < 1 de l'ASC humaine), respectivement. Parmi les résultats significatifs des études à doses répétées, on note une diminution de la prise de poids, une augmentation des plaquettes sanguines, une alopécie, des abrasions cutanées et des dermatites, une nécrose hépatique et une inflammation de l'estomac glandulaire.
• +Génotoxicité
• +Aucun potentiel génotoxique de l'éflornithine n'a été observé dans les études in vivo et in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Dans les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat, aucun résultat cliniquement significatif n'a été observé à des doses d'éflornithine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 600 mg/kg/jour, respectivement. Les marges de sécurité (basées sur les doses adaptées à la surface corporelle) sont respectivement de 1,5 à 3,0 et de 1,8 à 3,6 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Les études de toxicité sur le développement et pour la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin avec des doses situées dans une plage allant de 30 à 200 mg/kg/jour et de 15 à 135 mg/kg/jour, respectivement, et ont porté sur la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée, laquelle comprenait une diminution du poids fœtal avec une incidence accrue de modifications du squelette à 200 mg/kg/jour (rats) et une résorption précoce (non significative), une diminution des sites d'implantation et des fœtus viables, une diminution des poids fœtaux, mais aucune malformation du squelette fœtal ou anomalie externe et viscérale n'a été observée à 135 mg/kg/jour (lapin). Aux valeurs NOAEL du rat (80 mg/kg/jour, équivalent à 480 mg/m2/jour) et du lapin (45 mg/kg/jour, équivalent à 540 mg/m2/jour), les marges de sécurité (basées sur des doses adaptées à la surface corporelle) sont < 1 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver le récipient fermé.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ifinwil: 100 Tabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Norgine AG, 6005 Luzern
• -Stand der Information
• -Februar 2025
• +Présentation
• +Ifinwil: 100 comprimés [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Norgine AG, 6005 Lucerne
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2025