• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Un comprimé contient 250 mg de chlorhydrate d'éflornithine monohydraté, équivalent à 192 mg d'éflornithine.
• +Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes (diamètre: environ 11 mm), portant l'inscription "EFL" gravée sur une face et "192" sur l'autre face.
• -Ifinwil est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque (HRNB), qui ont précédemment répondu, au moins partiellement, à un traitement multimodal contenant plusieurs principes actifs, y compris une immunothérapie anti-GD2 (voir «Efficacité clinique»).
• +Ifinwil est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque (HRNB), qui ont précédemment répondu, au moins partiellement, à un traitement multimodal contenant plusieurs principes actifs, y compris une immunothérapie anti-GD2 (voir "Efficacité clinique" ).
• -Une numération formule sanguine complète, des tests de la fonction hépatique et un test auditif initial doivent être effectués avant le traitement par Ifinwil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose individuelle est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) comme indiqué dans le tableau 1:
• -Tableau 1 Recommandation posologique pour Ifinwil
• -Surface corporelle (m2) Posologie
• -> 1,5 768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -0,75 à 1,5 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -0,5 à < 0,75 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• +Une numération formule sanguine complète, des tests de la fonction hépatique et un test auditif initial doivent être effectués avant le traitement par Ifinwil (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +La dose individuelle est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) comme indiqué dans le tableau 1:
• +Tableau 1 Recommandation posologique pour Ifinwil
• +Surface corporelle (m2) Posologie
• +> 1,5 768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,75 à 1,5 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,5 à < 0,75 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• + 
• +
• -Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 2 ans ou jusqu'à réapparition de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Un ajustement posologique en raison de modifications de la surface corporelle, en particulier chez les enfants jeunes en croissance, doit être effectué tous les trois mois après l'instauration du traitement, si c'est nécessaire pendant la durée du traitement.
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 2 ans ou jusqu'à réapparition de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Un ajustement posologique en raison de modifications de la surface corporelle, en particulier chez les enfants jeunes en croissance, doit être effectué tous les trois mois après l'instauration du traitement, si c'est nécessaire pendant la durée du traitement.
• -En cas d'effets indésirables, suivre les ajustements posologiques recommandés pour la gestion de la toxicité, comme indiqué ci-dessous (tableau 2).
• -Comme indiqué dans le tableau 2, en fonction de l'évaluation par le médecin de la sévérité des effets indésirables liés à l'éflornithine chez les patients, une réduction de la dose par comprimé ou une interruption temporaire du traitement peuvent être entreprises jusqu'à résolution de l'événement et la possibilité de reprendre le schéma posologique initial. La réduction de la dose peut être poursuivie jusqu'à atteindre la prise d'un seul comprimé par jour, le traitement pouvant être interrompu en cas d'effets indésirables graves persistants (voir «Mises en garde et précautions»). Arrêtez l'administration d'Ifinwil si le patient ne tolère pas la dose minimale de 192 mg une fois par jour.
• -Les réductions de dose recommandées pour les patients présentant des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentées dans le tableau 2.
• -Tableau 2 Réductions de doses recommandées en cas d'effets indésirables
• -Posologie actuelle Posologie réduite
• -768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• -192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par jour
• -
• -Les ajustements posologiques recommandés pour Ifinwil pour le traitement des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentés dans le tableau 3 et doivent être observés en association avec les recommandations du tableau 2.
• -Tableau 3 Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)
• -Effets indésirables du médicament Degré de sévérité* Ajustement posologique
• -Anomalies de la formule sanguine («Mises en garde et précautions»)
• -Diminution du nombre de neutrophiles < 500/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥500/mm3 ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après plus de 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• -Diminution du nombre de thrombocytes < 25 000/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥25 000/mm3. ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après 7 à 14 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• -Anémie HB < 8 g/dl Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥8 g/dl. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie Si l'anémie réapparaît (< 8 g/dl) ·Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥8 g/dl. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• -Élévation des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Élévation de l'aspartate aminotransférase ou Élévation de l'alanine aminotransférase ASAT ou ALAT ≥10 × LSN Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre < 10 × LSN (limite supérieure de la normale). ·En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·En cas de récupération après plus de 7 jours, reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure En l'absence de récupération dans les 14 jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• -Perte auditive (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Perte auditive Perte auditive nouvelle ou aggravée cliniquement préoccupante par comparaison à l'audiogramme initial avant le traitement par Ifinwil Poursuivre l'administration d'Ifinwil et répéter l'audiogramme après 3 semaines. ·En cas d'amélioration, poursuivre l'administration d'Ifinwil à la même posologie ·Si les modifications cliniquement préoccupantes persistent, interrompre Ifinwil pendant une durée maximale de 30 jours et effectuer un nouvel audiogramme Si le résultat est identique ou meilleur, poursuivre le traitement par Ifinwil à une posologie inférieure
• -Autres effets indésirables (voir «Effets indésirables»)
• -Nausées En cas d'absorption orale insuffisante de calories ou de liquides, alimentation par sonde, TPN ou indication d'une hospitalisation Si les symptômes répondent au traitement symptomatique (p.ex. antiémétiques, antidiarrhéiques), poursuite de l'administration d'Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement: ·Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre un grade ≤2. ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• -Vomissements En cas d'alimentation par sonde, de TPN ou d'indication d'une hospitalisation Si les symptômes répondent à un traitement symptomatique (p.ex. un antiémétique), continuez le traitement par Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement, Interrompre Ifinwil jusqu'à amélioration à un grade ≤2. Reprendre Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure.
• -Diarrhée Augmentation de ≥7 selles par jour par rapport à la valeur initiale; hospitalisation indiquée; augmentation importante de l'émission par la stomie par rapport à la valeur initiale; réduction de l'autonomie lors des activités quotidiennes (ADL) Si les symptômes répondent au traitement symptomatique (p.ex. contre la diarrhée), poursuivre le traitement par Ifinwil à la même dose. Si les symptômes ne répondent pas au traitement, Interrompre Ifinwil jusqu'à amélioration à un grade ≤2. Reprendre Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure.
• -Autres effets indésirables En cas d'effets indésirables médicalement significatifs, mais qui ne mettent pas directement en jeu le pronostic vital, ou qui mettent en jeu le pronostic vital; effets secondaires conduisant à une hospitalisation, une prolongation de l'hospitalisation ou à un handicap Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre un grade ≤2 ·Reprendre l'administration d'Ifinwil à la posologie immédiatement inférieure
• - Effets indésirables récurrents, mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une intervention immédiate Arrêt définitif d'Ifinwil
• +En cas d'effets indésirables, suivre les ajustements posologiques recommandés pour la gestion de la toxicité, comme indiqué ci-dessous (tableau 2).
• +Comme indiqué dans le tableau 2, en fonction de l'évaluation par le médecin de la sévérité des effets indésirables liés à l'éflornithine chez les patients, une réduction de la dose par comprimé ou une interruption temporaire du traitement peuvent être entreprises jusqu'à résolution de l'événement et la possibilité de reprendre le schéma posologique initial. La réduction de la dose peut être poursuivie jusqu'à atteindre la prise d'un seul comprimé par jour, le traitement pouvant être interrompu en cas d'effets indésirables graves persistants (voir "Mises en garde et précautions" ). Arrêtez l'administration d'Ifinwil si le patient ne tolère pas la dose minimale de 192 mg une fois par jour.
• +Les réductions de dose recommandées pour les patients présentant des effets indésirables (voir "Effets indésirables" ) sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2 Réductions de doses recommandées en cas d'effets indésirables
• +Posologie actuelle Posologie réduite
• +768 mg (4 comprimés) par voie orale, deux fois 576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois
• +par jour par jour
• +576 mg (3 comprimés) par voie orale, deux fois 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois
• +par jour par jour
• +384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois
• +par jour par jour
• +192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par
• +par jour jour
• +
• + 
• +Les ajustements posologiques recommandés pour Ifinwil pour le traitement des effets indésirables (voir "Effets indésirables" ) sont présentés dans le tableau 3 et doivent être observés en association avec les recommandations du tableau 2.
• +Tableau 3 Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)
• +Effets indésirables Degré de sévérité* Ajustement posologique
• +du médicament
• +Anomalies de la
• +formule sanguine (
• +"Mises en garde et
• +précautions" )
• +Diminution du < 500/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre
• +nombre de neutrophil ≥500/mm3-En cas de récupération dans les 7
• +es jours, reprendre l'administration
• + d'Ifinwil à la même posologie-En cas de
• + récupération après plus de 7 jours,
• + reprendre l'administration d'Ifinwil à la
• + posologie immédiatement inférieureEn
• + l'absence de récupération dans les 14
• + jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• +Diminution du < 25 000/mm3 Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥25
• +nombre de thrombocyt 000/mm3.-En cas de récupération dans les 7
• +es jours, reprendre l'administration
• + d'Ifinwil à la même posologie-En cas de
• + récupération après 7 à 14 jours, reprendre
• + l'administration d'Ifinwil à la posologie
• + immédiatement inférieureEn l'absence de
• + récupération dans les 14 jours, arrêter
• + définitivement Ifinwil.
• +Anémie HB < 8 g/dl Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre ≥8
• + g/dl.-Reprendre l'administration d'Ifinwil
• + à la même posologieSi l'anémie réapparaît
• + (< 8 g/dl)-Interrompre Ifinwil jusqu'à
• + atteindre ≥8 g/dl.-Reprendre
• + l'administration d'Ifinwil à la posologie
• + immédiatement inférieure
• +Élévation des
• +enzymes hépatiques
• +(voir "Mises en
• +garde et précautions
• +" )
• +Élévation de l'aspar ASAT ou ALAT ≥10 × LSN Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre < 10
• +tate aminotransféras × LSN (limite supérieure de la
• +eouÉlévation de normale).-En cas de récupération dans les
• +l'alanine aminotrans 7 jours, reprendre l'administration
• +férase d'Ifinwil à la même posologie-En cas de
• + récupération après plus de 7 jours,
• + reprendre l'administration d'Ifinwil à la
• + posologie immédiatement inférieureEn
• + l'absence de récupération dans les 14
• + jours, arrêter définitivement Ifinwil.
• +Perte auditive
• +(voir "Mises en
• +garde et précautions
• +" )
• +Perte auditive Perte auditive nouvelle ou Poursuivre l'administration d'Ifinwil et
• + aggravée cliniquement répéter l'audiogramme après 3 semaines.-En
• + préoccupante par comparaison à cas d'amélioration, poursuivre
• + l'audiogramme initial avant le l'administration d'Ifinwil à la même
• + traitement par Ifinwil posologie-Si les modifications
• + cliniquement préoccupantes persistent,
• + interrompre Ifinwil pendant une durée
• + maximale de 30 jours et effectuer un
• + nouvel audiogrammeSi le résultat est
• + identique ou meilleur, poursuivre le
• + traitement par Ifinwil à une posologie
• + inférieure
• +Autres effets
• +indésirables (voir
• +"Effets indésirables
• +" )
• +Nausées En cas d'absorption orale Si les symptômes répondent au traitement
• + insuffisante de calories ou de symptomatique (p.ex. antiémétiques,
• + liquides, alimentation par antidiarrhéiques), poursuite de
• + sonde, TPN ou indication d'une l'administration d'Ifinwil à la même
• + hospitalisation dose.Si les symptômes ne répondent pas au
• + traitement:-Interrompre Ifinwil jusqu'à
• + atteindre un grade ≤2.-Reprendre
• + l'administration d'Ifinwil à la posologie
• + immédiatement inférieure
• +Vomissements En cas d'alimentation par sonde, Si les symptômes répondent à un traitement
• + de TPN ou d'indication d'une symptomatique (p.ex. un antiémétique),
• + hospitalisation continuez le traitement par Ifinwil à la
• + même dose.Si les symptômes ne répondent
• + pas au traitement,Interrompre Ifinwil
• + jusqu'à amélioration à un grade
• + ≤2.Reprendre Ifinwil à la posologie
• + immédiatement inférieure.
• +Diarrhée Augmentation de ≥7 selles par Si les symptômes répondent au traitement
• + jour par rapport à la valeur symptomatique (p.ex. contre la diarrhée),
• + initiale; hospitalisation poursuivre le traitement par Ifinwil à la
• + indiquée; augmentation même dose.Si les symptômes ne répondent
• + importante de l'émission par la pas au traitement,Interrompre Ifinwil
• + stomie par rapport à la valeur jusqu'à amélioration à un grade
• + initiale; réduction de ≤2.Reprendre Ifinwil à la posologie
• + l'autonomie lors des activités immédiatement inférieure.
• + quotidiennes (ADL)
• +Autres effets En cas d'effets indésirables Interrompre Ifinwil jusqu'à atteindre un
• +indésirables médicalement significatifs, mais grade ≤2-Reprendre l'administration
• + qui ne mettent pas directement d'Ifinwil à la posologie immédiatement
• + en jeu le pronostic vital, ou inférieure
• + qui mettent en jeu le pronostic
• + vital; effets secondaires
• + conduisant à une hospitalisation,
• + une prolongation de
• + l'hospitalisation ou à un
• + handicap
• + Effets indésirables récurrents, Arrêt définitif d'Ifinwil
• + mettant en jeu le pronostic
• + vital et nécessitant une
• + intervention immédiate
• + 
• -La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 1 an ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 1 an ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Aucun ajustement de la dose initiale individuelle n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Ifinwil n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose initiale individuelle n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Ifinwil n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir "Pharmacocinétique" ).
• -La prudence est recommandée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé se situe entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale modérée). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables tels qu'hépatotoxicité, myélosuppression et perte auditive, et les ajustements posologiques recommandés pour le traitement de la toxicité doivent être suivis (voir tableau 4 pour les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)).
• -Chez les patients présentant un DFGe inférieur ou égal à 29 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale sévère), la dose recommandée doit être réduite de 50% comme décrit dans le tableau 4 (voir «Pharmacocinétique»).
• +La prudence est recommandée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé se situe entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale modérée). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables tels qu'hépatotoxicité, myélosuppression et perte auditive, et les ajustements posologiques recommandés pour le traitement de la toxicité doivent être suivis (voir tableau 4 pour les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)).
• +Chez les patients présentant un DFGe inférieur ou égal à 29 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale sévère), la dose recommandée doit être réduite de 50% comme décrit dans le tableau 4 (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Tableau 4 Recommandations posologiques d'Ifinwil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• -Surface corporelle (m2) Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• -> 1,5 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• -0,75 à 1,5 384 mg (deux comprimés) par voie orale, le matin et 192 mg (un comprimé) le soir
• -0,5 à < 0,75 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• -0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par jour
• +Tableau 4 Recommandations posologiques d'Ifinwil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• +Surface corporelle Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
• +(m2)
• +> 1,5 384 mg (2 comprimés) par voie orale, deux fois par jour
• +0,75 à 1,5 384 mg (deux comprimés) par voie orale, le matin et 192 mg (un comprimé) le
• + soir
• +0,5 à < 0,75 192 mg (1 comprimé) par voie orale, deux fois par jour
• +0,25 à < 0,5 192 mg (1 comprimé) par voie orale, une fois par jour
• + 
• +
• -Chez les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés d'Ifinwil peuvent être mâchés ou écrasés pour obtenir une poudre qui est mélangée avec une petite quantité (environ 2 cuillères à soupe ou 30 ml) de nourriture molle ou de liquide.
• +Chez les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés d'Ifinwil peuvent être mâchés ou écrasés pour obtenir une poudre qui est mélangée avec une petite quantité (environ 2 cuillères à soupe ou 30 ml) de nourriture molle ou de liquide.
• -Une dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante doit être prise au cours des 7 heures qui suivent, la dose oubliée doit être omise.
• +Une dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante doit être prise au cours des 7 heures qui suivent, la dose oubliée doit être omise.
• -Des cas de diminution de l'audition ont été rapportés dans les études cliniques. Il est possible de rétablir la situation par un ajustement posologique ou un arrêt temporaire du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). On ne sait pas dans quelle mesure l'apparition ou l'aggravation d'une diminution de l'audition au cours du traitement est due à Ifinwil ou à un traitement oncologique antérieur. En fonction de la sévérité, réduire la dose, interrompre ou arrêter définitivement Ifinwil.
• +Des cas de diminution de l'audition ont été rapportés dans les études cliniques. Il est possible de rétablir la situation par un ajustement posologique ou un arrêt temporaire du traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). On ne sait pas dans quelle mesure l'apparition ou l'aggravation d'une diminution de l'audition au cours du traitement est due à Ifinwil ou à un traitement oncologique antérieur. En fonction de la sévérité, réduire la dose, interrompre ou arrêter définitivement Ifinwil.
• -En raison des anomalies de la numération formule sanguine (anémie, diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes), les patients doivent être régulièrement contrôlés. En fonction de la sévérité, l'administration d'Ifinwil doit être interrompue, réduite ou définitivement arrêtée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• +En raison des anomalies de la numération formule sanguine (anémie, diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes), les patients doivent être régulièrement contrôlés. En fonction de la sévérité, l'administration d'Ifinwil doit être interrompue, réduite ou définitivement arrêtée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• -En raison des modifications des transaminases hépatiques (augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT), les valeurs sanguines des patients doivent être surveillées régulièrement. En fonction de la sévérité, interrompre ou réduire l'administration d'Ifinwil ou l'arrêter définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• +En raison des modifications des transaminases hépatiques (augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT), les valeurs sanguines des patients doivent être surveillées régulièrement. En fonction de la sévérité, interrompre ou réduire l'administration d'Ifinwil ou l'arrêter définitivement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
• -D'après les études in vitro, il est peu probable que l'éflornithine provoque des interactions médicamenteuses à médiation par le cytochrome P450.
• +D'après les études in vitro, il est peu probable que l'éflornithine provoque des interactions médicamenteuses à médiation par le cytochrome P450.
• -Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par Ifinwil. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et pendant une semaine après la dernière prise (voir «Pharmacocinétique»).
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par Ifinwil. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et pendant une semaine après la dernière prise (voir "Pharmacocinétique" ).
• -À ce jour, aucune donnée n'est disponible ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction de l'éflornithine (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'Ifinwil n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +À ce jour, aucune donnée n'est disponible ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction de l'éflornithine (voir "Données précliniques" ). L'utilisation d'Ifinwil n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• -La sécurité d'Ifinwil a été testée chez 323 patients présentant un neuroblastome à haut risque et traités à la dose de 1500 mg/m2.
• +La sécurité d'Ifinwil a été testée chez 323 patients présentant un neuroblastome à haut risque et traités à la dose de 1500 mg/m2.
• -Les effets indésirables les plus fréquents, de grade 3 ou plus, sous Ifinwil ont été l'augmentation de l'alanine aminotransférase (8,4%), de l'hypoacousie (7,7%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (4,3%), la diminution du nombre de neutrophiles (2,2%) et l'anémie (1,9%).
• -À la dose recommandée, Ifinwil n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc supérieur à la moyenne (c'est-à-dire > 20 ms).
• +Les effets indésirables les plus fréquents, de grade 3 ou plus, sous Ifinwil ont été l'augmentation de l'alanine aminotransférase (8,4%), de l'hypoacousie (7,7%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (4,3%), la diminution du nombre de neutrophiles (2,2%) et l'anémie (1,9%).
• +À la dose recommandée, Ifinwil n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc supérieur à la moyenne (c'est-à-dire > 20 ms).
• -«très fréquent» (≥1/10)
• -«fréquent» (≥1/100 à < 1/10),
• -«occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100)
• -«rare» (≥1/10'000 à < 1/1000)
• -«très rare» (< 1/10'000)
• +"très fréquent" (≥1/10)
• +"fréquent" (≥1/100 à < 1/10),
• +"occasionnel" (≥1/1000 à < 1/100)
• +"rare" (≥1/10'000 à < 1/1000)
• +"très rare" (< 1/10'000)
• -Tableau 5 Effets indésirables* chez les patients traités par l'éflornithine
• -Classe de système d'organes Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100, < 1/10) Occasionnel (≥1/1000, < 1/100)
• -Infections et infestations Otite moyenne Infection cutanée
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, diminution du nombre de neutrophiles Insuffisance médullaire Diminution de la numération plaquettaire Diminution du nombre de lymphocytes Diminution de la numération leucocytaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie Hypokaliémie
• -Affections psychiatriques Insomnie
• -Affections du système nerveux Céphalées
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Hypoacousie
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée Vomissements
• -Affections hépatobiliaires Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'aspartate aminotransférase Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption maculo-papuleuse
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue
• +Tableau 5 Effets indésirables* chez les patients traités par l'éflornithine
• +Classe de système Très fréquent(≥1/10) Fréquent(≥1/100, < 1/10) Occasionnel(≥1/1000, <
• +d'organes 1/100)
• +Infections et Otite moyenneInfection
• +infestations cutanée
• +Affections hématolog Anémie, diminution du Insuffisance médullaireDimi
• +iques et du système nombre de neutrophiles nution de la numération
• +lymphatique plaquettaireDiminution du
• + nombre de lymphocytesDiminu
• + tion de la numération
• + leucocytaire
• +Troubles du métaboli HypoglycémieHypokaliémie
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Affections psychiatr Insomnie
• +iques
• +Affections du Céphalées
• +système nerveux
• +Affections de Hypoacousie
• +l'oreille et du
• +labyrinthe
• +Affections gastro-in DiarrhéeVomissements
• +testinales
• +Affections hépatobil Augmentation de l'alanine Augmentation de la
• +iaires aminotransféraseAugmentatio phosphatase alcaline
• + n de l'aspartate aminotrans sanguine
• + férase
• +Affections de la Éruption maculo-papuleuse
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Troubles généraux Fatigue
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• -*Les effets indésirables de grade 1 et 2 n'ont pas été totalement pris en compte.
• + 
• +*Les effets indésirables de grade 1 et 2 n'ont pas été totalement pris en compte.
• -Le traitement par l'éflornithine diminue la taille de la tumeur et l'activité métabolique glycolytique des cellules tumorales. Les rapports exposition-effets de l'éflornithine et l'évolution temporelle des réactions pharmacodynamiques ne sont pas connus, mais le traitement par l'éflornithine pendant une période allant jusqu'à 2 ans a entraîné une rémission prolongée pouvant atteindre 5 ans (7 ans au total).
• +Le traitement par l'éflornithine diminue la taille de la tumeur et l'activité métabolique glycolytique des cellules tumorales. Les rapports exposition-effets de l'éflornithine et l'évolution temporelle des réactions pharmacodynamiques ne sont pas connus, mais le traitement par l'éflornithine pendant une période allant jusqu'à 2 ans a entraîné une rémission prolongée pouvant atteindre 5 ans (7 ans au total).
• -L'efficacité de l'éflornithine dans le traitement des HRNB a été évaluée dans une étude multicentrique, en ouvert, portant sur un seul principe actif, menée chez des enfants et des adolescents atteints de HRNB en rémission. L'âge moyen était de 4 ans avec une fourchette allant de 1 à 17 ans au début de l'étude (étude 3b). Les patients ont été répartis en deux cohortes: Strate 1, patients atteints de HRNB, définis comme ayant une réponse partielle (RP) ou mieux sans atteinte de la moelle osseuse et lésions résiduelles métaboliques inactives, qui sont inclus dans l'étude dans les 120 jours suivant l'arrêt du traitement standard terminé par l'immunothérapie, ou Strate 2, patients atteints de HRNB ayant atteint la RP ou mieux, avec une maladie réfractaire au traitement ou après une rechute. Au total, 141 patients ont été inclus dans l'étude 3b, dont 106 dans la Strate 1 et 35 dans la Strate 2 (28 en rechute et 7 avec maladie réfractaire au traitement). Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (EFS) définie par la progression de la maladie, la récidive, un deuxième cancer ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Son principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG), définie comme le décès, quelle qu'en soit la cause. L'étude 3b était prospective afin de comparer les résultats avec les taux d'EFS indiqués dans la littérature ci-dessous.
• -Les résultats en termes d'EFS et de SG pour un sous-groupe de patients de l'étude 3b ont été comparés à une base de données de contrôle externe de l'étude ANBL0032, fournie par le Children's Oncology Group, États-Unis. L'étude ANBL0032 a inclus des patients atteints de HRNB ayant reçu antérieurement un traitement d'induction et de consolidation et ayant obtenu au moins une réponse partielle (sans tenir compte de la moelle osseuse) avant la transplantation autologue de cellules souches. Les patients ont été traités par une immunothérapie d'entretien, comprenant le dinutuximab, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, l'interleukine-2 et l'acide cis-rétinoïque et suivis jusqu'à 10 ans au total.
• +L'efficacité de l'éflornithine dans le traitement des HRNB a été évaluée dans une étude multicentrique, en ouvert, portant sur un seul principe actif, menée chez des enfants et des adolescents atteints de HRNB en rémission. L'âge moyen était de 4 ans avec une fourchette allant de 1 à 17 ans au début de l'étude (étude 3b). Les patients ont été répartis en deux cohortes: Strate 1, patients atteints de HRNB, définis comme ayant une réponse partielle (RP) ou mieux sans atteinte de la moelle osseuse et lésions résiduelles métaboliques inactives, qui sont inclus dans l'étude dans les 120 jours suivant l'arrêt du traitement standard terminé par l'immunothérapie, ou Strate 2, patients atteints de HRNB ayant atteint la RP ou mieux, avec une maladie réfractaire au traitement ou après une rechute. Au total, 141 patients ont été inclus dans l'étude 3b, dont 106 dans la Strate 1 et 35 dans la Strate 2 (28 en rechute et 7 avec maladie réfractaire au traitement). Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (EFS) définie par la progression de la maladie, la récidive, un deuxième cancer ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Son principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG), définie comme le décès, quelle qu'en soit la cause. L'étude 3b était prospective afin de comparer les résultats avec les taux d'EFS indiqués dans la littérature ci-dessous.
• +Les résultats en termes d'EFS et de SG pour un sous-groupe de patients de l'étude 3b ont été comparés à une base de données de contrôle externe de l'étude ANBL0032, fournie par le Children's Oncology Group, États-Unis. L'étude ANBL0032 a inclus des patients atteints de HRNB ayant reçu antérieurement un traitement d'induction et de consolidation et ayant obtenu au moins une réponse partielle (sans tenir compte de la moelle osseuse) avant la transplantation autologue de cellules souches. Les patients ont été traités par une immunothérapie d'entretien, comprenant le dinutuximab, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, l'interleukine-2 et l'acide cis-rétinoïque et suivis jusqu'à 10 ans au total.
• -Pour une analyse comparative de l'étude 3b et de l'étude ANBL0032, des patients ayant obtenu au moins une réponse partielle sur la base d'imagerie et qui n'ont pas présenté d'événement EFS à la fin du traitement antérieur (comprenant l'induction, la consolidation et l'immunothérapie d'entretien par le dinutuximab), ont été sélectionnés parmi les deux études avant le début du traitement par l'éflornithine (pour l'étude 3b) ou au moins 30 jours après l'arrêt de l'immunothérapie (pour l'étude ANBL0032). Au total, 90 patients traités par l'éflornithine dans l'étude 3b et 270 patients au total dans l'étude ANBL0032 ont été sélectionnés pour comparer les résultats de l'EFS et de l'OS selon un algorithme de score de propension et un rapport de 1:3.
• -Les caractéristiques démographiques de la population d'analyse primaire (n = 360) étaient: 59% de sexe masculin; âge moyen de 3 ans au moment du diagnostic (intervalle: 0,1 à 20,1); 87,8% de patients blancs, 6,4% de patients noirs, 4,4% de patients asiatiques et 1,4% d'une autre origine ethnique. La majorité des patients avaient une maladie de stade 4 (86%) et une amplification de MYCN a été observée dans 44% des tumeurs. La réponse à l'immunothérapie s'est conclue par une réponse complète (RC; 87%), une très bonne réponse partielle (TBRP; 8%) ou une réponse partielle (RP; 5%).
• -Les résultats d'efficacité de la comparaison sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.
• -Tableau 6 Comparaison de l'efficacité dans l'étude 3b versus l'étude ANBL0032 PER-Analyse du contrôle externe
• - Éflornithine (n=90) Pas d'éflornithine (n=270)
• +Pour une analyse comparative de l'étude 3b et de l'étude ANBL0032, des patients ayant obtenu au moins une réponse partielle sur la base d'imagerie et qui n'ont pas présenté d'événement EFS à la fin du traitement antérieur (comprenant l'induction, la consolidation et l'immunothérapie d'entretien par le dinutuximab), ont été sélectionnés parmi les deux études avant le début du traitement par l'éflornithine (pour l'étude 3b) ou au moins 30 jours après l'arrêt de l'immunothérapie (pour l'étude ANBL0032). Au total, 90 patients traités par l'éflornithine dans l'étude 3b et 270 patients au total dans l'étude ANBL0032 ont été sélectionnés pour comparer les résultats de l'EFS et de l'OS selon un algorithme de score de propension et un rapport de 1:3.
• +Les caractéristiques démographiques de la population d'analyse primaire (n = 360) étaient: 59% de sexe masculin; âge moyen de 3 ans au moment du diagnostic (intervalle: 0,1 à 20,1); 87,8% de patients blancs, 6,4% de patients noirs, 4,4% de patients asiatiques et 1,4% d'une autre origine ethnique. La majorité des patients avaient une maladie de stade 4 (86%) et une amplification de MYCN a été observée dans 44% des tumeurs. La réponse à l'immunothérapie s'est conclue par une réponse complète (RC; 87%), une très bonne réponse partielle (TBRP; 8%) ou une réponse partielle (RP; 5%).
• +Les résultats d'efficacité de la comparaison sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.
• +Tableau 6 Comparaison de l'efficacité dans l'étude 3b versus l'étude ANBL0032 PER-Analyse du contrôle externe
• + Éflornithine (n=90) Pas d'éflornithine (n=270)
• -Taux (IC à 95%) à 2 ans 86,7% (77,7–92,2%) 78,9% (73,5–83,3%)
• -Taux (IC à 95%) à 4 ans 84,4% (75,2–90,5%) 72,8% (67,0–77,7%)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,49 (0,28–0,86)
• +Taux (IC à 95%) à 2 ans 86,7%(77,7–92,2%) 78,9%(73,5–83,3%)
• +Taux (IC à 95%) à 4 ans 84,4%(75,2–90,5%) 72,8%(67,0–77,7%)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,49 (0,28–0,86)
• -Taux (IC à 95%) à 2 ans 98,9% (92,3–99,8%) 93% (89,2–95,4%)
• -Taux (IC à 95%) à 4 ans 95,5% (88,5–98,3%) 84,5% (79,5–88,3%)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,33 (0,16–0,70)
• +Taux (IC à 95%) à 2 ans 98,9%(92,3–99,8%) 93%(89,2–95,4%)
• +Taux (IC à 95%) à 4 ans 95,5%(88,5–98,3%) 84,5%(79,5–88,3%)
• +Hazard ratio(IC à 95%) 0,33 (0,16–0,70)
• + 
• +
• -Après administration orale chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 3,5 heures après la prise (Tmax).
• +Après administration orale chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 3,5 heures après la prise (Tmax).
• -L'éflornithine ne se lie pas spécifiquement aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution (Vz/F) de l'éflornithine est de 24,3 l.
• +L'éflornithine ne se lie pas spécifiquement aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution (Vz/F) de l'éflornithine est de 24,3 l.
• -La demi-vie plasmatique terminale était d'environ 3,5 heures et la clairance (CL/F) était de 5,3 l/h.
• +La demi-vie plasmatique terminale était d'environ 3,5 heures et la clairance (CL/F) était de 5,3 l/h.
• -Les analyses pharmacocinétiques chez les patients de l'étude 14 suggèrent que l'âge (1 an à 19 ans), le sexe et la surface corporelle (0,4 m2–2 m2) ainsi que des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1 x LSN et n'importe quel taux d'ASAT) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'éflornithine.
• +Les analyses pharmacocinétiques chez les patients de l'étude 14 suggèrent que l'âge (1 an à 19 ans), le sexe et la surface corporelle (0,4 m2–2 m2) ainsi que des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1 x LSN et n'importe quel taux d'ASAT) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'éflornithine.
• -Après administration orale d'une dose unique de 576 mg d'Ifinwil, l'exposition (ASC) à l'eflornithine était 2 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale modérée et 4 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets adultes ayant une fonction rénale normale. Aucun sujet sous dialyse n'a été étudié.
• +Après administration orale d'une dose unique de 576 mg d'Ifinwil, l'exposition (ASC) à l'eflornithine était 2 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale modérée et 4 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets adultes ayant une fonction rénale normale. Aucun sujet sous dialyse n'a été étudié.
• -Des doses répétées d'éflornithine ont été administrées à des rats et des chiens sur une durée allant jusqu'à 52 semaines, à des posologies allant jusqu'à 1600 mg/kg/jour (environ 1,2 à 2,4 fois l'ASC humaine) et à 200 mg/kg/jour (ASC < 1 de l'ASC humaine), respectivement. Parmi les résultats significatifs des études à doses répétées, on note une diminution de la prise de poids, une augmentation des plaquettes sanguines, une alopécie, des abrasions cutanées et des dermatites, une nécrose hépatique et une inflammation de l'estomac glandulaire.
• +Des doses répétées d'éflornithine ont été administrées à des rats et des chiens sur une durée allant jusqu'à 52 semaines, à des posologies allant jusqu'à 1600 mg/kg/jour (environ 1,2 à 2,4 fois l'ASC humaine) et à 200 mg/kg/jour (ASC < 1 de l'ASC humaine), respectivement. Parmi les résultats significatifs des études à doses répétées, on note une diminution de la prise de poids, une augmentation des plaquettes sanguines, une alopécie, des abrasions cutanées et des dermatites, une nécrose hépatique et une inflammation de l'estomac glandulaire.
• -Aucun potentiel génotoxique de l'éflornithine n'a été observé dans les études in vivo et in vitro.
• +Aucun potentiel génotoxique de l'éflornithine n'a été observé dans les études in vivo et in vitro.
• -Dans les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat, aucun résultat cliniquement significatif n'a été observé à des doses d'éflornithine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 600 mg/kg/jour, respectivement. Les marges de sécurité (basées sur les doses adaptées à la surface corporelle) sont respectivement de 1,5 à 3,0 et de 1,8 à 3,6 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• +Dans les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat, aucun résultat cliniquement significatif n'a été observé à des doses d'éflornithine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 600 mg/kg/jour, respectivement. Les marges de sécurité (basées sur les doses adaptées à la surface corporelle) sont respectivement de 1,5 à 3,0 et de 1,8 à 3,6 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• -Les études de toxicité sur le développement et pour la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin avec des doses situées dans une plage allant de 30 à 200 mg/kg/jour et de 15 à 135 mg/kg/jour, respectivement, et ont porté sur la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée, laquelle comprenait une diminution du poids fœtal avec une incidence accrue de modifications du squelette à 200 mg/kg/jour (rats) et une résorption précoce (non significative), une diminution des sites d'implantation et des fœtus viables, une diminution des poids fœtaux, mais aucune malformation du squelette fœtal ou anomalie externe et viscérale n'a été observée à 135 mg/kg/jour (lapin). Aux valeurs NOAEL du rat (80 mg/kg/jour, équivalent à 480 mg/m2/jour) et du lapin (45 mg/kg/jour, équivalent à 540 mg/m2/jour), les marges de sécurité (basées sur des doses adaptées à la surface corporelle) sont < 1 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• +Les études de toxicité sur le développement et pour la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin avec des doses situées dans une plage allant de 30 à 200 mg/kg/jour et de 15 à 135 mg/kg/jour, respectivement, et ont porté sur la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée, laquelle comprenait une diminution du poids fœtal avec une incidence accrue de modifications du squelette à 200 mg/kg/jour (rats) et une résorption précoce (non significative), une diminution des sites d'implantation et des fœtus viables, une diminution des poids fœtaux, mais aucune malformation du squelette fœtal ou anomalie externe et viscérale n'a été observée à 135 mg/kg/jour (lapin). Aux valeurs NOAEL du rat (80 mg/kg/jour, équivalent à 480 mg/m2/jour) et du lapin (45 mg/kg/jour, équivalent à 540 mg/m2/jour), les marges de sécurité (basées sur des doses adaptées à la surface corporelle) sont < 1 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Ifinwil: 100 comprimés [A]
• +Ifinwil: 100 comprimés [A]