• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Humaner Alpha1-Proteinase-Inhibitor
• -Hilfsstoffe
• -Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung (entspricht insgesamt 149,5 – 195,5 mg Natrium pro Durchstechflasche) und Wasser für Injektionszwecke q.s. 50 ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Inhibiteur de l’alpha1-protéinase humain
• +Excipients
• +Phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium pour ajustement du pH (équivalent à un total de 149,5 à 195,5 mg de sodium par flacon) et eau pour préparations injectables q.s. 50 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -GLASSIA ist indiziert zur Dauersubstitutionstherapie infolge eines schweren hereditären Mangels an Alpha1-Proteinase-Inhibitor mit klinisch manifestem Lungenemphysem bei Erwachsenen mit Proteinaseinhibitor-Genotyp/Phänotyp (Z, Z), (Z, Null), (Null, Null), (S, Z), (Mmalton, Z) oder (PLowell, Z).
• -Dosierung/Anwendung
• -Nur zur intravenösen Infusion
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Alpha1-PI/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit soll 0,2 ml/kg Köpergewicht pro Minute nicht überschreiten und richtet sich nach dem Ansprechen und Befinden des Patienten. Für die empfohlene Dosierung von 60 mg/kg werden bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min ungefähr 15 Minuten für die Infusion benötigt.
• -Es wurden keine Studien zur Dosisfindung unter Verwendung von Wirksamkeitsendpunkten durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -In die klinischen Studien mit GLASSIA wurden 11 Probanden im Alter ≥65 Jahre aufgenommen. Diese Anzahl von Probanden war nicht ausreichend, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Wie bei allen Patienten sollte auch bei geriatrischen Patienten die Dosierung an ihre Gesamtsituation angepasst sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren sind nicht nachgewiesen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Ein Emphysem als Folge eines angeborenen Mangels an Alpha1-Antitrypsin kommt nur bei Erwachsenen vor.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur intravenösen Infusion.
• -GLASSIA bei Raumtemperatur mithilfe eines adäquaten intravenösen Infusionsbestecks verabreichen.
• -Weitere Instruktionen zur Verabreichung der Lösung finden sich in der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -GLASSIA ist kontraindiziert bei:
• -• Patienten mit Immunoglobulin-A (IgA)-Mangel mit Antikörpern gegen IgA.
• -• Patienten mit einer Anamnese von Anaphylaxie oder anderen schweren systemischen Reaktionen auf Alpha1-PI-Präparate.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems. Daher ist GLASSIA ausschliesslich für nachweisliche Nichtraucher (>6 Monate) bestimmt. Patienten müssen auch andere Risikofaktoren für Lungenerkrankungen meiden (z.B. passives Rauchen, Luftverschmutzung).
• -Die in Kapitel «Dosierung/Anwendung» aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Engmaschiges Überwachen der Infusionsgeschwindigkeit während der Verabreichung und Beobachten des Patienten hinsichtlich Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen. Beim Auftreten unerwünschter infusionsbedingter Reaktionen ist die Infusionsgeschwindigkeit zu reduzieren oder gegebenenfalls bis zum Verschwinden der Symptome die Infusion zu unterbrechen. Danach die Infusion mit einer vom Patienten tolerierten Geschwindigkeit wieder aufnehmen, ausser im Falle einer schweren Reaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -GLASSIA kann Spuren von IgA enthalten. Bei Patienten mit Antikörpern gegen IgA, die bei selektivem oder hochgradigem IgA-Mangel vorhanden sein können, ist das Risiko für schwere Überempfindlichkeits- und anaphylaktische Reaktionen erhöht. Während der gesamten Infusion sind die Vitalzeichen kontinuierlich zu überwachen und der Patient ist sorgfältig zu beobachten. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitssymptomen ist die Infusion abzubrechen und eine geeignete Notfallbehandlung durchzuführen. Zur Behandlung einer akuten anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion sind Adrenalin und/oder andere supportive Therapien bereitzuhalten.
• -Übertragbare infektiöse Agenzien
• -Da dieses Präparat aus menschlichem Plasma hergestellt wird, kann es ein Risiko der Übertragung infektiöser Agenzien bergen, wie bspw. Viren, das Agens der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) und theoretisch das Agens der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger. Das Risiko der Übertragung eines infektiösen Agens wurde minimiert dank Screening der Plasmaspender auf frühere Exposition gegenüber bestimmten Viren, Testen auf Vorhandensein bestimmter aktueller Virusinfektionen und durch Inaktivieren und Beseitigen bestimmter Viren während des Herstellungsverfahrens. Trotz dieser Massnahmen können derartige Präparate immer noch humanpathogene Agenzien potenziell übertragen.
• -Während der klinischen Studien mit GLASSIA wurden keine Serokonversionen für Hepatitis B oder C (HBV oder HCV) oder HIV (humanes Immundefizienz-Virus) oder andere bekannte infektiöse Agenzien berichtet.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 200 mg Natrium pro Flasche zu 50 ml. Dies entspricht 10 % der für eine oder einen Erwachsenen von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zu Interaktionen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von GLASSIA bei schwangeren Frauen vor. Es ist auch nicht bekannt, ob GLASSIA bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen oder die Fruchtbarkeit beeinflussen kann. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit GLASSIA durchgeführt. Aus Vorsichtsgründen soll einen Anwendung von GLASSIA während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob GLASSIA in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung des humanen Alpha1-PI in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit GLASSIA verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkungen von GLASSIA auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit GLASSIA durchgeführt. Da der Alpha1-PI ein endogenes menschliches Protein ist, wird bei Verabreichung mit der empfohlenen Dosierung nicht mit negativen Auswirkungen auf die Fertilität gerechnet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -GLASSIA hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde während der klinischen Studien mit GLASSIA Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) beobachtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien (bei >0,5% der Infusionen) waren Kopfschmerzen und Infektion der oberen Atemwege.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Beurteilung des Sicherheitsprofils von GLASSIA erfolgte in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit aktiver Kontrolle und einer offenen, nicht parallelen Studie mit Dosiseskalation an 65 Probanden mit einem Alpha1-PI-Serumspiegel unter 11 microM vor der Augmentationstherapie. In der randomisierten, doppelblinden Studie mit aktiver Kontrolle erhielten 50 Probanden wöchentliche Infusionen von GLASSIA oder dem Alpha1-PI-Vergleichspräparat Prolastin mit einer Dosierung von 60 mg/kg und insgesamt 12 Dosen. Danach wurden alle in der Studie verbliebenen Probanden während weiteren 12 Wochen nur mit GLASSIA behandelt. Insgesamt erhielten während der Studie 17 Probanden 12 Dosen und 32 Probanden erhielten 22-24 Dosen von GLASSIA (ein Proband mit Randomisierung zum Alpha1-PI-Vergleichspräparat erhielt in den letzten 12 Wochen der Studie keinerlei Behandlung mit GLASSIA). In der offenen, nicht parallelen Studie mit Dosiseskalation erhielten 18 Probanden eine einzelne Infusion von GLASSIA mit der Dosierung 30, 60 oder 120 mg/kg. Die in den zwei Studien behandelte Population war 40-70 Jahre alt, zu 54% männlich und 100 % kaukasisch.
• -Die folgende Liste unerwünschter Reaktionen beruht auf den Erfahrungen in klinischen Studien. Ihre Aufführung in der nachfolgenden Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorgan-Klassifikation (SOC [system organ class] und Niveau „PT“ [Preferred Term]).
• -Die Häufigkeit wurde gemäss folgender Konvention definiert: „sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „sehr selten“ (<1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Infektion der oberen Atemwege
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Lethargie, Dysgeusie, Kopfschmerz, Schwindel
• -Gefässerkrankungen Häufig Hypertonie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Erythema marginatum, Pruritus, Exanthem, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Gelenkschwellung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Grippeartige Erkrankung, Pyrexie
• -Untersuchungen Häufig Thrombozytenzahl verringert
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +GLASSIA est indiqué pour le traitement de substitution à long terme en raison d’un déficit héréditaire sévère en inhibiteur de l’alpha1-protéinase (A1PI) avec emphysème pulmonaire cliniquement manifeste chez les adultes présentant le génotype/phénotype de l’inhibiteur de protéinases (Z, Z), (Z, nul), (nul, nul), (S, Z), (Mmalton, Z) ou (PLowell, Z).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Uniquement pour perfusion intraveineuse
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 60 mg d’inhibiteur de l’alpha1-protéinase/kg de poids corporel une fois par semaine en perfusion intraveineuse.
• +La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 0,2 ml/kg de poids corporel par minute et dépend de la réponse et de l’état du patient. Pour la dose recommandée de 60 mg/kg, il faut compter environ 15 minutes pour la perfusion à un débit de 0,2 ml/kg/min.
• +Aucune étude n’a été menée pour déterminer la dose en utilisant des critères d’évaluation de l’efficacité.
• +Patients âgés
• +Onze sujets âgés de ≥ 65 ans ont été inclus dans les études cliniques réalisées avec GLASSIA. Ce nombre de sujets n’était pas suffisant pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. Comme pour tous les patients, la posologie des patients gériatriques doit également être adaptée à leur situation globale. La sécurité et l’efficacité chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été démontrées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été démontrées. L’emphysème résultant d’un déficit congénital en alpha1-antitrypsine ne survient que chez les adultes.
• +Mode d’administration
• +Uniquement pour perfusion intraveineuse.
• +Administrer GLASSIA à température ambiante à l’aide d’un dispositif de perfusion intraveineuse adéquat.
• +D’autres instructions pour l’administration de la solution se trouvent dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +GLASSIA est contre-indiqué chez:
• +• les patients présentant un déficit en immunoglobuline A (IgA) avec des anticorps anti-IgA.
• +• les patients ayant des antécédents d’anaphylaxie ou d’autres réactions systémiques sévères aux préparations à base d’A1PI.
• +Mises en garde et précautions
• +Le tabagisme est un facteur de risque important pour le développement de l’emphysème. C’est la raison pour laquelle Glassia est exclusivement destiné aux non-fumeurs avérés (> 6 mois). Les patients doivent également éviter d’autres facteurs de risque de maladie pulmonaire (p. ex. le tabagisme passif, la pollution de l’air).
• +Respecter le débit de perfusion recommandé indiqué au paragraphe «Posologie/Mode d’emploi». Surveiller étroitement la vitesse de perfusion pendant l’administration et observer le patient pour détecter tout signe de réactions liées à la perfusion. En cas d’apparition de réactions indésirables liées à la perfusion, il convient de réduire la vitesse de perfusion ou, le cas échéant, d’interrompre la perfusion jusqu’à la disparition des symptômes. Reprendre ensuite la perfusion à une vitesse tolérée par le patient, sauf en cas de réaction sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactions d’hypersensibilité
• +GLASSIA peut contenir des traces d’IgA. Chez les patients présentant des anticorps anti-IgA, qui peuvent être présents en cas de déficit sélectif ou sévère en IgA, le risque de réactions d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques sévères est plus élevé. Pendant toute la durée de la perfusion, les signes vitaux doivent être surveillés en permanence et le patient doit être observé attentivement. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, la perfusion doit être interrompue et un traitement d’urgence approprié doit être administré. Pour traiter une réaction anaphylactique ou anaphylactoïde aiguë, de l’adrénaline et/ou d’autres traitements de soutien doivent être disponibles.
• +Agents infectieux transmissibles
• +Cette préparation étant fabriquée à partir de plasma humain, elle peut présenter un risque de transmission d’agents infectieux, tels que des virus, l’agent du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) et, en théorie, l’agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres agents pathogènes. Le risque de transmission d’un agent infectieux a été minimisé grâce au dépistage chez les donneurs de plasma d’une exposition antérieure à certains virus, à la recherche de la présence de certaines infections virales actuelles ainsi qu’à l’inactivation et l’élimination de certains virus au cours du processus de fabrication. Malgré ces mesures, de telles préparations peuvent toujours potentiellement transmettre des agents pathogènes humains.
• +Aucune séroconversion pour l’hépatite B ou C (VHB ou VHC) ou le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ou d’autres agents infectieux connus n’a été rapportée au cours des études cliniques réalisées avec GLASSIA.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient environ 200 mg de sodium par flacon de 50 ml. Cela équivaut à 10% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interactions n’a été réalisée.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’emploi de GLASSIA chez les femmes enceintes. On ne sait pas non plus si GLASSIA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes ou s’il peut affecter la fertilité. Aucune étude portant sur la reproduction n’a été réalisée chez l’animal avec GLASSIA. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter toute utilisation de GLASSIA pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si GLASSIA passe dans le lait maternel. L’excrétion de l’A1PI humain dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Il convient de décider soit d’interrompre l’allaitement, soit de renoncer au traitement par GLASSIA, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Les effets de GLASSIA sur la fertilité humaine n’ont pas été évalués. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal avec GLASSIA. L’A1PI étant une protéine humaine endogène, on ne s’attend pas à ce qu’il ait des effets négatifs sur la fertilité lorsqu’il est administré à la dose recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +GLASSIA n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L’effet indésirable grave observé lors des études cliniques réalisées avec GLASSIA est l’exacerbation de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans les études cliniques (dans > 0,5% des perfusions) ont été céphalée et infection des voies aériennes supérieures.
• +Liste des effets indésirables
• +L’évaluation du profil de sécurité de GLASSIA a été réalisée dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle avec contrôle actif et d’une étude ouverte non parallèle avec augmentation de la dose portant sur 65 sujets présentant un taux sérique d’A1PI inférieur à 11 microM avant le traitement d’augmentation. Dans l’étude randomisée en double aveugle avec contrôle actif, 50 sujets ont reçu des perfusions hebdomadaires de GLASSIA ou du comparateur, l’A1PI Prolastin, à une dose de 60 mg/kg, pour un total de 12 doses. Ensuite, tous les sujets restés dans l’étude ont été traités uniquement par GLASSIA pendant 12 semaines supplémentaires. Au total, au cours de l’étude, 17 sujets ont reçu 12 doses et 32 sujets ont reçu 22 à 24 doses de GLASSIA (un sujet randomisé pour recevoir l’A1PI de comparaison n’a reçu aucun traitement par GLASSIA au cours des 12 dernières semaines de l’étude). Dans l’étude ouverte non parallèle avec augmentation de la dose, 18 sujets ont reçu une seule perfusion de GLASSIA à la dose de 30, 60 ou 120 mg/kg. La population traitée dans les deux études était âgée de 40 à 70 ans, 54% étaient des hommes et 100% étaient caucasiens.
• +La liste suivante de réactions indésirables est basée sur l’expérience acquise lors d’études cliniques. Leur mention dans le tableau ci-dessous correspond à la classification MedDRA par discipline médicale (SOC [system organ class] et au niveau «PT» [Preferred Term]).
• +Les fréquences sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥ 1/10), «fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnels »(≥ 1/1000 à < 1/100), «rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Discipline médicale MedDRA Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Fréquents Infection des voies aériennes supérieures
• +Affections du système nerveux Fréquents Léthargie, dysgueusie, céphalée, étourdissement
• +Affections vasculaires Fréquents Hypertension
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Érythème marginé, prurit, exanthème, urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Tuméfaction articulaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquents Maladie grippale, pyrexie
• +Investigations Fréquents Numération plaquettaire diminuée
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Exazerbationen der chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• -Während des 12-wöchigen Doppelblindversuchs der Phase-II/III-Studie kam es bei 4 Probanden (12 %) zu insgesamt 7 Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) während der Behandlung mit GLASSIA und bei 5 Probanden (29 %) zu insgesamt 6 Exazerbationen der COPD während der Behandlung mit Prolastin. Siebzehn weitere Exazerbationen bei 14 Probanden (28 %) traten während des 12-wöchigen offenen Behandlungszeitraums mit GLASSIA auf. Die Gesamtrate der pulmonalen Exazerbationen während der Behandlung mit einem der beiden Produkte betrug 1,3 Exazerbationen pro Proband und Jahr.
• -Die Untersuchung auf virale Marker für HBV, HCV, HIV-1 und HIV-2 zeigte in beiden Studien keine Serokonversionen.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperbildung ist stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz der Positivität für Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, wie die Testmethodologie, Handhabung des Probenmaterials, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen GLASSIA mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.
• -In der doppelblinden, randomisierten Studie mit GLASSIA und aktivem Vergleichspräparat zeigten sich bei einem Patienten zu einem Zeitpunkt (Woche 12) anti-GLASSIA-Antikörper in niedriger Konzentration, die am Ende der Studie (Woche 24) trotz kontinuierlicher GLASSIA-Exposition wieder negativ wurden. Es wurden keine unerwünschten Reaktionen des Immunsystems berichtet.
• -Die Immunogenität wurde in der zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Probanden mit A1PI-Mangel weiter untersucht. Zwei der 34 Probanden (5,9 %) entwickelten bindende Anti-A1PI-Antikörper. Drei Probanden, bei denen (entweder zu Studienbeginn oder zu einem Zeitpunkt nach der Infusion) bindende Anti-A1PI-Antikörper bestätigt wurden, wurden auf neutralisierende Anti-A1PI-Antikörper untersucht. Zwei der drei Probanden entwickelten neutralisierende Anti-A1PI-Antikörper während der 25-wöchigen Behandlung mit GLASSIA beziehungsweise während der 7 (±3) Tage dauernden Nachbeobachtungsphase nach der Behandlung. Es wurde kein Zusammenhang zwischen den A1PI-Antikörpern und einem immunvermittelten, während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignis (TEAE) oder einem damit verbundenen Abfall der A1PI-Plasmaspiegel festgestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Zuverlässige Schätzungen zur Häufigkeit dieser ausschliesslich nach der Markeinführung beobachteten Reaktionen oder die Ermittlung eines kausalen Zusammenhangs zur Produktexposition sind nicht möglich, da die Nebenwirkungsmeldung freiwillig ist und von Patientenpopulationen unbekannter Grösse erfolgt. Die Häufigkeit dieser UAWs wird daher als «nicht bekannt (ist anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)» eingestuft.
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt Müdigkeit
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt Nausea
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +Au cours de l’étude de phase II/III en double aveugle d’une durée de 12 semaines, 4 sujets (12%) ont présenté au total 7 exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) pendant le traitement par GLASSIA et 5 sujets (29%) ont présenté au total 6 exacerbations de la BPCO pendant le traitement par Prolastin. Dix-sept autres exacerbations chez 14 sujets (28%) sont survenues au cours de la période de traitement ouverte de 12 semaines avec GLASSIA. Le taux global d’exacerbations pulmonaires pendant le traitement avec l’un des deux produits était de 1,3 exacerbation par sujet et par an.
• +La recherche de marqueurs viraux pour le VHB, le VHC, le VIH-1 et le VIH-2 n’a révélé de séroconversion dans aucune des deux études.
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test réalisé. De plus, l’incidence observée du statut positif vis-à-vis des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C’est pourquoi une comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre GLASSIA avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres médicaments peut induire en erreur.
• +Dans l’étude randomisée en double aveugle réalisée avec GLASSIA et un comparateur actif, un patient a présenté des anticorps anti-GLASSIA à faible concentration à un moment au cours du temps (semaine 12), qui sont redevenus négatifs à la fin de l’étude (semaine 24) malgré une exposition continue à GLASSIA. Aucune réaction indésirable du système immunitaire n’a été rapportée.
• +L’immunogénicité a fait l’objet d’un examen supplémentaire dans le cadre de l’étude multicentrique à deux bras, en double aveugle, randomisée et contrôlée réalisée chez des sujets présentant un déficit en A1PI. Deux des 34 sujets (5,9%) ont développé des anticorps de liaison anti-A1PI. Trois sujets chez lesquels la présence d’anticorps de liaison anti-A1PI a été confirmée (soit au début de l’étude, soit à un moment ultérieur à la perfusion) ont été soumis à une recherche d’anticorps neutralisants anti-A1PI. Deux des trois sujets ont développé des anticorps neutralisants anti-A1PI pendant les 25 semaines de traitement par GLASSIA et pendant les 7 (±3) jours de suivi après le traitement. Aucun lien n’a été établi entre les anticorps anti-A1PI et un événement indésirable apparu pendant le traitement (EIAT) à médiation immunitaire ou une baisse associée des taux plasmatiques d’A1PI.
• +Effets indésirables depuis la commercialisation
• +Il n’est pas possible de faire des estimations fiables sur la fréquence de ces réactions observées exclusivement après la commercialisation ou d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au produit, car la déclaration des effets indésirables est volontaire et provient de populations de patients de taille inconnue. La fréquence de ces EI est donc classée comme «inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)».
• +Discipline médicale MedDRA Fréquence Effet indésirable
• +Affections du système nerveux Fréquence inconnue Fatigue
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence inconnue Dyspnée
• +Affections gastro-intestinales Fréquence inconnue Nausées
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die Folgen einer Überdosierung sind unbekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +Annonce d’effets secondaires présumés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• -GLASSIA ist eine sterile, gebrauchsfertige, flüssige Zubereitung von gereinigtem humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor (Alpha1-PI), auch als Alpha1-Antitrypsin (AAT) bekannt. Die Lösung enthält 2 % aktiven Alpha1-PI in einer Phosphat-gepufferten Salzlösung. Die spezifische Aktivität von GLASSIA beträgt ≥ 0,7 mg funktionelles Alpha1-PI pro mg Gesamtprotein. Mindestens 90 % des Alpha1-PI in GLASSIA liegen in monomerer Form vor, gemessen mittels Grössenausschluss-Chromatographie.
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Verabreichung von GLASSIA soll Serin-Proteasen wie die neutrophile Elastase (NE) hemmen, welche zum Abbau der Proteinkomponenten der Alveolarwände befähigt ist und die in der Lunge chronisch vorliegt.
• -Der Alpha1-PI-Mangel ist eine chronische, autosomale, kodominante, erbliche Erkrankung, die durch eine verminderte Konzentration des Alpha1-PI im Blut und in den Lungen gekennzeichnet ist. Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems bei Patienten mit Alpha1-PI-Mangel. Da viele, aber nicht alle Personen mit den schweren genetischen Varianten des Alpha1-PI-Mangels (AAT-Mangel) ein Emphysem entwickeln, ist die Augmentationstherapie mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor (human) nur bei Patienten mit hochgradigem Alpha1-PI-Mangel und klinisch manifestem Emphysem angezeigt.
• -Pharmakodynamik
• -Die Verabreichung von GLASSIA an Patienten mit Alpha1-PI-Mangel erhöht die Konzentration des in ungenügender Menge vorhandenen Proteins. Gesunde Personen haben einen Alpha1-PI-Spiegel über 22 µM. Der klinische Nutzen des erhöhten Alpha1-PI-Blutspiegels mit der empfohlenen Dosis ist nicht nachgewiesen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Wirksamkeit von GLASSIA zur Beeinflussung des Verlaufs eines Lungenemphysems oder von Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad pulmonaler Exazerbationen ist nicht in randomisierten, kontrollierten, klinischen Studien nachgewiesen worden.
• -Pharmakokinetik
• -Eine prospektive, offene, nicht kontrollierte, multizentrische, pharmakokinetische Studie wurde an 7 Frauen und 11 Männern im Alter von 40 bis 69 Jahren mit angeborenem Alpha1-PI-Mangel durchgeführt. Die Probanden erhielten eine einzelne Dosis von GLASSIA zu 30 mg/kg, 60 mg/kg oder 120 mg/kg. Die Entnahme von Blutproben für die pharmakokinetische Studie erfolgte vor und 5 Minuten nach Abschluss der Infusion und dann nach 1 Stunde, 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden, 3 Tagen und 7 Tagen.
• -Die in der Dosisgruppe 60 mg/kg erhobenen pharmakokinetischen Parameter zeigen folgende Durchschnittswerte mit Standardabweichung :
• +GLASSIA est une préparation liquide stérile, prête à l’emploi, à base d’inhibiteur humain purifié de l’alpha1-protéinase, également connue sous le nom d’alpha1-antitrypsine (AAT). La solution contient 2% d’A1PI actif dans une solution saline tamponnée au phosphate. L’activité spécifique de GLASSIA est de ≥ 0,7 mg d’A1PI fonctionnel par mg de protéine totale. Au moins 90% de l’A1PI dans GLASSIA se présentent sous forme de monomère, mesurée par chromatographie d’exclusion de taille.
• +Mécanisme d’action
• +L’administration de GLASSIA vise à inhiber les protéases à sérine telles que l’élastase neutrophile (NE), qui est capable de dégrader les composants protéiques des parois alvéolaires et qui est présente de manière chronique dans les poumons.
• +Le déficit en A1PI est une maladie chronique, autosomique, codominante et héréditaire qui se caractérise par une diminution de la concentration d’A1PI dans le sang et les poumons. Le tabagisme est un facteur de risque important pour le développement d’un emphysème chez les patients présentant un déficit en A1PI. Étant donné que de nombreuses personnes, mais pas toutes, présentant les variantes génétiques sévères du déficit en A1PI (déficit en AAT) développent un emphysème, le traitement d’augmentation par A1PI (humain) n’est indiqué que chez les patients présentant un sévère déficit en A1PI et un emphysème cliniquement manifeste.
• +Pharmacodynamique
• +L’administration de GLASSIA à des patients présentant un déficit en A1PI augmente la concentration de la protéine présente en quantité insuffisante. Les personnes en bonne santé ont un taux d’A1PI supérieur à 22 µM. Le bénéfice clinique de l’augmentation du taux sanguin d’A1PI avec la dose recommandée n’a pas été démontré.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité clinique de GLASSIA pour influencer l’évolution de l’emphysème pulmonaire ou la fréquence, la durée ou la sévérité des exacerbations pulmonaires n’a pas été démontrée dans des études cliniques randomisées et contrôlées.
• +Pharmacocinétique
• +Une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, non contrôlée et multicentrique a été menée auprès de 7 femmes et 11 hommes âgés de 40 à 69 ans présentant un déficit congénital en A1PI. Les sujets ont reçu une dose unique de GLASSIA de 30 mg/kg, 60 mg/kg ou 120 mg/kg. Les prélèvements sanguins pour l’étude pharmacocinétique ont été effectués avant et 5 minutes après la fin de la perfusion, puis après 1 heure, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 3 jours et 7 jours.
• +Les paramètres pharmacocinétiques relevés dans le groupe traité par une dose de 60 mg/kg présentent les valeurs moyennes suivantes avec écarttype:
• -Die Fläche unter der Kurve ins Unendliche extrapoliert (AUC0→∞) ist 2993 ± 490 h*µM. Die Fläche unter der Kurve bis Tag 7 (0-168 h) ist 1979 ± 279 h*µM.
• +L’aire sous la courbe extrapolée à l’infini (AUC0→∞) est de 2993 ± 490 h*µM. L’aire sous la courbe jusqu’au jour 7 (0-168 h) est de 1979 ± 279 h*µM.
• -Das Verteilungsvolumen ist 3,0 ± 0,3 l.
• -Metabolismus
• -Standardbeurteilungen von Metabolismus und Exkretion wurden mit Kamada-AAT nicht durchgeführt, da aus dem Plasma stammende Proteine wie AAT zu inaktiven Proteinarten und letztlich zu Aminosäuren abgebaut werden.
• -Elimination
• -Die Clearance beträgt 0,62 ± 0,11 l/Tag. Die gemessene terminale Halbwertszeit (t1/2) war 111 ± 33 Stunden. Jegliche Beurteilung der klinischen Relevanz der in dieser Studie gemessenen Halbwertszeit ist wegen der kurzen Dauer der Blutentnahmen mit Vorsicht zu betrachten.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die mit GLASSIA ermittelten Flächen unter den Kurven (AUC0→∞) waren über den Dosisbereich 30-120 mg/kg linear. Das mittlere Verteilungsvolumen, die Clearance und die terminale Halbwertszeit waren über diesen Dosisbereich ähnlich.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf Pharmakologie- und Kurzzeit-Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da humaner Alpha1-PI ein physiologischer Bestandteil von menschlichem Blut ist, wird davon ausgegangen, dass keine genotoxischen, karzinogenen oder teratogenen Wirkungen ausgeübt werden bzw. zu erwarten sind.
• -Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.
• -Weitere Daten
• -GLASSIA zeigte nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung (langsamer Bolus) einer Dosis von 200 mg/kg im Wessler-Kaninchenmodell kein thrombogenes Potenzial.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da es keine Kompatibilitätsstudien gibt, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2°- 8°C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Das Präparat kann bei Raumtemperatur von nicht mehr als 25°C bis zu einem Monat gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb eines Monats verwenden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Falls die Lösung in einen sterilen Behälter umgefüllt wird, ist sie unmittelbar nach dem Umfüllen zu verwenden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -GLASSIA sollte von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -Zubereitung
• -1. Aseptische Arbeitsweise anwenden.
• -2. Das Präparat vor der Infusion Zimmertemperatur annehmen lassen und unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche verabreichen. Falls die Lösung in einen sterilen Behälter umgefüllt wird, ist sie unmittelbar nach dem Umfüllen zu verwenden.
• -3. Die GLASSIA-Durchstechflasche inspizieren. Die Lösung sollte klar und farblos bis gelblich-grün sein und kann einige wenige Proteinpartikel enthalten. Nicht verwenden, wenn das Präparat trübe ist.
• -4. GLASSIA allein verabreichen. Nicht mit anderen Wirkstoffen oder verdünnenden Lösungen mischen.
• -5. Das Präparat eignet sich zur Infusion direkt aus der Durchstechflasche oder nach dem Umfüllen in einen sterilen Behälter zur intravenösen Infusion.
• -6. Zum Umfüllen des Präparats einen belüfteten Einstechdorn verwenden (nicht beiliegend), um die Lösung aus der Durchstechflasche zu entnehmen. Dann mit der beiliegenden 5-Mikron-Filternadel die Lösung in den Behälter zur intravenösen Infusion überführen. HINWEIS: Die 5-Mikron-Filternadel nicht für die Entnahme von GLASSIA aus der Durchstechflasche verwenden.
• -7. Während der Infusion immer einen 5-Mikron-Inline-Filter verwenden (nicht beiliegend).
• -8. GLASSIA bei Raumtemperatur mithilfe eines adäquaten intravenösen Infusionsbestecks verabreichen.
• -9. Nach der Verabreichung alle offenen Durchstechflaschen, nicht verwendete Lösung und Infusionsbesteck entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution est de 3,0 ± 0,3 l.
• +Métabolisme
• +Les évaluations standard du métabolisme et de l’excrétion n’ont pas été réalisées avec l’AAT de Kamada, car les protéines dérivées du plasma comme l’AAT sont dégradées en types de protéines inactives et finalement en acides aminés.
• +Élimination
• +La clairance est de 0,62 ± 0,11 l/jour. La demi-vie terminale (t1/2) mesurée est de 111 ± 33 heures. Toute évaluation de la pertinence clinique de la demi-vie mesurée dans cette étude doit être considérée avec prudence en raison de la courte durée des prélèvements sanguins.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les aires sous les courbes (AUC0→∞) obtenues avec GLASSIA étaient linéaires sur l’intervalle de doses allant de 30 à 120 mg/kg. Le volume moyen de distribution, la clairance et la demi-vie terminale étaient similaires sur cet intervalle de doses.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues d’études de pharmacologie et de toxicité à court terme n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’A1PI humain étant un composant physiologique du sang humain, on estime qu’aucun effet génotoxique, carcinogène ou tératogène n’est ou ne devrait être exercé.
• +Génotoxicité/carcinogénicité/toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n’a été effectuée sur la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction.
• +Autres données
• +GLASSIA n’a pas montré de potentiel thrombogène après une administration intraveineuse unique (bolus lent) d’une dose de 200 mg/kg dans le modèle de Wessler chez le lapin.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine.
• +La préparation peut être conservée jusqu’à un mois à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C. Utiliser dans un délai d’un mois après la sortie du réfrigérateur.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après l’ouverture.
• +Si la solution est transvasée dans un récipient stérile, elle doit être utilisée immédiatement après le transvasement.
• +Remarques concernant la manipulation
• +GLASSIA doit être administré par un professionnel de la santé.
• +Préparation
• +1. Appliquer des méthodes de travail aseptiques.
• +2. Laisser la préparation atteindre la température ambiante avant la perfusion et l’administrer immédiatement après l’ouverture du flacon. Si la solution est transvasée dans un récipient stérile, elle doit être utilisée immédiatement après le transvasement.
• +3. Inspecter le flacon de GLASSIA. La solution doit être claire et incolore à jaune-vert et peut contenir quelques particules de protéines. Ne pas utiliser si la préparation est trouble.
• +4. Administrer GLASSIA seul. Ne pas mélanger avec d’autres principes actifs ou des solutions de dilution.
• +5. La préparation peut être administrée par perfusion directement à partir du flacon ou par perfusion intraveineuse après avoir été transvasée dans un récipient stérile.
• +6. Pour transvaser la préparation, utiliser une pointe ventilée (non fournie) afin de prélever la solution du flacon. Transférer ensuite la solution dans le récipient pour perfusion intraveineuse à l’aide de l’aiguille filtre de 5 microns fournie. REMARQUE: Ne pas utiliser l’aiguille filtre de 5 microns pour prélever GLASSIA du flacon.
• +7. Pendant la perfusion, toujours utiliser un filtre en ligne de 5 microns (non fourni).
• +8. Administrer GLASSIA à température ambiante à l’aide d’un dispositif de perfusion intraveineuse adéquat.
• +9. Après l’administration, éliminer tous les flacons ouverts, la solution non utilisée et le set de perfusion.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Infusionslösung 1000 mg (1 x 50 ml) [B]
• -Eine Packung enthält:
• -eine Durchstechflasche
• -eine sterile Filternadel
• -zum Einmalgebrauch.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Solution pour perfusion de 1000 mg (1 × 50 ml) [B]
• +Un emballage contient:
• +un flacon
• +une aiguille filtre stérile
• +à usage unique.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2022