• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Atogepant
• -Hilfsstoffe
• -Copovidon K 28, Tocofersolan, Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose, Natriumchlorid, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat.
• -1 Tablette à 10 mg bzw. 60 mg enthält 5,26 mg Natrium bzw. 31,48 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaktische Behandlung der Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Indikation für die Therapie soll durch einen Arzt oder eine Ärztin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Migränebehandlung gestellt und durch diese in der weiteren Behandlung begleitet werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene orale Dosis für AQUIPTA beträgt 60 mg einmal täglich.
• -Dosisanpassung aufgrund Interaktionen
• -Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe «Interaktionen»).
• -Tabelle 1: Dosisanpassungen bei Interaktionen und für spezielle Patientengruppen
• -Dosisanpassungen Empfohlene Dosis (einmal täglich)
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren 10 mg
• -OATP-Inhibitoren 10 mg
• -Schwere Nierenfunktionsstörung und terminales Nierenversagen (CLcr <30 ml/min) 10 mg
• -
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Die populationspharmakokinetische Modellierung deutet darauf hin, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Studienteilnehmern gibt. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von AQUIPTA erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von AQUIPTA ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 15–29 ml/min) und bei Patienten mit terminalem Nierenversagen (end-stage renal disease, ESRD) (CLcr < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von AQUIPTA 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit ESRD, die eine intermittierende Dialyse erhalten, ist AQUIPTA vorzugsweise nach der Dialyse einzunehmen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von AQUIPTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. AQUIPTA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Einnahme versäumt wurde, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn jedoch die Einnahme einen ganzen Tag lang versäumt wurde, ist die verpasste Dosis auszulassen und die nächste Dosis wie geplant einzunehmen.
• -Art der Anwendung
• -AQUIPTA wird einmal täglich oral mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Leberfunktionsstörungen
• -AQUIPTA wird nicht empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien nicht untersucht wurden
• -Patienten mit klinisch relevanten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen wie ischämische Herzerkrankung, Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen worden. Zu diesen Patienten liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch (MOH, medication overuse headache)
• -Ein übermässiger Gebrauch von Arzneimitteln zur Akutbehandlung von Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Es liegen zwar keine Hinweise vor, dass die einmal tägliche Einnahme von Atogepant zur vorbeugenden Behandlung zu MOH führen kann, dennoch sollte eine MOH-Diagnose bei Patienten vermutet werden, die regelmässig oder täglich Kopfschmerzen haben trotz (oder wegen) der regelmässigen Einnahme von Arzneimitteln zur Akutbehandlung. Wenn dies der Fall ist oder ein solcher Verdacht besteht, sollte das Arzneimittel zur Akutbehandlung abgesetzt werden.
• -Natrium
• -AQUIPTA 10 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) proTablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -AQUIPTA 60 mg Tabletten enthalten 31,48 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf AQUIPTA
• -Atogepant wird hauptsächlich über den Stoffwechsel eliminiert, vor allem durch CYP3A4.
• -In vitro ist Atogepant ein Substrat von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT1. Atogepant ist kein Substrat von OAT3, OCT2 oder MATE1.
• -Wechselwirkungsstudien wurden mit den in der folgenden Tabelle aufgelisteten gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt.
• -Tabelle 2. Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Atogepant
• -Begleitmedikation (Enzym oder Transporter) Dosierung der Begleitmedikation Dosierung von Atogepant GMRa (90% KIb) Dosisempfehlung für Atogepant
• +Composition
• +Principes actifs
• +Atogépant
• +Excipients
• +Copovidone K 28, tocofersolan, mannitol (E 421), cellulose microcristalline, chlorure de sodium, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium hautement dispersé, fumarate de stéaryle de sodium.
• +1 comprimé de 10 mg ou 60 mg contient respectivement 5,26 mg et 31,48 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement prophylactique de la migraine chez l'adulte, pour autant que celui-ci soit indiqué.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'indication de la thérapie doit être posée par un médecin ayant de l'expérience dans le domaine du traitement de la migraine et accompagnée par celui-ci dans la suite du traitement.
• +Posologie usuelle
• +La dose orale recommandée d'AQUIPTA est de 60 mg une fois par jour.
• +Ajustement de la posologie en raison d'interactions
• +Les ajustuements de la posologie en cas d'administration concomitante de certains médicaments sont présentés dans le tableau 1 (voir «Interactions»).
• +Tableau 1: Ajustements de la posologie en raison d'interactions pour certains groupes de patients
• +Ajustements de la dose Dose recommandée (une fois par jour)
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4 10 mg
• +Inhibiteurs des OATP 10 mg
• +Insuffisance rénale sévère et insuffisance rénale terminale (CLcr <30 ml/min) 10 mg
• +
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +La modélisation pharmacocinétique de population suggère qu'il n'y a pas de différences pharmacocinétiques cliniquement significatives entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes participant à l'étude. Aucun ajustement de la posologie d'AQUIPTA n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation d'AQUIPTA est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) (CLcr < 15 ml/min), la dose recommandée d'AQUIPTA est de 10 mg une fois par jour. Chez les patients atteints d'ESRD et recevant une dialyse intermittente, AQUIPTA doit être pris de préférence après la dialyse. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'AQUIPTA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été prouvées. Aucune donnée n'est disponible. AQUIPTA n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
• +Retard dans l'administration de la dose
• +Lorsqu'une dose a été oubliée, elle doit être prise le plus rapidement possible. Lorsqu'une dose été oubliée pendant une journée entière, il ne faut pas prendre la dose oubliée mais prendre la dose suivante comme prévu.
• +Mode d'administration
• +AQUIPTA doit être pris par voie orale une fois par jour avec ou sans repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Troubles de la fonction hépatique
• +AQUIPTA n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hépatique est fortement réduite (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Patients non évalués dans les études cliniques de phase 3
• +Les patients présentant des maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires cliniquement pertinentes, telles qu'une cardiopathie ischémique, des troubles du rythme ou de la conduction cardiaque, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle non contrôlée, ont été exclus des études pivots. Aucune donnée de sécurité n'est disponible pour ces patients.
• +Céphalées liées à une surconsommation de médicaments (MOH, medication overuse headache)
• +Une utilisation excessive de médicaments pour le traitement aigu des céphalées peut les aggraver. Bien qu'il n'existe aucune preuve que la prise d'atogépant une fois par jour en traitement préventif puisse entraîner des MOH, un diagnostic de MOH doit être suspecté chez les patients qui ont régulièrement ou quotidiennement des céphalées malgré (ou à cause de) la prise régulière de médicaments pour le traitement aigu. Si c'est le cas ou si l'on soupçonne une telle éventualité, il convient d'arrêter le médicament pour le traitement aigu.
• +Sodium
• +AQUIPTA 10 mg comprimés contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +AQUIPTA 60 mg comprimés contient 31,48 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur AQUIPTA
• +Atogepant est principalement éliminé par voie métabolique, principalement par le CYP3A4.
• +In vitro, l'atogépant est un substrat de la Pgp, de la BCRP, d'OATP1B1, d'OATP1B3 et d'OAT1. L'atogépant n'est pas un substrat de la d'OAT3, d'OCT2 ni de MATE1.
• +Des études d'interactions ont été menées avec les médicaments administrés de manière concomitante et listés dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 2. Effets cliniques d'autres médicaments sur l'atogépant
• +Médication concomitante (enzyme ou transporteur) Dosage de la médication concomitante Dosage d'atogépant GMRa (90% CIb) Dose recommandée pour l'atogépant
• -Itraconazol (starker CYP3A4 Inhibitor) 200 mg 1x täglich für 7 Tage 60 mg Einzeldosis 2,15 (1,95, 2,37 5,51 (5,09, 5,96) 10 mg einmal täglich
• -Rifampicin (OATP Inhibitor) 600 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 2,23 (1,99, 2,50) 2,85 (2,60, 3,12) 10 mg einmal täglich
• -Rifampicin (starker CYP3A4 Induktor) 600 mg 1x täglich für 7 Tage 60 mg Einzeldosis 0,70 (0,60, 0,81) 0,39 (0,35, 0,44) Keine Dosisanpassung von Atogepant ist empfohlen
• -Topiramat (schwacher CYP3A4 Induktor) 100 mg 2x täglich für 5 Tage 60 mg 1x täglich für 17 Tage 0,76 (0,68, 0,85) 0,75 (0,69, 0,81)
• -Chinidin (Pgp Inhibitor) 648 mg 2x täglich für 4 Tage 60 mg Einzeldosis 1,04 (0,89, 1,22) 1,26 (1,11, 1,43)
• -Esomeprazol (Protonenpumpen-hemmer) 40 mg 1x täglich für 7 Tage 60 mg Einzeldosis 0,77 (0,68, 0,86) 0,92 (0,84, 1,01)
• -Famotidin (H2-Rezeptor-Antagonist) 2x 20 mg 60 mg Einzeldosis 0,51 (0,41, 0,63) 0,79 (0,67, 0,93)
• -Sumatriptan (5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonist) 100 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 0,78 (0,69, 0,89) 0,95 (0,86, 1,05)
• -Ubrogepant (CGRP-Rezeptor-Antagonist) 100 mg an Tag 1 und an jedem 3.Tag von Tag 7-28 60 mg 1x täglich von Tag 2-28 1,04 (0,94, 1,15) 1,04 (0,98, 1,12)
• -Naproxen (NSAR) 500 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 1,00 (0,91, 1,11) 0,99 (0,92, 1,06)
• -Paracetamol (Analgetikum, Anti-pyretikum) 1000 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 1,00 (0,90, 1,11) 1,13 (1,04, 1,22)
• -
• -aGMR – Verhältnis der geometrischen Mittelwerte definiert als die Exposition (maximale Konzentration oder Fläche unter der Kurve AUC) gegenüber Atogepant bei Anwendung mit Begleitmedikation dividiert durch die Exposition gegenüber Atogepant ohne Begleitmedikation.
• -bKI = Konfidenzintervall
• -Wirkung von AQUIPTA auf andere Arzneimittel
• -In vitro ist Atogepant in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6. Atogepant hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen weder MAO-A noch UGT1A1. Es ist nicht zu erwarten, dass Atogepant durch die Hemmung von CYP450, MAO-A oder UGT1A1 klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen verursacht. Atogepant ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
• -In vitro ist Atogepant in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 oder MRP4. Atogepant ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und MATE1. Es ist nicht zu erwarten, dass Atogepant klinische Arzneimittelwechselwirkungen mit diesen Transportern verursacht.
• -Wechselwirkungsstudien wurden mit den in der folgenden Tabelle aufgelisteten gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt.
• -Tabelle 3. Klinische Auswirkungen von Atogepant auf andere Arzneimittel
• -Begleitmedikation (Enzym oder Transporter) Dosierung der Begleitmedikation Dosierung von Atogepant GMRa (90% KIb) Dosisempfehlung für die Begleitmedikation
• +Itraconazole (Inhibiteur puissant du CYP3A4) 200 mg 1x par jour pendant 7 jours 60 mg en dose unique 2,15 (1,95, 2,37 5,51 (5,09, 5,96) 10 mg une fois par jour
• +Rifampicine (Inhibiteur d'OATP) 600 mg en dose unique 60 mg en dose unique 2,23 (1,99, 2,50) 2,85 (2,60, 3,12) 10 mg une fois par jour
• +Rifampicine (Inducteur puissant du CYP3A4) 600 mg 1x par jour pendant 7 jours 60 mg en dose unique 0,70 (0,60, 0,81) 0,39 (0,35, 0,44) Aucun ajustement de la dose d'atogépant n'est recommandé
• +Topiramate (inducteur faible du CYP3A4) 100 mg 2x par jour pendant 5 jours 60 mg 1x par jour pendant 17 jours 0,76 (0,68, 0,85) 0,75 (0,69, 0,81)
• +Quinidine (inhibiteur de la Pgp) 648 mg 2x par jour pendant 4 jours 60 mg en dose unique 1,04 (0,89, 1,22) 1,26 (1,11, 1,43)
• +Esoméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) 40 mg 1x par jour pendant 7 jours 60 mg en dose unique 0,77 (0,68, 0,86) 0,92 (0,84, 1,01)
• +Famotidine (Antagoniste du récepteur H2) 2x 20 mg 60 mg en dose unique 0,51 (0,41, 0,63) 0,79 (0,67, 0,93)
• +Sumatriptan (Agoniste du récepteur 5-HT1B/1D) 100 mg en dose unique 60 mg en dose unique 0,78 (0,69, 0,89) 0,95 (0,86, 1,05)
• +Ubrogépant (Antagoniste du récepteur CGRP) 100 mg le jour 1 et tous les 3 jours du jour 7-28 60 mg 1x par jour du jour 2-28 1,04 (0,94, 1,15) 1,04 (0,98, 1,12)
• +Naproxène (AINS) 500 mg en dose unique 60 mg en dose unique 1,00 (0,91, 1,11) 0,99 (0,92, 1,06)
• +Paracétamol (analgésique, anti-pyrétique) 1000 mg en dose unique 60 mg en dose unique 1,00 (0,90, 1,11) 1,13 (1,04, 1,22)
• +
• +aGMR – Rapport entre les moyennes géométriques défini comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) à l'atogépant quand il est utilisé avec une médication concomitante, divisé par l'exposition à l'atogépant sans médication concomitante.
• +bCI = Intervalle de confiance
• +Effet d'AQUIPTA sur d'autres médicaments
• +In vitro, l'atogépant n'est pas un inhibiteur des CYPs 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'atogépant n'inhibe pas la MAO-A ni l'UGT1A1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est peu probable que l'atogépant provoque des interactions médicamenteuses cliniquement significatives en inhibant le CYP450, la MAO-A ou l'UGT1A1. L'atogépant n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +In vitro, l'atogépant n'est pas un inhibiteur de la Pgp, de la BCRP, d'OAT1, d'OAT3, de la NTCP, de la BSEP, de la MRP3 ni de la MRP4 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'atogépant est un inhibiteur faible d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1 et de MATE1. Il est peu probable que l'atogépant provoque des interactions médicamenteuses avec ces transporteurs.
• +Des études d'interactions ont été menées avec les médicaments administrés de manière concomitante et listés dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 3. Effets cliniques d'atogépant sur d'autres médicaments
• +Médication concomitante (enzyme ou transporteur) Dosage de la médication concomitante Dosage d'atogépant GMRa (90% CIb) Dose recommandée pour le médicament concomitant
• -Topiramat (schwacher CYP3A4 Induktor) 100 mg 2x täglich für 11 Tage 60 mg 1x täglich für 7 Tage 0,94 (0,87, 1,01) 0,94 (0,88, 1,01) Keine Dosisanpassung der Begleitmedikation ist empfohlen
• -Sumatriptan (5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonist) 100 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 0,95 (0,85, 1,07) 1,02 (0,97, 1,08)
• -Ubrogepant (CGRP-Rezeptor-Antagonist) 100 mg an Tag 1 und an jedem 3.Tag von Tag 7-28 60 mg 1x täglich von Tag 2-28 1,26 (1,06, 1,49) 1,19 (1,09, 1,30)
• -Ethinylestradiol (Östrogen) 0,03 mg Einzeldosis 60 mg 1x täglich für 17 Tage 0,90 (0,84, 0,96) 1,00 (0,96, 1,05)
• -Levonorgestrel (Gestagen) 0,15 mg Einzeldosis 60 mg 1x täglich für 17 Tage 1,09 (1,03, 1,17) 1,19 (1,13, 1,26)
• -Naproxen (NSAR) 500 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 0,94 (0,90, 0,97) 0,98 (0,96, 1,00)
• -Paracetamol (Analgetikum, Anti-pyretikum) 1000 mg Einzeldosis 60 mg Einzeldosis 0,89 (0,81, 0,97) 0,94 (0,89, 0,99)
• -
• -aGMR – Verhältnis der geometrischen Mittelwerte definiert als die Exposition (maximale Konzentration oder Fläche unter der Kurve AUC) gegenüber der Begleitmedikation bei Anwendung mit Atogepant dividiert durch die Exposition gegenüber der Begleitmedikation ohne Atogepant.
• -bKI = Konfidenzintervall
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Atogepant bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von AQUIPTA während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Atogepant in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten aus Tierstudien haben gezeigt, dass Atogepant in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit AQUIPTA unterbrochen bzw. davon abgesehen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atogepant auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien zeigten keine Auswirkungen der Behandlung mit Atogepant auf die weibliche oder männliche Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. AQUIPTA kann jedoch bei einigen Patienten Fatigue/Somnolenz verursachen. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, bis die Patienten hinreichend sicher sind, dass AQUIPTA ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von AQUIPTA wurde bei 2'657 Migränepatienten untersucht, die mindestens eine Dosis AQUIPTA erhielten. Davon wurden 1'225 Patienten mindestens 6 Monate lang und 826 Patienten mindestens 12 Monate lang mit AQUIPTA behandelt.
• -In 12wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien erhielten 678 Patienten mindestens eine Dosis AQUIPTA 60 mg einmal täglich, und 663 Patienten erhielten Placebo.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Ãœbelkeit (7%), Verstopfung (7%) und Fatigue/Somnolenz (5%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur. Die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führende unerwünschte Wirkung war Ãœbelkeit (0,6%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000) oder sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Ãœbelkeit, Verstopfung
• -Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich ALT/AST erhöht**
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Fatigue/Somnolenz
• -
• -*Definiert in klinischen Studien als Gewichtsabnahme von mindestens 7 % zu einem beliebigen Zeitpunkt.
• -**In klinischen Studien wurden Fälle von erhöhten ALT-/AST-Werten (in klinischen Studien definiert als ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts [upper limit of normal, ULN]) im zeitlichen Zusammenhang mit Atogepant beobachtet, darunter Fälle mit positiver Dechallenge-Geschichte, die innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen zurückgingen. Die Gesamthäufigkeit war jedoch in den Behandlungsarmen mit Atogepant und Placebo vergleichbar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurde Atogepant als Einzeldosis bis zu 300 mg und als Mehrfachgabe bis zu 170 mg einmal täglich verabreicht. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Es ist kein Gegenmittel gegen AQUIPTA bekannt. Die Behandlung einer Ãœberdosierung mit AQUIPTA sollte aus allgemein unterstützenden Massnahmen bestehen, u.a. der Ãœberwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Topiramate (faible inducteur du CYP3A4) 100 mg 2x par jour pendant 11 jours 60 mg 1x par jour pendant 7 jours 0,94 (0,87, 1,01) 0,94 (0,88, 1,01) Aucun ajustement de la dose du médicament concomitant n'est recommandé
• +Sumatriptan (Agoniste du récepteur 5-HT1B/1D) 100 mg en dose unique 60 mg en dose unique 0,95 (0,85, 1,07) 1,02 (0,97, 1,08)
• +Ubrogépant (Antagoniste du récepteur CGRP) 100 mg le jour 1 et tous les 3 jours du jour 7-28 60 mg 1x par jour du jour 2-28 1,26 (1,06, 1,49) 1,19 (1,09, 1,30)
• +Ethinylestradiol (Å“strogène) 0,03 mg en dose unique 60 mg 1x par jour pendant 17 jours 0,90 (0,84, 0,96) 1,00 (0,96, 1,05)
• +Lévonorgestrel (progestatif) 0,15 mg en dose unique 60 mg 1x par jour pendant 17 jours 1,09 (1,03, 1,17) 1,19 (1,13, 1,26)
• +Naproxène (AINS) 500 mg en dose unique 60 mg en dose unique 0,94 (0,90, 0,97) 0,98 (0,96, 1,00)
• +Paracétamol (analgésique, anti-pyrétique) 1000 mg en dose unique 60 mg en dose unique 0,89 (0,81, 0,97) 0,94 (0,89, 0,99)
• +
• +aGMR – Rapport entre les moyennes géométriques défini comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) à la médication concomitante quand elle est utilisée avec l'atogépant, divisé par l'exposition à la médication concomitante sans l'atogépant.
• +bCI = Intervalle de confiance
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'atogépant chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'AQUIPTA pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception n'est pas recommandée.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'atogépant passe dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles issues des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que l'atogépant passe dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/enfants ne peut être exclu. Une décision doit être prise pour savoir si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par AQUIPTA doit être interrompu ou abandonné. Cette décision doit tenir compte à la fois des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'atogépant sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du traitement par l'atogépant sur la fertilité féminine ou masculine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. AQUIPTA peut toutefois provoquer une fatigue/somnolence chez certains patients. Les patients doivent faire preuve de prudence avant de conduire ou d'utiliser des machines tant qu'ils ne sont pas suffisamment certains qu'AQUIPTA n'altère pas leurs capacités.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'AQUIPTA a été évaluée chez 2'657 patients migraineux ayant reçu au moins une dose d'AQUIPTA. Parmi eux, 1'225 patients ont été traités par AQUIPTA pendant au moins 6 mois et 826 patients l'ont été pendant 12 mois.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo d'une durée de 12 semaines, 678 patients ont reçu au moins une dose d'AQUIPTA 60 mg une fois par jour et 663 patients ont reçu le placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: nausées (9 %), constipation (7 %) et fatigue/somnolence (5 %). La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Les nausées (0,6 %) étaient l'effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment l'arrêt du traitement.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1000); très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Perte d'appétit Perte de poids*
• +Affections gastro-intestinales Fréquents Nausées, constipation
• +Affections hépatobiliaires Occasionnels Augmentation de l'ALAT/ASAT**
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Fatigue/somnolence
• +
• +*Définie dans les études cliniques comme une perte de poids d'au moins 7 % à tout moment.
• +**Des cas d'augmentations de l'ALAT et de l'ASAT (définies comme des valeurs ≥3 × la limite supérieure de la normale [upper limit of normal, ULN]) présentant une association temporelle avec l'administration d'atogépant ont été observés dans les études cliniques, y compris des cas avec dechallenge positif éventuel qui ont régréssé dans les 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Cependant, la fréquence globale était comparable dans les groupes de traitement par atogépant et par placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, l'atogépant a été administré en doses uniques allant jusqu'à 300 mg et en doses répétées allant jusqu'à 170 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés aux doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n'a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote connu à AQUIPTA. Le traitement en cas de surdosage d'AQUIPTA doit consister en une prise en charge générale incluant la surveillance des paramètres vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Atogepant ist ein Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Rezeptorantagonist, der die Bindung von CGRP an den Rezeptor blockiert und der CGRP-Rezeptorfunktion entgegenwirkt. CGRP ist ein Neuropeptid, das mit der Pathophysiologie der Migräne in Zusammenhang gebracht wurde. Im trigeminovaskulären System moduliert CGRP die nozizeptive Signalgebung und Entzündung und fungiert zusätzlich als Vasodilatator.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei einer Dosis, die 5mal höher ist als die empfohlene maximale Tagesdosis, verlängert AQUIPTA das QT-Intervall nicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -AQUIPTA wurde in zwei Zulassungsstudien zur Prophylaxe von Migräne über das gesamte Spektrum der chronischen und episodischen Migräne hinweg untersucht. In die Studie zur episodischen Migräne (ADVANCE) wurden Patienten aufgenommen, welche die Kriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD) für die Diagnose einer Migräne mit oder ohne Aura erfüllten. In die Studie zur chronischen Migräne (PROGRESS) wurden Patienten aufgenommen, welche auch die ICHD-Kriterien für chronische Migräne erfüllten. Beide Studien schlossen Patienten mit Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening aus.
• -Episodische Migräne
• -AQUIPTA wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe episodischer Migräne (4 bis 14 Migränetage pro Monat) untersucht (ADVANCE). Die Patienten wurden randomisiert zu AQUIPTA 60 mg (N = 235) oder Placebo (N = 223) einmal täglich während 12 Wochen. Die Akutbehandlung von Kopfschmerzen (d.h. Triptane, Ergotaminderivate, NSAR, Paracetamol und Opioide) war den Patienten erlaubt.
• -Insgesamt schlossen 88% der Patienten die 12wöchige doppelblinde Studienphase ab. Das mittlere Alter der Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 73); 89% waren weiblich und 83% waren weiss. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Baseline betrug etwa 8 Migränetage pro Monat und war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.
• -Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die Veränderung der mittleren Anzahl monatlicher Migränetage (MMD) gegenüber Baseline über die 12wöchige Behandlungsphase.
• -Die Behandlung mit AQUIPTA zeigte in ADVANCE im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen der primären und bei wichtigen multiplizitätskontrollierten sekundären Ergebnissen zur Wirksamkeit, wie in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Endpunkte zur Wirksamkeit in ADVANCE
• - AQUIPTA 60 mg N = 226 Placebo N = 216
• -Anzahl monatlicher Migränetage (MMD) über 12 Wochen
• -Baseline 7,8 7,5
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -4,1 -2,5
• -Unterschied gegenüber Placebo -1,7
• -p-Wert < 0,001
• -Monatliche Kopfschmerztage über 12 Wochen
• -Baseline 9,0 8,5
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -4,2 -2,5
• -Unterschied gegenüber Placebo -1,7
• -p-Wert < 0,001
• -Monatliche Behandlungstage mit Akutmedikation über 12 Wochen
• -Baseline 6,9 6,5
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -3,8 -2,3
• -Unterschied gegenüber Placebo -1,4
• -p-Wert < 0,001
• -≥50% MMD-Responder über 12 Wochen
• -Responder (%) 59 29
• -Odds-Ratio (95%-CI) 3,55 (2,39; 5,28)
• -p-Wert < 0,001
• -MSQ v.2.1 RFRa in Woche 12
• -Baseline 46,6 46,6
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline 31,0 20,0
• -Unterschied gegenüber Placebo 11,0
• -p-Wert < 0,001
• -
• -aSocre auf dem Migraine Specific Quality of Life Questionnaire Version 2.1 im Bereich Role Function Restrictive
• -Abbildung 1 zeigt die mittlere Veränderung der MMD gegenüber Baseline in ADVANCE. Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, während der 12wöchigen Behandlungsphase eine grössere mittlere Verringerung der MMD gegenüber Baseline auf. Während des ersten Behandlungsmonats ergab sich unter AQUIPTA 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo eine grössere mittlere Verringerung der Anzahl wöchentlicher Migränetage gegenüber Baseline.
• -Abbildung 1: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage gegenüber Baseline in ADVANCE
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +L'atogépant est un antagoniste du récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) qui bloque la liaison du CGRP au récepteur et s'oppose à la fonction du récepteur du CGRP. Le CGRP est un neuropeptide qui a été associé à la pathophysiologie de la migraine. Dans le système trigéminovasculaire, le CGRP module la signalisation nociceptive et l'inflammation et agit en outre comme un vasodilatateur.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une dose 5 fois supérieure à la dose quotidienne maximale recommandée, AQUIPTA ne prolonge pas l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +AQUIPTA a été évalué dans deux études d'homologation pour la prophylaxie de la migraine sur l'ensemble du spectre de la migraine chronique et épisodique. Dans l'étude sur la migraine épisodique (ADVANCE) les patients qui répondaient aux critères International Classification of Headache Disorders (ICHD) pour le diagnostic de migraine avec ou sans aura ont été inclus. L'étude sur la migraine chronique (PROGRESS) a inclus des patients qui répondaient également aux critères ICHD de migraine chronique. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire survenus au cours des six mois précédant la sélection ont été exclus des deux études.
• +Migraine épisodique
• +AQUIPTA a été évalué pour la prophylaxie de la migraine épisodique (4 à 14 jours de migraine par mois) dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ADVANCE). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 235) ou le placebo (N = 223) une fois par jour pendant 12 semaines. Le traitement aigu des céphalées (c'est-à-dire les triptans, les dérivés de l'ergotamine,les AINS, le paracétamol et les opioïdes) était autorisé pour les patients.
• +Au total, 88 % des patients ont terminé la période d'étude en double aveugle de 12 semaines. L'âge moyen des patients était de 42 ans (entre 18 et 73 ans); 89 % étaient de sexe féminin et 83 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des jours de migraine lors de l'inclusion était d'environ 8 jours de migraine par mois et était comparable dans les deux groupes de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) pendant la période de traitement de 12 semaines.
• +Le traitement par AQUIPTA a démontré des améliorations statistiquement significatives des résultats d'efficacité primaires et secondaires contrôlés par multiplicité dans l'étude ADVANCE par rapport au placebo, comme résumé dans le tableau 4.
• +Tableau 4. Critères d'efficacité dans l'étude ADVANCE
• + AQUIPTA 60 mg n = 226 Placebo n = 216
• +Nombre de jours de migraine par mois (JMM) pendant 12 semaines
• +Inclusion 7,8 7,5
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -4,1 -2,5
• +Différence par rapport au placebo -1,7
• +Valeur p < 0,001
• +Nombre de jours de céphalées par mois pendant 12 semaines
• +Inclusion 9,0 8,5
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -4,2 -2,5
• +Différence par rapport au placebo -1,7
• +Valeur p < 0,001
• +Nombre de jours d'utilisation d'un traitement de crise par mois pendant 12 semaines
• +Inclusion 6,9 6,5
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -3,8 -2,3
• +Différence par rapport au placebo -1,4
• +Valeur p < 0,001
• +Répondeurs ayant obtenu une réduction ≥50 % du nombre de JMM pendant 12 semaines
• +Répondeurs (%) 59 29
• +Odds Ratio (IC à 95 %) 3,55 (2,39; 5,28)
• +Valeur p < 0,001
• +MSQ v.2.1 RFRa à la semaine 12
• +Inclusion 46,6 46,6
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion 31,0 20,0
• +Différence par rapport au placebo 11,0
• +Valeur p < 0,001
• +
• +aScore sur le Questionnaire Migraine Specific Quality of Life (Qualité de vie spécifique à la migraine) version 2.1 dans la section Role Function Restrictive
• +La figure 1 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l'inclusion dans l'étude ADVANCE. Comparativement aux patients qui recevaient le placebo, il a été observé chez les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines. Comparativement au placebo, AQUIPTA 60 mg, pris une fois par jour, a induit une diminution moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion pendant le premier mois du traitement.
• +Figure 1: Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l'inclusion dans l'étude ADVANCE
• -Langfristige Wirksamkeit
• -In einer offenen Studie, in der Patienten mit episodischer Migräne AQUIPTA 60 mg einmal täglich erhielten, wurde die Wirksamkeit bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. 68,4% der Patienten schlossen die Behandlungsphase ab. Die Verringerung der mittleren Anzahl monatlicher Migränetage (Methode der kleinsten Quadrate) betrug im ersten Monat (Woche 1–4) -3,8 Tage und verbesserte sich im letzten Monat (Woche 49–52) auf eine mittlere Verringerung (Methode der kleinsten Quadrate) von -5,2 Tagen. Etwa 84%, 70% bzw. 48% der Patienten gaben in Woche 49–52 eine Verringerung der Anzahl monatlicher Migränetage um ≥50%, ≥75% bzw. 100% an.
• -Chronische Migräne
• -AQUIPTA wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (PROGRESS) zur Prophylaxe chronischer Migräne (15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat mit mindestens 8 Migränetagen) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert zu AQUIPTA 60 mg (N = 262) oder Placebo (N = 259) einmal täglich während 12 Wochen. Einer Untergruppe von Patienten (11%) wurde die Anwendung begleitender Migräneprophylaxe Medikamente (z.B. Amitriptylin, Propranolol, Topiramat) erlaubt. Die Akutbehandlung von Kopfschmerzen (d.h. Triptane, Ergotaminderivate, NSAR, Paracetamol und Opioide) war den Patienten erlaubt. Es wurden auch Patienten mit übermässiger Medikamentenanwendung der Akutmedikation und Kopfschmerzen infolge der übermässigen Medikamentenanwendung eingeschlossen.
• -Insgesamt schlossen 463 (89%) Patienten die 12wöchige doppelblinde Studie ab. Das mittlere Alter der Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 74); 87% waren weiblich und 59% waren weiss. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Baseline betrug etwa 19 Migränetage pro Monat und war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.
• -Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die Veränderung der mittleren MMD gegenüber Baseline über die 12wöchige Behandlungsphase.
• -Die Behandlung mit AQUIPTA zeigte in PROGRESS im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserung der primären und wichtigen multiplizitätskontrollierten sekundären Ergebnissen zur Wirksamkeit, wie in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Endpunkte zur Wirksamkeit in PROGRESS
• - AQUIPTA 60 mg N = 257 Placebo N = 249
• -Anzahl monatlicher Migränetage (MMD) über 12 Wochen
• -Baseline 19,2 19,0
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -6,8 -5,1
• -Unterschied gegenüber Placebo -1,7
• -p-Wert 0,002
• -Monatliche Kopfschmerztage über 12 Wochen
• -Baseline 21,5 21,4
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -6,9 -5,2
• -Unterschied gegenüber Placebo -1,7
• -p-Wert 0,002
• -Monatliche Behandlungstage mit Akutmedikation über 12 Wochen
• -Baseline 15,5 15,3
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline -6,2 -4,1
• -Unterschied gegenüber Placebo -2,1
• -p-Wert 0,002
• -≥50% MMD-Responder über 12 Wochen
• -Responder (%) 40 27
• -Unterschied gegenüber Placebo (%) 14
• -p-Wert 0,002
• -MSQ v.2.1 RFRa in Woche 12
• -Baseline 43,3 44,1
• -Mittlere Veränderung gegenüber Baseline 23,1 17,3
• -Unterschied gegenüber Placebo 5,8
• -p-Wert 0,002
• -
• -aScore auf dem Migraine Specific Quality of Life Questionnaire Version 2.1 im Bereich Role Function Restrictive
• -Abbildung 2 zeigt die mittlere Veränderung der MMD gegenüber Baseline in PROGRESS. Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, während der 12wöchigen Behandlungsphase eine grössere mittlere Verringerung der MMD gegenüber Baseline auf.
• -Abbildung 2: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage gegenüber Baseline in PROGRESS
• +Efficacité à long terme
• +Dans une étude en ouvert dans laquelle des patients présentant une migraine épisodique ont reçu AQUIPTA 60 mg une fois par jour, l'efficacité a été maintenue jusqu'à un an. 68,4 % des patients ont terminé la période de traitement. La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois (méthode des moindres carrés) pendant le premier mois (semaines 1 à 4) était de 3,8 jours, avec une amélioration jusqu'à une réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de 5,2 jours pendant le dernier mois (semaines 49 à 52). Environ 84 %, 70 % et 48% des patients ont mentionné une réduction ≥50%, ≥75 % et de 100 % respectivement du nombre de jours de migraine par mois aux semaines 49 à 52.
• +Migraine chronique
• +AQUIPTA a été évalué pour la prophylaxie de la migraine chronique (15 jours ou plus de céphalées par mois avec au moins 8 jours de migraine) dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (PROGRESS). Les patients ont été randomisés pour recevoir AQUIPTA 60 mg (N = 262) ou le placebo (N = 259) une fois par jour pendant 12 semaines L'utilisation concomitante d'un médicament pour la prophylaxie de la migraine (par exemple, amitriptyline, propranolol, topiramate) était autorisée dans un sous-groupe de patients (11 %). Le traitement aigu des céphalées (c'est-à-dire les triptans, les dérivés de l'ergotamine, les AINS, le paracétamol et les opioïdes) était autorisé pour les patients. Ont également été inclus des patients présentant une utilisation excessive de médicaments de la médication aiguë et des céphalées dues à l'utilisation excessive de médicaments..
• +Au total, 463 patients (89 %) ont terminé la période d'étude en double aveugle de 12 semaines. L'âge moyen des patients était de 42 ans (entre 18 et 74 ans); 87 % étaient de sexe féminin et 59 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des jours de migraine lors de l'inclusion était d'environ 19 jours de migraine par mois et était comparable dans les deux groupes de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l'inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines.
• +Le traitement par AQUIPTA a démontré une amélioration statistiquement significative des résultats d'efficacité primaires et secondaires contrôlés par multiplicité dans l'étude PROGRESS par rapport au placebo, comme résumé dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Critères d'efficacité dans l'étude PROGRESS
• + AQUIPTA 60 mg n = 257 Placebo n = 249
• +Nombre de jours de migraine par mois (JMM) pendant 12 semaines
• +Inclusion 19,2 19,0
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -6,8 -5,1
• +Différence par rapport au placebo -1,7
• +Valeur p 0,002
• +Nombre de jours de céphalées par mois pendant 12 semaines
• +Inclusion 21,5 21,4
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -6,9 -5,2
• +Différence par rapport au placebo -1,7
• +Valeur p 0,002
• +Nombre de jours d'utilisation d'un traitement de crise par mois pendant 12 semaines
• +Inclusion 15,5 15,3
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion -6,2 -4,1
• +Différence par rapport au placebo -2,1
• +Valeur p 0,002
• +Répondeurs ayant obtenu une réduction ≥50 % du nombre de JMM pendant 12 semaines
• +Répondeurs (%) 40 27
• +Différence par rapport au placebo (%) 14
• +Valeur p 0,002
• +MSQ v.2.1 RFRa à la semaine 12
• +Inclusion 43,3 44,1
• +Variation moyenne par rapport à l'inclusion 23,1 17,3
• +Différence par rapport au placebo 5,8
• +Valeur p 0,002
• +
• +aScore sur le Questionnaire Migraine Specific Quality of Life (Qualité de vie spécifique à la migraine) version 2.1 dans la section Role Function Restrictive
• +La figure 2 présente la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l'inclusion dans l'étude PROGRESS. Les patients traités par AQUIPTA 60 mg une fois par jour ont présenté une réduction moyenne plus importante du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion pendant la période de traitement de 12 semaines, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
• +Figure 2: Variation du nombre de jours de migraine par mois (JMM) par rapport à l'inclusion dans l'étude PROGRESS
• -Pädiatrie
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.
• -Pharmakokinetik
• +Pédiatrie
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von AQUIPTA wird Atogepant schnell resorbiert und die Tmax-Werte liegen im Median zwischen 1 und 2 Stunden. Nach einmal täglicher Dosierung zeigt Atogepant bis zu 170 mg (etwa 3mal höher als die höchste empfohlene Dosis) eine Pharmakokinetik proportional zur Dosis ohne Akkumulation.
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Bei Anwendung von AQUIPTA zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war der Einfluss von Nahrungsmitteln nicht signifikant (AUC und Cmax wurden um ca. 18% bzw. 22% verringert, ohne Einfluss auf die mediane Dauer bis zur maximalen Atogepant-Konzentration im Plasma). AQUIPTA wurde in klinischen Studien zur Wirksamkeit unabhängig von einer Mahlzeit verabreicht.
• +Après administration orale d'AQUIPTA, l'atogépant est rapidement absorbé et les valeurs Tmax se situent dans la médiane entre 1 et 2 heures. Après une dose unique quotidienne, l'atogépant présente un profil pharmacocinétique proportionnel à la dose jusqu'à la dose de 170 mg (environ 3 fois la dose maximale recommandée), sans accumulation.
• +Influence des aliments
• +Lorsque AQUIPTA était administré avec un repas riche en graisses, l'influence des aliments n'était pas significative (l'ASC et la Cmax étaient diminuées d'environ 18 % et 22 % respectivement, sans influence sur da durée médiane jusqu'à la concentration plasmatique maximale de l'atogépant). Dans les études d'efficacité clinique, AQUIPTA était pris au cours ou en dehors des repas.
• -Die Plasmaproteinbindung von Atogepant war im Bereich von 0,1 bis 10 μM nicht konzentrationsabhängig; der ungebundene Anteil von Atogepant im menschlichen Plasma betrug etwa 4,7%. Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Atogepant (Vz/F) nach oraler Verabreichung beträgt etwa 292 l.
• -Metabolismus
• -Atogepant wird hauptsächlich über den Stoffwechsel eliminiert, vor allem durch CYP3A4.
• -Die Muttersubstanz (Atogepant) und ein Glucuronidkonjugatmetabolit (M23) waren die häufigsten zirkulierenden Bestandteile im menschlichen Plasma.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Atogepant beträgt etwa 11 Stunden. Die mittlere apparente orale Clearance (CL/F) von Atogepant beträgt etwa 19 l/h. Nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis von 50 mg 14C-Atogepant wurden bei gesunden männlichen Probanden 42% bzw. 5% der Dosis unverändert über den Stuhl bzw. Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18 bis 78 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch vs. japanisch oder chinesisch) und Körpergewicht (40,7 bis 196 kg) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (Cmax und AUC) von Atogepant. Daher sind aufgrund dieser Faktoren keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Der Eliminationsweg über die Nieren spielt bei der Clearance von Atogepant eine untergeordnete Rolle. Basierend auf populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen gibt es keinen signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik von Atogepant bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLcr 30–89 ml/min) im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min). Da Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (end-stage renal disease, ESRD; CLcr < 30 ml/min) nicht untersucht wurden, wird für diese Patienten Atogepant 10 mg empfohlen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit vorbestehender leichter (Child-Pugh-Stadium A), mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) stieg die Gesamtexposition gegenüber Atogepant um 24%, 15% bzw. 38% an. Die Exposition gegenüber ungebundenem Atogepant war jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz etwa 3mal höher. Die Anwendung von AQUIPTA ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die orale Verabreichung von Atogepant (0, 5, 15, 125 oder 750 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei den beiden höchsten untersuchten Dosen (125 und 750 mg/kg) zu einem verminderten Körpergewicht der Föten und einer erhöhten Inzidenz von skelettalen Veränderungen bei den Föten, was nicht mit einer maternalen Toxizität in Zusammenhang stand. Bei der Dosis ohne unerwünschte Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung (15 mg/kg/Tag) war die Plasmaexposition (AUC) etwa 4mal höher als bei Menschen unter 60 mg/Tag-Dosis.
• -Die orale Verabreichung von Atogepant (0, 30, 90 oder 130 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der hohen Dosis (130 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten Inzidenz von viszeralen und skelettalen Veränderungen. Bei der Dosis ohne unerwünschte Wirkungen auf die Entwicklung bei Kaninchen (90 mg/kg/Tag) war die Plasmaexposition (AUC) etwa 3mal höher als bei Menschen unter einer Dosis von 60 mg/Tag.
• -Die orale Verabreichung von Atogepant (0, 15, 45 oder 125 mg/kg/Tag) an Ratten während der Trächtigkeit und Säugezeit führte in der höchsten Dosis (125 mg/kg/Tag) zu einem geringeren Körpergewicht der Nachkommen. Die Plasmaexposition (AUC) bei der höchsten untersuchten Dosis ohne Effekte auf die Entwicklung der Nachkommen (45 mg/kg/Tag) war etwa 5mal höher als die bei Menschen unter der 60 mg/Tag-Dosis.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Die Anwendung von Atogepant in Form einer einmal täglichen orale Gabe von 10, 30 oder 200 mg/kg/Tag an junge Ratten von Tag 28 bis Tag 70 nach Geburt war nicht mit unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung assoziiert.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'atogépant aux protéines plasmatiques ne dépendait pas de la concentration dans la plage de 0,1 à 10 µM; la fraction non liée d'atogépant dans le plasma humain était d'environ 4,7 %. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen de l'atogépant est d'environ 292 litres.
• +Métabolisme
• +L'atogépant est principalement éliminé par voie métabolique, principalement par le CYP3A4.
• +La molécule mère (atogépant) et un métabolite glucurono-conjugué (M23) étaient les composants circulant le plus fréquemment dans le plasma humain.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination de l'atogépant est de 11 heures environ. La clairance orale apparente moyenne (CL/F) de l'atogépant est d'environ 19 litres/heure. Après administration d'une dose orale unique de 50 mg 14Catogépant chez des hommes volontaires sains, 42 % et 5 % de la dose ont été éliminés sous forme d'atogépant inchangé dans les fèces et les urines respectivement.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (18 à 78 ans), le sexe, l'ethnie (caucasienne vs. japonaise ou chinoise) et le poids corporel (40,7 à 196 kg) n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique (Cmax et ASC) de l'atogépant. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en raison de ces facteurs.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination par voie rénale ne joue qu'un rôle mineur dans la clairance de l'atogépant. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques de l'atogépant ne sont pas significativement différents chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr de 30 à 89 mL/min) par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale (CLcr ≥90 mL/min). Du fait de l'absence d'étude chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (end-stage renal disease, ESRD; CLcr < 30 ml/min), l'utilisation de l'atogépant 10 mg est recommandée chez ces patients.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition totale à l'atogépant était augmentée de respectivement 24 %, 15 % et 38 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh). Cependant, l'exposition à l'atogépant non lié était environ 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. L'utilisation d'AQUIPTA est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de fertilité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration par voie orale d'atogépant (0, 5, 15, 125 ou 750 mg/kg/jour) à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une diminution du poids corporel des fÅ“tus et une augmentation de l'incidence des modifications squelettiques chez les fÅ“tus aux deux plus fortes doses étudiées (125 et 750 mg/kg), ce qui n'était pas lié à une toxicité maternelle. À la dose sans effets indésirables sur le développement embryofÅ“tal (15 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) était environ 4 fois plus élevée que chez les personnes recevant une dose de 60 mg/jour.
• +L'administration par voie orale d'atogépant (0, 30, 90 ou 130 mg/kg/jour) à des lapines gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de l'incidence des modifications viscérales et squelettiques à la dose la plus élevée (130 mg/kg/jour). À la dose sans effets indésirables sur le développement des lapins (90 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) était environ 3 fois plus élevée que chez les personnes recevant une dose de 60 mg/jour.
• +L'administration par voie orale d'atogépant (0, 15, 45 ou 125 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une diminution du poids corporel de la progéniture à la dose la plus élevée (125 mg/kg/jour). L'exposition plasmatique (ASC) à la plus forte dose étudiée sans effet sur le développement de la progéniture (45 mg/kg/jour) était environ 5 fois supérieure à celle observée chez l'homme à la dose de 60 mg/jour.
• +Examens de toxicité chez les animaux juvéniles
• +L'administration d'atogépant sous forme d'une dose orale de 10, 30 ou 200 mg/kg/jour une fois par jour chez de jeunes rats du jour 28 au jour 70 après la naissance n'a pas été associée à des effets indésirables sur leur développement.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de + 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -AQUIPTA 10 mg: Blisterpackungen mit 28 Tabletten (B)
• -AQUIPTA 60 mg: Blisterpackungen mit 28 Tabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +AQUIPTA 10 mg: blisters de 28 comprimés (B)
• +AQUIPTA 60 mg: blisters de 28 comprimés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2023