• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Methylphenidathydrochlorid
• -Hilfsstoffe
• -18 mg Retardtablette:
• -Tablettenkern: Macrogol 200'000, Macrogol 7'000'000, Bernsteinsäure, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumchlorid, hochdisperses Siliciumdioxid, schwarzes Eisenoxid.
• -Tablettenüberzug: Celluloseacetat, Hypromellose, Macrogol 3350, Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Phosphorsäure.
• -Eine Retardtablette enthält 4 mg Lactose-Monohydrat und 9,4 mg Natrium.
• -27 mg Retardtablette:
• -Tablettenkern: Macrogol 200'000, Macrogol 7'000'000, Bernsteinsäure, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumchlorid, hochdisperses Siliciumdioxid, schwarzes Eisenoxid.
• -Tablettenüberzug: Celluloseacetat, Hypromellose, Macrogol 3350, Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Triacetin, schwarzes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Phosphorsäure.
• -Eine Retardtablette enthält 3,4 mg Lactose-Monohydrat und 9,4 mg Natrium.
• -36 mg Retardtablette:
• -Tablettenkern: Macrogol 200'000, Macrogol 7'000'000, Bernsteinsäure, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumchlorid, hochdisperses Siliciumdioxid, schwarzes Eisenoxid.
• -Tablettenüberzug: Celluloseacetat, Hypromellose, Macrogol 3350, Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Triacetin, Phosphorsäure.
• -Eine Retardtablette enthält 6,6 mg Lactose-Monohydrat und 18,9 mg Natrium.
• -54 mg Retardtablette:
• -Tablettenkern: Macrogol 200'000, Macrogol 7'000'000, Bernsteinsäure, Hypromellose, Magnesiumstearat, Natriumchlorid, hochdisperses Siliciumdioxid, schwarzes Eisenoxid.
• -Tablettenüberzug: Celluloseacetat, Hypromellose, Macrogol 3350, Lactose-Monohydrat, Titandioxid, Triacetin, rotes Eisenoxid, Phosphorsäure.
• -Eine Retardtablette enthält 6,8 mg Lactose-Monohydrat und 18,9 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de méthylphénidate.
• +Excipients
• +Comprimé à libération prolongée à 18 mg:
• +Noyau du comprimé: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acide succinique, hypromellose, stéarate de magnésium, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer noir (E 172).
• +Pelliculage: acétate de cellulose, hypromellose, macrogol 3350, lactose monohydraté, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, acide phosphorique.
• +Un comprimé à libération prolongée contient 4 mg de lactose monohydraté et 9,4 mg de sodium.
• +Comprimé à libération prolongée à 27 mg:
• +Noyau du comprimé: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acide succinique, hypromellose, stéarate de magnésium, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer noir (E 172).
• +Pelliculage: acétate de cellulose, hypromellose, macrogol 3350, lactose monohydraté, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, acide phosphorique.
• +Un comprimé à libération prolongée contient 3,4 mg de lactose monohydraté et 9,4 mg de sodium.
• +Comprimé à libération prolongée à 36 mg:
• +Noyau du comprimé: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acide succinique, hypromellose, stéarate de magnésium, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer noir (E 172).
• +Pelliculage: acétate de cellulose, hypromellose, macrogol 3350, lactose monohydraté, dioxyde de titane, triacétine, acide phosphorique.
• +Un comprimé à libération prolongée contient 6,6 mg de lactose monohydraté et 18,9 mg de sodium.
• +Comprimé à libération prolongée à 54 mg:
• +Noyau du comprimé: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acide succinique, hypromellose, stéarate de magnésium, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer noir (E 172).
• +Pelliculage: acétate de cellulose, hypromellose, macrogol 3350, lactose monohydraté, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer rouge, acide phosphorique.
• +Un comprimé à libération prolongée contient 6,8 mg de lactose monohydraté et 18,9 mg de sodium.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à libération prolongée pour administration orale:
• +Comprimés à libération prolongée jaunes (ronds) à 18 mg, avec un trou sur l'une des faces.
• +Comprimés à libération prolongée gris (ronds) à 27 mg, avec un trou sur l'une des faces.
• +Comprimés à libération prolongée blancs (ronds) à 36 mg, avec un trou sur l'une des faces.
• +Comprimés à libération prolongée rose (ronds) à 54 mg, avec un trou sur l'une des faces.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Méthylphénidate Spirig HC retard est indiqué pour traiter un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA-H) persistant depuis l'enfance, dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
• +Le traitement ne doit être commencé que par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement de l'enfant et de l'adolescent ou de l'adulte et doit également être surveillé par ceux-ci.
• +L'efficacité de méthylphénidate dans le traitement du TDA-H a été documentée dans des études cliniques contrôlées sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et sur des adultes âgés de 18 à 65 ans, qui montraient les critères DSM-IV du TDA-H.
• +Une partie des enfants chez qui un TDA-H a été diagnostiqué, présentent également des symptômes à l'âge adulte. Chez l'adulte, les symptômes doivent donc déjà avoir commencé dans l'enfance lorsqu'un traitement est initié. L'emploi de Méthylphénidate Spirig HC retard devrait se limiter aux patientes et patients qui ont besoin d'un médicament dont l'effet dure de la prise matinale jusqu'au soir.
• +Méthylphénidate Spirig HC retard devrait être utilisé, en tant que partie d'un programme thérapeutique complet, lorsque les mesures thérapeutiques pour stabiliser le comportement à elles seules n'ont pas suffi. Le programme thérapeutique complet pour traiter le TDA-H peut comprendre des mesures psychologiques, éducationnelles et sociales.
• +Le diagnostic devrait être posé suivant les critères DSM actuels ou la classification ICD.
• +Un traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard n'est pas indiqué chez tous les enfants et adolescents atteints de TDA-H et la décision d'utiliser un médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures éducationnelles adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
• +L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement. Le traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard peut atténuer les principaux symptômes du TDA-H tels qu'une distraction modérée à sévère, une attention diminuant rapidement, une impulsivité, une hyperactivité motrice et un trouble du comportement social.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Examens préconisés avant le début du traitement
• +Avant de commencer le traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard, il est nécessaire d'effectuer un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque, et de noter ceux-ci. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers devraient être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Par ailleurs, il convient de mesurer le poids et la taille du patient avant le début du traitement et de les noter sur une courbe de croissance.
• +Posologie usuelle
• +Enfants et adolescents (dès 6 ans) et adultes
• +Le traitement ne doit être initié que par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des troubles de comportement chez les enfants, les adolescents et les adultes et doit être également surveillé par lui.
• +Méthylphénidate Spirig HC retard s'administre une fois par jour par oral. Comme il est prouvé que l'effet dure pendant douze heures à partir de la prise, le produit doit être pris une fois par jour le matin.
• +Schéma d'administration
• +Patients prenant le méthylphénidate pour la première fois
• +La dose initiale journalière recommandée de Méthylphénidate Spirig HC retard pour les patients qui ne prennent pas de méthylphénidate actuellement, ou à qui l'on administre d'autres stimulants que le méthylphénidate, est de 18 mg une fois par jour pour les enfants et adolescents et de 18 ou 36 mg une fois par jour pour les adultes.
• +Patients prenant déjà du méthylphénidate actuellement
• +La dose journalière de Méthylphénidate Spirig HC retard recommandée pour les patients prenant actuellement déjà le méthylphénidate trois fois par jour à des posologies de 10 à 60 mg/jour est indiquée dans le tableau suivant:
• +Tableau 1: Passage à Méthylphénidate Spirig HC retard pour les patients prenant déjà du méthylphénidate
• +Dose journalière de méthylphénidate prise jusqu'à présent Dose de Méthylphénidate Spirig HC retard recommandée
• +5 mg de méthylphénidate 3× par jour 18 mg 1× jour le matin
• +10 mg de méthylphénidate 3× par jour 36 mg 1× jour le matin
• +15 mg de méthylphénidate 3× par jour 54 mg 1× jour le matin
• +20 mg de méthylphénidate 3× par jour 72 mg 1× jour le matin
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Methylphenidat Spirig HC retard ist indiziert zur Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.
• -Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• -Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Die Anwendung von Methylphenidat Spirig HC retard sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.
• -Methylphenidat Spirig HC retard sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, erzieherische und soziale Massnahmen beinhalten.
• -Die Diagnose sollte entsprechend den aktuellen DSM-Kriterien oder der ICD-Klassifikation gestellt werden.
• -Eine Behandlung mit Methylphenidat Spirig HC retard ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete edukative Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein. Durch die Behandlung mit Methylphenidat Spirig HC retard können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Abklärungen vor Behandlungsbeginn
• -Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat Spirig HC retard ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Übliche Dosierung
• -Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) und Erwachsene
• -Die Behandlung darf nur von einem Arzt oder einer Ärztin mit Erfahrung in der Therapie mit Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen resp. Erwachsenen begonnen und muss auch von einem oder einer solchen überwacht werden.
• -Methylphenidat Spirig HC retard wird einmal täglich oral verabreicht. Da es sich gezeigt hat, dass die Wirkung nach Einnahme während 12 Stunden andauert, soll das Produkt einmal täglich am Morgen eingenommen werden.
• -Verabreichungsschema
• -Patienten, die Methylphenidat neu einnehmen
• -Die empfohlene anfängliche Tagesdosis von Methylphenidat Spirig HC retard für Patienten, die zurzeit kein Methylphenidat einnehmen, oder denen andere Stimulanzien als Methylphenidat verabreicht werden, beträgt 18 mg einmal täglich für Kinder und Jugendliche und 18 oder 36 mg einmal täglich für Erwachsene.
• -Patienten, die zurzeit schon Methylphenidat einnehmen
• -Die empfohlene Dosis von Methylphenidat Spirig HC retard für Patienten, die zurzeit dreimal täglich Methylphenidat in Dosierungen von 10 bis 60 mg/Tag einnehmen, ist in der folgenden Tabelle angegeben:
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisumstellung von einem Methylphenidat-Schema auf Methylphenidat Spirig HC retard
• -Bisherige Methylphenidat-Tagesdosis Empfohlene Startdosis von Methylphenidat Spirig HC retard
• -5 mg Methylphenidat 3× täglich 18 mg 1× täglich morgens
• -10 mg Methylphenidat 3× täglich 36 mg 1× täglich morgens
• -15 mg Methylphenidat 3× täglich 54 mg 1× täglich morgens
• -20 mg Methylphenidat 3× täglich 72 mg 1× täglich morgens
• +Ajustement de la posologie/titration
• +La détermination de la posologie pour les patients prenant actuellement du méthylphénidate dans un autre contexte doit se faire après évaluation clinique.
• +En général on peut augmenter la dose par paliers de 18 mg à intervalles hebdomadaires.
• +Les doses journalières supérieures à 54 mg chez l'enfant et supérieures à 72 mg chez l'adolescent et l'adulte ne sont pas recommandées.
• +Traitement au long cours
• +Il n'existe pas d'analyses systématiques au moyen d'études contrôlées en ce qui concerne l'emploi à long terme du méthylphénidate, surtout en ce qui concerne le potentiel de dépendance et d'autres effets indésirables (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). La nécessité d'un traitement au long cours devrait être vérifiée régulièrement et le produit arrêté pour tester l'état des patients sans prise de médicament.
• +Passage de Méthylphénidate Spirig HC retard à une autre préparation de méthylphénidate à libération prolongée
• +D'autres formulations de méthylphénidate à libération prolongée avec d'autres profils de libération présentent éventuellement aussi d'autres profils d'efficacité et de tolérance que Méthylphénidate Spirig HC retard. Il est recommandé de ne procéder à une substitution que sous surveillance médicale additionnelle.
• +Réduction de la dose et arrêt
• +En cas de réactions paradoxales (aggravation des symptômes) ou d'autres effets indésirables, la posologie doit être réduite ou, si c'est nécessaire, le produit doit être arrêté complètement.
• +Posologies spéciales
• +Patients âgés (>65 ans)
• +L'utilisation de Méthylphénidate Spirig HC retard chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée dans des études contrôlées.
• +Enfants (<6 ans) et adolescents
• +L'utilisation de Méthylphénidate Spirig HC retard chez les patients de moins de 6 ans n'a pas été étudiée dans des études contrôlées. Méthylphénidate Spirig HC retard ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 6 ans.
• +En l'absence d'amélioration des symptômes après une augmentation de la dose pendant 1 mois, le médicament doit être arrêté.
• +Méthylphénidate Spirig HC retard doit être arrêté de temps en temps (mais au plus tard après 12 mois) et le bénéfice du traitement doit être réévalué.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés à libération prolongée de Méthylphénidate Spirig HC retard doivent être pris entiers avec du liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux car le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Méthylphénidate Spirig HC retard peut être pris avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Crises d'angoisse, de tension psychique et d'agitation prononcées, car le méthylphénidate peut renforcer ces symptômes;
• +·diagnostic ou antécédents de dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendance suicidaire, manie, schizophrénie ou trouble de la personnalité borderline car le méthylphénidate peut aggraver ces états;
• +·abus d'alcool et de drogues;
• +·antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette;
• +·glaucome;
• +·lors d'une augmentation de volume de la prostate et impossibilité de complètement vider la vessie;
• +·phéochromocytome;
• +·hyperthyroïdie;
• +·troubles du rythme cardiaque;
• +·présence de maladies cardio-vasculaires incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, malformation cardiaque congénitale hémodynamiquement significative, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (affections provoquées par un dysfonctionnement des canaux ioniques) potentiellement fatales;
• +·artériopathie oblitérante;
• +·affections cérébrovasculaires préexistantes, telles qu'anévrysmes cérébraux, anomalies vasculaires y compris vascularite et AVC;
• +·traitement par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (cela pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»);
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Des cas de décès soudains ont été rapportés chez les enfants et des adultes traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. De tels événements ont également été observés dans des cas isolés chez des patients porteurs supposés de maladies cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré chez les patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• +Pour identifier l'existence de maladies cardiaques, on devrait effectuer chez les patients qu'on prévoit de traiter par le méthylphénidate une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (par ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
• +Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de la dose ou à des intervalles appropriés (mais au moins tous les 6 mois) et après si c'est indiqué cliniquement.
• +Chez les enfants et les adultes qui montreraient pendant un traitement par le méthylphénidate des symptômes comme palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Méthylphénidate Spirig HC retard ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'efficacité et la sécurité et sur la posologie chez l'enfant de moins de six ans.
• +Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux. Pendant le traitement par le méthylphénidate, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne la survenue de tics ou d'un syndrome de Gilles de la Tourette lors de chaque adaptation posologique et lors de chaque consultation; le traitement doit être interrompu si la clinique l'impose.
• +On a rapporté des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par le méthylphénidate. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans suggèrent que les enfants prenant constamment du méthylphénidate (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement transitoire de la vitesse de croissance (en moyenne, réduction de la croissance en taille de 2 cm et réduction de la prise de poids de 2,7 kg sur 3 ans). Pour cette raison, les enfants et les adolescents ayant besoin d'un traitement à long terme devraient faire l'objet d'une surveillance très stricte (au moins tous les 6 mois) en ce qui concerne leur taille, leur poids et leur appétit et ces derniers devraient être notés sur une courbe de croissance. Le traitement devrait être interrompu chez les patients dont la croissance ou la prise de poids ne correspondent pas aux attentes.
• +Il existe des indices cliniques montrant que des troubles psychiatriques (y compris comportement de dépendance et comportement suicidaire) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. De telles modifications ou des signes d'usage détourné ou d'abus du médicament doivent être recherchés attentivement à chaque consultation et à chaque ajustement de la dose.
• +Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que les comprimés à libération prolongée de Méthylphénidate Spirig HC retard doivent être pris entiers avec un peu de liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux. Le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non-absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle. L'enveloppe est éliminée du corps avec les autres composants insolubles du noyau du comprimé; il n'y a donc pas lieu de s'inquiéter si le patient découvre dans ses selles un objet ressemblant à un comprimé.
• +Comme les comprimés à libération prolongée de Méthylphénidate Spirig HC retard ne sont pas déformables et ne changent pas sensiblement de forme même dans le tractus gastro-intestinal, Méthylphénidate Spirig HC retard ne devrait normalement pas être donné à des patients ayant une grave sténose gastro-intestinale préexistante ou un rétrécissement gastro-intestinal (pathologique ou iatrogène), une dysphagie ou une difficulté marquée à avaler des comprimés. On a rapporté quelques cas rares de symptômes d'obstruction chez des patients ayant un rétrécissement gastro-intestinal connu en liaison avec la prise de médicaments aux formules non déformables et à libération prolongée d'actifs. En raison de la structure du comprimé à libération prolongée permettant la libération contrôlée de l'actif, Méthylphénidate Spirig HC retard ne devrait être donné qu'aux patients capables d'avaler le comprimé à libération prolongée en entier.
• +Méthylphénidate Spirig HC retard ne doit pas être utilisé pour traiter des dépressions sévères, ni pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux.
• +La plus grande prudence est recommandée en cas d'administration de stimulants pour traiter le TDA-H chez des patients pouvant présenter un trouble bipolaire associé, mais se trouvant à ce moment-là en euthymie ou en intervalle d'entretien, car un épisode maniaque pourrait être déclenché. Avant de commencer un traitement par les stimulants, il faut vérifier très soigneusement chez les patients présentant des symptômes dépressifs associés s'il n'existe pas chez eux un risque de trouble bipolaire. Ceci implique le relevé d'une anamnèse psychiatrique détaillée, y compris une anamnèse familiale des suicides, troubles bipolaires et dépressions.
• +Des symptômes psychotiques (par ex. hallucinations) ou maniaques ont été observés chez des patients ayant un antécédent de maladie psychotique ou de manie sous traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard aux posologies usuelles. Dans le cas où de tels symptômes apparaîtraient, il faudrait vérifier soigneusement si Méthylphénidate Spirig HC retard joue un rôle causal; l'arrêt du traitement peut être approprié (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients commençant un traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance attentive est nécessaire. L'agressivité est souvent liée au TDA-H; cependant on a signalé une apparition ou un renforcement inattendus de l'agressivité pendant le traitement par méthylphénidate. Un arrêt du traitement peut être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +Comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique peut également survenir sous méthylphénidate (voir «Interactions»).
• +Des cas isolés d'érection pénienne douloureuse de longue durée (priapisme) ayant nécessité une intervention médicale immédiate, ou parfois même chirurgicale, ont été rapportés aussi bien chez des adultes que chez des enfants et des adolescents (voir «Effets indésirables»). Les cas de priapisme n'ont pour la plupart d'entre eux pas été observés au début du traitement, mais sont survenus après que le médicament a été pris pendant un certain temps déjà, souvent à la suite d'une augmentation des doses. Un priapisme a également été observé au cours de périodes sans traitement par méthylphénidate (pause thérapeutique ou arrêt du traitement). Les patients qui développent des érections douloureuses anormalement prolongées (plus de deux heures) ou fréquentes doivent immédiatement consulter un médecin. Le personnel médical doit explicitement informer les patients et leurs parents sur ce problème et sur son caractère d'urgence.
• +Affections cérébrovasculaires
• +Des affections cérébrovasculaires telles que vascularite/artérite cérébrale, occlusion cérébrovasculaire et hémorragie cérébrale ont été rapportées lors de l'utilisation de méthylphénidate (voir «Effets indésirables»). Leur dépistage précoce sur la base d'indices clairs peut permettre l'arrêt immédiat de Méthylphénidate Spirig HC retard et est essentiel pour l'instauration d'un traitement précoce. Ces indices clairs sont des symptômes neurologiques d'apparition récente en rapport avec une ischémie ou une hémorragie cérébrale, tels que des céphalées intenses, une sensation d'engourdissement, une faiblesse unilatérale, une paralysie ainsi que des troubles de la coordination, de la vision, de la parole ou de la mémoire.
• +Le traitement par Méthylphénidate Spirig HC retard n'est pas recommandé chez les patients présentant des affections cérébrovasculaires préexistantes (p.ex. anévrysme, malformations/anomalies vasculaires) (voir «Contre-indications»).
• +L'expérience clinique laisse supposer que l'administration de méthylphénidate à des patients présentant des troubles psychotiques peut exacerber les symptômes de troubles comportementaux ou de troubles de la pensée.
• +Les examens de laboratoire des études cliniques chez les enfants ont montré que tant méthylphénidate que le méthylphénidate administré trois fois par jour augmentaient, par rapport au placebo, le pouls au repos de 2 à 6 battements par minute en moyenne, ainsi que la tension artérielle systolique et diastolique d'environ 1 à 4 mmHg. Dans les études contrôlées par un placebo chez les adultes on a observé au point final une augmentation moyenne du pouls au repos de 4 à 6 battements par minute contre un changement moyen d'environ –2 à 3 battements par minute sous placebo. Au point final, les changements moyens de la tension artérielle sous méthylphénidate allaient de –1 à 1 mmHg (systolique) et de 0 à 1 mmHg (diastolique), tandis qu'ils étaient sous placebo de –1 à 1 mmHg (systolique) et de –2 à 0 mmHg (diastolique).
• +La prudence est donc recommandée en cas de traitement de patients dont l'état général pourrait être affecté par une élévation de la tension ou de la fréquence du pouls.
• +La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de dépendance à un médicament. L'abus chronique peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique avec divers degrés de comportement anormal. Des épisodes manifestement psychotiques peuvent se produire, surtout lors d'usage abusif par voie parentérale.
• +Lors de l'arrêt d'une utilisation abusive, une surveillance très étroite est nécessaire, car de graves dépressions peuvent alors apparaître. En cas d'arrêt après une utilisation thérapeutique chronique, les symptômes du trouble de base peuvent être démasqués et exiger un traitement complémentaire.
• +Une surveillance attentive du patient est indispensable à l'arrêt du médicament car des manifestations de sevrage sont possibles et une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. Certains patients nécessitent éventuellement un suivi prolongé.
• +Il existe des indices cliniques selon lesquels le méthylphénidate pourrait abaisser le seuil des crises chez les patients ayant des antécédents de crises épileptiques, ou présentant un EEG anormal sans crises épileptiques ou, dans des cas très rares, chez des patients sans crises épileptiques antérieures et sans indications dans l'EEG. Le médicament doit être arrêté si des convulsions se manifestent.
• +Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a rapporté alors des troubles de l'accommodation et une vision floue.
• +Pendant un traitement à long terme, des examens hématologiques périodiques sont recommandés (hémogramme différentiel complet et numération des plaquettes).
• +La décision, après anamnèse détaillée et examen complet, de prescrire Méthylphénidate Spirig HC retard dans les troubles hyperkinétiques devrait dépendre de l'évaluation du degré de sévérité des symptômes et de l'âge de l'enfant. La décision ne devrait pas être prise seulement en raison de l'existence d'un ou de plusieurs troubles comportementaux manifestes. Si les symptômes sont liés à des réactions de stress aiguës, Méthylphénidate Spirig HC retard n'est en général pas indiqué.
• +Prudence lors de l'utilisation d'agonistes alpha-2 centraux, tels que la clonidine (voir «Interactions»).
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Méthylphénidate Spirig HC retard.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Méthylphénidate Spirig HC retard ne doit pas être administré aux patients traités par inhibiteurs de la MAO (traitement actuel ou durant les deux semaines précédentes) (voir «Contre-indications»).
• +A cause d'une élévation possible de la tension artérielle, Méthylphénidate Spirig HC retard sera administré avec prudence lors de son association à des agents vasopresseurs.
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée après l'utilisation concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques.
• +Les médicaments sérotoninergiques comprennent par exemple les triptans, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), le lithium, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine et le millepertuis (Hypericum perforatum) tout comme les principes actifs inhibant le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO comme le bleu de méthylène), le principe actif antibiotique linézolide et les précurseurs de la sérotonine comme par exemple les suppléments de tryptophane.
• +L'administration concomitante de Méthylphénidate Spirig HC retard et d'un de ces médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée car elle peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique.
• +Le syndrome sérotoninergique est une situation potentiellement fatale. Les symptômes peuvent par exemple comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des symptômes neuromusculaires, des convulsions et/ou des symptômes gastro-intestinaux. Dans sa forme la plus sévère, le syndrome sérotoninergique peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques.
• +Il est important de reconnaître rapidement ces symptômes. En cas de suspicion d'un syndrome sérotoninergique, le méthylphénidate doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
• +Anesthésiques halogénés: il y a un risque d'augmentation soudaine de la pression artérielle au cours d'opérations. Il ne faudrait pas prendre de méthylphénidate le jour de l'intervention lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.
• +Influence de Méthylphénidate Spirig HC retard sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Des rapports indiquent que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme d'anticoagulants de type coumarine, d'anticonvulsivants (p.ex. phénobarbital, phénytoïne ou primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le méthylphénidate, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de ce médicament co-administré et de déterminer les concentrations plasmatiques du principe actif (ou le temps de coagulation dans le cas de la coumarine).
• +Des effets indésirables graves (dont une mort subite) ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine et de méthylphénidate. La sécurité de l'utilisation du méthylphénidate en association avec la clonidine ou d'autres α2-agonistes à effet central n'a pas été étudiée systématiquement jusqu'à présent.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Méthylphénidate Spirig HC retard peut diminuer l'effet hypotenseur des antihypertenseurs.
• +L'alcool peut renforcer les effets indésirables sur le système nerveux central des psychotropes, Méthylphénidate Spirig HC retard compris. Il est donc conseillé de renoncer à l'alcool pendant le traitement.
• +Substances dopaminergiques incluant les antipsychotiques: Comme l'un des principaux effets du méthylphénidate est d'augmenter les taux extracellulaires de dopamine, Méthylphénidate Spirig HC retard peut être associé à des interactions pharmacodynamiques lorsqu'il est administré avec des agonistes dopaminergiques directs ou indirects (y compris des substances dopaminergiques et des antidépresseurs tricycliques), ou alors avec des antagonistes dopaminergiques, y compris des antipsychotiques. La prudence est recommandée chez les patients traités par Méthylphénidate Spirig HC retard et un antipsychotique, car des symptômes extrapyramidaux pourraient survenir lors de l'administration concomitante de ces médicaments ou lors de l'ajustement de la posologie de l'un de ces médicaments ou des deux médicaments.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Méthylphénidate Spirig HC retard ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si c'est absolument nécessaire.
• +Les résultats d'une étude de cohorte portant sur au total d'environ 3400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque global d'anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.
• +Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dans le cadre des notifications spontanées.
• +Allaitement
• +Le méthylphénidate a été mis en évidence dans le lait maternel. Sur la base d'échantillons de lait maternel de cinq mères, les concentrations de méthylphénidate présentes dans le lait maternel ont entraîné des doses correspondant à 0,16 à 0,7% de la dose maternelle corrigée en fonction du poids chez le nourrisson et un rapport de la quantité dans le lait maternel sur la quantité dans le plasma maternel de 1,1, à 2,7. Par mesure de précaution, on devrait conseiller aux mères qui allaitent de ne pas prendre Méthylphénidate Spirig HC retard.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +On sait que méthylphénidate peut occasionner des vertiges. La prudence est donc recommandée en cas de conduite automobile, de conduite de machines ou d'autres activités potentiellement dangereuses. Les patients devraient être avertis en conséquence jusqu'à ce qu'ils soient suffisamment sûrs que Méthylphénidate Spirig HC retard n'a pas d'influence négative sur leur aptitude à exercer ces activités.
• +Effets indésirables
• +Dans les paragraphes suivants, la fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10 et ≥1/100), occasionnels (<1/100 et ≥1/1000), rares (<1/1000 et ≥10'000), très rares (<1/10'000)
• +Des effets indésirables considérés comme des effets de classe ont été observés lors de l'emploi de médicaments contenant du méthylphénidate.
• +Les effets indésirables observés le plus fréquemment sont:
• +Infections et infestations: rhinopharyngite.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, diminution modérée de la prise de poids et de la croissance en taille en cas d'utilisation prolongée chez l'enfant.
• +Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, labilité affective, agression, agitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• +Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.
• +Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• +Affections vasculaires: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, troubles gastriques et vomissements, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit, éruption cutanée, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, retard de croissance lors d'une utilisation prolongée chez l'enfant.
• +Investigations: modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (le plus souvent une élévation), perte de poids.
• +Indépendamment de leur fréquence, il faut informer aussi les patients des effets indésirables suivants, cliniquement significatifs ou sévères, survenant avec les médicaments contenant du méthylphénidate:
• +Affections psychiatriques: suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, comportement répétitif, hallucinations tactiles.
• +Affections du système nerveux: mouvements choréo-athétosiques, tics ou aggravation de tics existants, troubles nerveux réversibles, migraine, syndrome malin des neuroleptiques.
• +Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
• +Affections cardiaques: mort subite cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires: troubles ou hémorragie cérébrovasculaires, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid périphérique (mains ou pieds froids).
• +Affections gastro-intestinales: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliative, syndrome de Steven-Johnson, érythème polymorphe, exanthème médicamenteux.
• +Troubles du rein et des voies urinaires: hématurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: gynécomastie.
• +En outre, des effets indésirables ont été rapportés en relation avec l'utilisation de méthylphénidate:
• +Données provenant des études cliniques
• +Les effets indésirables figurant ci-dessous ont été rapportés dans le cadre d'études faites soit chez l'enfant ou l'adolescent, soit chez l'adulte et peuvent s'appliquer aux deux populations de patients.
• +Patients pédiatriques
• +La tolérance de méthylphénidate a été étudiée dans quatre études cliniques en double-aveugle contrôlées par placebo sur 639 patients pédiatriques (enfants et adolescents) atteints de TDA-H. Les informations de ce paragraphe sont tirées de données regroupées.
• +Dans le tableau 2 sont listés les effets indésirables qui ont été signalés dans ces études chez ≥1% des patients pédiatriques traités par méthylphénidate (enfants et adolescents).
• +Tableau 2: Effets indésirables signalés dans quatre études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo chez ≥1% des patients pédiatriques traités par méthylphénidate (enfants et adolescents)
• +Système/classe organique Effet indésirable Méthylphénidate (n= 321) % Placebo (n= 318) %
• +Infections et infestations
• +Rhinopharyngite 2,8 2,2
• +Affections psychiatriques
• +Insomnie* 2,8 0,3
• +Affections du système nerveux
• +Vertiges 1,9 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux 1,9 0,9
• +Douleurs pharyngo-laryngées 1,2 0,9
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleurs épigastriques 6,2 3,8
• +Vomissements 2,8 1,6
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Pyrexie (fièvre) 2,2 0,9
• -Dosisanpassung /Titration
• -Die Festlegung der Dosierung für Patienten, die gegenwärtig Methylphenidat in anderem Zusammenhang einnehmen, soll aufgrund einer klinischen Beurteilung vorgenommen werden.
• -Allgemein können in wöchentlichen Abständen in 18 mg Schritten Dosiserhöhungen vorgenommen werden.
• -Tagesdosen über 54 mg bei Kindern und über 72 mg bei Jugendlichen und Erwachsenen werden nicht empfohlen.
• -Langzeitbehandlung
• -Zur Langzeitanwendung von Methylphenidat, v.a. im Hinblick auf Suchtpotential und andere unerwünschte Wirkungen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») liegen keine systematischen Untersuchungen anhand kontrollierter Studien vor. Regelmässig sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung überprüft und das Präparat abgesetzt werden, um den Zustand der Patienten ohne Arzneimitteleinnahme zu prüfen.
• -Umstellung von Methylphenidat Spirig HC retard auf ein anderes Methylphenidatpräparat mit verlängerter Freisetzung
• -Andere Methylphenidatformulierungen mit verlängerter Freisetzung mit anderen Freisetzungsprofilen weisen möglicherweise auch andere Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofile auf als Methylphenidat Spirig HC retard. Es wird empfohlen, eine Umstellung nur unter zusätzlicher ärztlicher Aufsicht durchzuführen.
• -Dosisreduktion und Absetzung
• -Bei paradoxen Reaktionen (Verschlimmerung von Symptomen) oder anderen unerwünschten Wirkungen soll die Dosierung reduziert oder, falls notwendig, das Präparat abgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Die Anwendung von Methylphenidat Spirig HC retard bei älteren Patienten über 65 Jahre ist in kontrollierten Studien nicht untersucht worden.
• -Kinder (<6 Jahre) und Jugendliche
• -In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Methylphenidat Spirig HC retard bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Methylphenidat Spirig HC retard darf bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.
• -Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Methylphenidat Spirig HC retard muss von Zeit zu Zeit (spätestens aber nach 12 Monaten) abgesetzt werden und der Nutzen der Therapie neu bewertet werden.
• -Art der Anwendung
• -Methylphenidat Spirig HC Retardtabletten müssen zusammen mit Flüssigkeit als Ganzes geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden, da der Wirkstoff in einer nicht-absorbierbaren Hülle enthalten ist, durch welche dieser kontrolliert und kontinuierlich freigesetzt wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Methylphenidat Spirig HC retard kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat diese Symptome verstärken kann;
• -·Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia-nervosa, psychotische Symptome, Suizidneigung, Manie, Schizophrenie oder Borderline-Persönlichkeitsstörung, da Methylphenidat diese Zustände verschlechtern könnte;
• -·Alkohol- und Drogenabusus;
• -·familiäre Belastung oder Diagnose von Tourette Syndrom;
• -·Glaukom;
• -·bei Patienten mit vergrösserter Prostata mit Restharnbildung;
• -·Phäochromozytom;
• -·Hyperthyreose;
• -·Herzrhythmusstörungen;
• -·Vorbestehende Herz-Kreislauferkrankungen einschliesslich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien, Herzinfarkt, potentiell lebensbedrohender Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die aufgrund von Dysfunktionen der Ionenkanäle verursacht wurden);
• -·arterielle Verschlusskrankheit;
• -·Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefässabnormalitäten einschliesslich Vaskulitis oder Schlaganfall;
• -·Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) und während mindestens 14 Tagen im Anschluss an die Absetzung eines MAO-Hemmers (es kann dabei zu einer akuten arteriellen Hypertonie kommen) (siehe «Interaktionen»);
• -·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Kindern und Erwachsenen mit strukturellen Anomalien am Herzen, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Solche Ereignisse wurden vereinzelt auch bei Patienten mit vermuteten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.
• -Um bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Kindern und Erwachsenen, bei denen eine Behandlung mit Methylphenidat vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine physische Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).
• -Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und anschliessend, falls immer klinisch indiziert.
• -Bei Kindern und Erwachsenen, bei denen während einer Behandlung mit Methylphenidat Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.
• -Methylphenidat Spirig HC retard darf bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden. Zu Wirksamkeit und Sicherheit und zur Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Während der Behandlung mit Methylphenidat sollten die Patienten bei jeder Dosisanpassung und bei jedem Besuch hinsichtlich des Auftretens von Tics oder eines Tourette-Syndroms überwacht werden; falls klinisch geboten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Es gibt klinische Hinweise darauf, dass während der Verabreichung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat vermehrt psychiatrische Störungen (einschliesslich Suchtverhalten und suizidales Verhalten) sowie Gewichts- und Appetitverlust auftreten. Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch und jeder Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass Methylphenidat Spirig HC Retardtabletten als Ganzes zusammen mit Flüssigkeit eingenommen werden müssen. Sie dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden. Der Wirkstoff befindet sich innerhalb einer nicht-absorbierbaren Hülle, durch die er kontrolliert und kontinuierlich freigegeben wird. Die Hülle wird zusammen mit unlöslichen Komponenten des Tablettenkerns aus dem Körper ausgeschieden; es besteht deshalb für die Patienten kein Grund zur Beunruhigung, falls sie in ihrem Stuhl ein tablettenähnliches Objekt entdecken.
• -Da die Methylphenidat Spirig HC Retardtabletten nicht deformierbar sind und auch im Gastrointestinaltrakt ihre Gestalt nicht merklich ändern, sollte Methylphenidat Spirig HC retard normalerweise nicht an Patienten mit vorbestehender schwerer gastrointestinaler Stenose oder Verengung (pathologisch oder iatrogen), Dysphagie oder ausgeprägter Schwierigkeit, Tabletten zu schlucken, abgegeben werden. Es sind seltene Fälle obstruktiver Symptome bei Patienten mit bekannter Verengung in Verbindung mit der Einnahme von Präparaten in nicht-deformierbaren Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe berichtet worden. Aufgrund der Struktur der Retardtablette zur kontrollierten Wirkstofffreigabe sollte Methylphenidat Spirig HC retard nur an Patienten abgegeben werden, die die Retadtablette als Ganzes schlucken können.
• -Methylphenidat Spirig HC retard soll nicht zur Behandlung schwerer Depressionen und/oder zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden.
• -Vorsicht gilt besonders bei der Anwendung von Stimulantien zur Behandlung von ADHS bei Patienten, bei denen eine komorbide bipolare Störung vorliegen könnte, die sich aber aktuell im euthymen oder Erhaltungs-Intervall befinden, da bei solchen Patienten eine manische Episode ausgelöst werden kann. Vor dem Behandlungsbeginn mit Stimulantien muss bei Patienten mit komorbiden depressiven Symptomen sehr sorgfältig abgeklärt werden, ob bei ihnen ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Zu diesen Abklärungen gehört die Aufnahme einer detaillierten psychiatrischen Krankengeschichte, einschliesslich einer Familien-Anamnese von Suiziden, bipolaren Störungen und Depressionen.
• -Psychotische (z.B. Halluzinationen) oder manische Symptome wurden bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder Manie in der Vorgeschichte unter der Behandlung mit Methylphenidat Spirig HC retard bei üblichen Dosierungen beobachtet. Falls solche Symptome auftreten, sollte sorgfältig geprüft werden, ob Methylphenidat Spirig HC retard eine kausale Rolle spielt; die Beendigung der Therapie kann angemessen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat Spirig HC retard beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom auftreten (siehe «Interaktionen»).
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidathaltigen Produkten wurden sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über Einzelfälle von langanhaltenden und schmerzhaften Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche Behandlung, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde meist nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidatfreien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die schmerzhafte Erektionen entwickeln, die ungewöhnlich lang anhalten (mehr als 2 Stunden) oder häufig sind, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen. Die Medizinalpersonen sollen Patienten und ihre Eltern ausdrücklich auf dieses Problem und dessen Dringlichkeit hinweisen.
• -Zerebrovaskuläre Erkrankungen
• -Bei der Anwendung von Methylphenidat wurde über zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebrovaskuläre Okklusion und zerebrale Hämorrhagie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein frühes Erkennen aufgrund starker Hinweise kann das umgehende Absetzen von Methylphenidat Spirig HC retard ermöglichen und ist für eine frühzeitige Behandlung wesentlich. Starke Hinweise sind neu auftretende neurologische Symptome, die mit einer zerebralen Ischämie oder Hämorrhagie korrelieren, wie starke Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, einseitige Schwäche, Lähmung, Beeinträchtigung von Koordination, Visus, Sprechen oder Gedächtnis.
• -Bei Patienten mit vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen (z.B. Aneurysma, vaskuläre Fehlbildungen/Anomalien) wird die Behandlung mit Methylphenidat Spirig HC retard nicht empfohlen. (siehe unter «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund klinischer Erfahrung wird vermutet, dass die Verabreichung von Methylphenidat an Patienten mit psychotischen Störungen die Symptome von Verhaltens- oder Denkstörungen verstärken kann.
• -Bei den klinischen Laborstudien an Kindern zeigte es sich, dass sowohl Methylphenidat wie auch dreimal täglich verabreichtes Methylphenidat gegenüber Placebo während des Tages den Ruhepuls um durchschnittlich 2 bis 6 Schläge pro Minute und den systolischen wie auch diastolischen Blutdruck um rund 1 bis 4 mmHg erhöhten. In placebokontrollierten Studien an Erwachsenen wurde unter Methylphenidat am Endpunkt eine durchschnittliche Steigerung des Ruhepulses von 4 bis 6 Schlägen pro Minute beobachtet vs. einer durchschnittlichen Veränderung von rund –2 bis 3 Schläge pro Minute unter Placebo. Am Endpunkt lagen die mittleren Blutdruckveränderungen unter Methylphenidat zwischen etwa –1 bis 1 mmHg (systolisch) und 0 bis 1 mmHg (diastolisch) und unter Placebo bei –1 bis 1 mmHg (systolisch) sowie –2 bis 0 mmHg (diastolisch).
• -Vorsicht ist deshalb angebracht bei der Behandlung von Patienten, deren Allgemeinzustand durch eine Erhöhung von Blutdruck oder Pulsfrequenz beeinträchtigt werden könnte.
• -Bei Patienten mit früherer Medikamentenabhängigkeit ist bei der Verabreichung von Methylphenidat Spirig HC retard Vorsicht angebracht. Chronischer Missbrauch kann zu ausgeprägter Toleranz und psychischer Abhängigkeit mit abnormalem Verhalten in verschiedenen Schweregraden führen. Speziell bei parenteralem Abusus können manifeste psychotische Episoden vorkommen.
• -Bei der Absetzung von missbräuchlicher Anwendung ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich, da dabei schwere Depressionen auftreten können. Bei der Absetzung nach chronischer therapeutischer Anwendung können Symptome der zugrundeliegenden Störung demaskiert werden, die eine Nachbehandlung erfordern.
• -Eine sorgfältige Überwachung ist beim Absetzen des Arzneimittels erforderlich, da es dabei zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von chronischer Überaktivität kommen kann. Einige Patienten benötigen möglicherweise Nachuntersuchungen über einen längeren Zeitraum.
• -Es gibt klinische Hinweise darauf, dass Methylphenidat bei Patienten mit epileptischen Anfällen in der Anamnese, oder mit vorbestehenden Abnormalitäten des EEG ohne epileptische Anfälle oder, in sehr seltenen Fällen, bei Patienten ohne vorherige epileptische Anfälle und Hinweise im EEG, die Krampfschwelle herabsetzen kann. Beim Auftreten von Konvulsionen sollte das Präparat abgesetzt werden.
• -In seltenen Fällen sind Symptome von Sehstörungen vorgekommen. Dabei ist über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet worden.
• -Während einer länger dauernden Therapie sind periodische hämatologische Untersuchungen (komplettes Differentialblutbild und Thrombozytenzahlbestimmung) angezeigt.
• -Die Entscheidung, Methylphenidat Spirig HC retard nach detaillierter Anamnese und Untersuchung bei hyperkinetischen Verhaltensstörungen zu verschreiben, sollte von der Beurteilung des Schweregrades der Symptome und dem Alter des Kindes abhängig gemacht werden. Die Verschreibung sollte nicht allein aufgrund des Vorhandenseins einzelner oder mehrerer auffälliger Verhaltensmerkmale erfolgen. Stehen die Symptome mit akuten Stressreaktionen in Verbindung, ist Methylphenidat Spirig HC retard im Allgemeinen nicht indiziert.
• -Vorsicht bei der Anwendung zentral wirksamer alpha-2-Agonisten wie Clonidin (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methylphenidat Spirig HC retard nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Methylphenidat Spirig HC retard darf bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten (momentan oder während der letzten zwei Wochen) nicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund der möglichen Erhöhung des Blutdrucks sollte Methylphenidat Spirig HC retard in Kombination mit vasopressorischen Substanzen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es liegen Berichte über das Auftreten eines Serotoninsyndroms nach gleichzeitiger Anwendung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln vor.
• -Zu den serotonergen Arzneimitteln zählen beispielsweise Triptane, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Wirkstoffe, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), der antibiotische Wirkstoff Linezolid oder von Serotonin-Vorstufen, beispielsweise Tryptophan-Supplementa.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Methylphenidat Spirig HC retard und einem der serotonergen Arzneimittel wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann.
• -Das Serotoninsyndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Situation. Symptome können beispielsweise Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome, Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. In seiner schwersten Ausprägung kann das Serotoninsyndrom Ähnlichkeit mit einem malignen neuroleptischen Syndrom aufweisen.
• -Schnelles Erkennen dieser Symptome ist wichtig. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Serotoninsyndroms ist Methylphenidat umgehend abzusetzen, und es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Halogenierte Anästhetika: Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckanstiegs. Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Methylphenidat am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.
• -Einfluss von Methylphenidat Spirig HC retard auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Es liegen Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen einer Methylphenidat-Therapie kann es erforderlich werden, die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten Arzneimittel anzupassen und die Wirkstoffkonzentrationen im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).
• -Schwere unerwünschte Wirkungen (einschliesslich des plötzlichen Todes) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und Methylphenidat berichtet. Die Sicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirkenden α2-Agonisten wurde bisher nicht systematisch untersucht.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Methylphenidat Spirig HC retard kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva reduzieren.
• -Alkohol kann unerwünschte zentralnervöse Effekte von Psychopharmaka, Methylphenidat Spirig HC retard eingeschlossen, verstärken. Es ist deshalb ratsam, während der Behandlung auf Alkohol zu verzichten.
• -Dopaminerge Substanzen einschliesslich Antipsychotika: Da eine Hauptwirkung von Methylphenidat darin besteht, die extrazellulären Dopaminspiegel zu erhöhen, kann Methylphenidat Spirig HC retard mit pharmakodynamischen Interaktionen verbunden sein, wenn es zusammen mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (einschliesslich dopaminergen Substanzen und trizyklischen Antidepressiva) oder Dopaminantagonisten einschliesslich Antipsychotika verabreicht wird. Bei Patienten, die sowohl Methylphenidat Spirig HC retard als auch ein Antipsychotikum erhalten, ist Vorsicht geboten, da extrapyramidale Symptome auftreten könnten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden oder wenn die Dosierung eines oder beider Arzneimittel angepasst wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Während der Schwangerschaft darf Methylphenidat Spirig HC retard nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Daten aus einer Kohortenstudie mit insgesamt etwa 3400 im ersten Trimenon exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. Die Häufigkeit kardialer Fehlbildungen war leicht erhöht (gepooltes adjustiertes relatives Risiko 1,3; 95%-KI: 1,0–1,6), entsprechend 3 zusätzlichen Kindern mit kongenitaler kardialer Fehlbildung auf 1000 Frauen, die Methylphenidat im ersten Trimenon erhalten, im Vergleich zu nicht exponierten Schwangerschaften. Es liegen Spontanberichte von kardiorespiratorischer Toxizität bei Neugeborenen vor, insbesondere wurde von fetaler Tachykardie und Atemnot berichtet.
• -Stillzeit
• -Methylphenidat wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Ausgehend von Muttermilchproben von fünf Müttern führten die Methylphenidatkonzentrationen in der Muttermilch beim Säugling zu Dosen von 0,16 bis 0,7% der maternalen, nach Gewicht berichtigten Dosierung und zu einem Verhältnis der Menge in der Muttermilch zur Menge im maternalen Plasma im Bereich von 1,1 bis 2,7. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Methylphenidat Spirig HC retard nicht einzunehmen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es ist bekannt, dass Methylphenidat Schwindelgefühle verursachen kann. Beim Fahren, Bedienen von Maschinen oder anderen potentiell gefährlichen Tätigkeiten ist deshalb Vorsicht angebracht. Die Patienten sollten angemessen gewarnt werden, bis sie sich hinreichend sicher sind, dass Methylphenidat Spirig HC retard ihre Fähigkeit, derartige Tätigkeiten auszuführen, nicht negativ beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In folgenden Abschnitten ist die Häufigkeit wie folgt anzugeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 und ≥1/100), gelegentlich (<1/100 und ≥1/1000), selten (<1/1000 und ≥10'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Bei der Anwendung von methylphenidathaltigen Arzneimittel sind unerwünschte Wirkungen beobachtet worden, die als Klasseneffekte zu deuten sind.
• -Die dabei am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nasopharyngitis.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit, mässig verringerte Gewichts- und Grössenzunahme bei längerer Anwendung bei Kindern.
• -Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affektlabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.
• -Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.
• -Herzerkrankungen: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.
• -Untersuchungen: Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist eine Erhöhung), Gewichtsabnahme.
• -Unabhängig von ihrer Häufigkeit muss auch auf die folgenden klinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei methylphidathaltigen Arzneimitteln hingewiesen werden:
• -Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, repetitive Verhaltensweise, taktile Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems: choreatische Bewegungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.
• -Augenerkrankungen: Akkomodationsstörungen.
• -Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.
• -Gefässerkrankungen: zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Leberfunktionsstörung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Hämaturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.
• -Daneben wurde über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methylphenidat berichtet:
• -Daten aus klinischen Studien
• -Die folgenden aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden entweder in den Studien bei pädiatrischen oder bei erwachsenen Patienten beobachtet und können für beide Patienten-Kollektive relevant sein.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in vier placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien an 639 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) mit ADHS untersucht. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• -In Tabelle 2 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die in diesen Studien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in vier placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden
• -System/Organklasse Unerwünschtes Ereignis Methylphenidat (n= 321) % Placebo (n= 318) %
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nasopharyngitis 2,8 2,2
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit* 2,8 0,3
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schwindel 1,9 0
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten 1,9 0,9
• -Pharyngolaryngeale Schmerzen 1,2 0,9
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Oberbauchschmerzen 6,2 3,8
• -Erbrechen 2,8 1,6
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Pyrexie (Fieber) 2,2 0,9
• -
• -* Beinhaltet anfängliche Schlafstörung (Methylphenidat = 0,6%) und Schlaflosigkeit im Verlauf (Methylphenidat = 2,2%).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Erwachsene Patienten
• -Die Sicherheit von Methylphenidat wurde an 905 erwachsenen ADHS-Patienten untersucht, welche an drei placebokontrollieren, klinischen Doppelblindstudien teilnahmen. Die Informationen in diesem Abschnitt stammen aus gepoolten Daten.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in diesen Studien von ≥1% der Methylphenidat-Patienten angegeben wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die von ≥1% der erwachsenen Methylphenidat-Patienten in drei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien angegeben wurden
• -System/Organklasse Unerwünschtes Ereignis Methylphenidat (n= 596) % Placebo (n= 309) %
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Infektion des oberen Respirationstrakts 1,7 1,0
• -Sinusitis 1,3 1,0
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit 24,8 6,1
• -Appetitlosigkeit 4,2 1,3
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit 13,3 7,8
• -Angstgefühle 8,4 2,9
• -Anfängliche Schlafstörungen 5,7 2,6
• -Depressive Verstimmung 4,4 2,6
• -Unruhe 4,0 0
• -Agitiertheit 3,2 0,6
• -Nervosität 2,3 0,6
• -Bruxismus 1,5 0,6
• -Depressionen 1,5 0,6
• -Affektlabilität 1,3 0,6
• -Verminderte Libido 1,3 0,6
• -Panik Attacken 1,3 0,3
• -Spannung 1,3 0,3
• -Aggressionen 1,2 0,6
• -Verwirrung 1,0 0,3
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 24,2 18,8
• -Schwindelgefühl 7,4 5,5
• -Zittern 3,4 0,6
• -Parästhesien 1,2 0
• -Spannungskopfschmerzen 1,0 0,3
• -Augenerkrankungen
• -Akkomodationsstörung 1,3 0
• -Verschwommenes Sehen 1,3 1,0
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Vertigo 2,0 0,3
• -Herzerkrankungen
• -Tachykardie 6,0 0
• -Palpitationen 4,5 0,6
• -Gefässerkrankungen
• -Hypertonie 2,2 1,6
• -Hitzewallungen 1,3 0,6
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Oropharyngolaryngeale Schmerzen 1,5 1,3
• -Husten 1,2 1,0
• -Atemnot 1,2 0,6
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Mundtrockenheit 15,1 3,6
• -Nausea 14,3 4,9
• +* Comprend les troubles du sommeil au début du traitement (méthylphénidate = 0,6%) et l'insomnie au cours du traitement (méthylphénidate = 2,2%).
• +La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.
• +Patients adultes
• +La tolérance de méthylphénidate a été étudiée sur 905 patients adultes atteints de TDA-H qui avaient pris part à trois études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Les informations de ce paragraphe viennent de données regroupées.
• +Les effets indésirables qui ont été signalés dans ces études par ≥1% des patients méthylphénidate sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes sous méthylphénidate dans 3 études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo.
• +Système/classe organique Effet indésirable Méthylphénidate (n= 596) % Placebo (n= 309) %
• +Infections et infestations
• +Infection du tractus respiratoire supérieur 1,7 1,0
• +Sinusite 1,3 1,0
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l'appétit 24,8 6,1
• +Perte de l'appétit 4,2 1,3
• +Affections psychiatriques
• +Insomnie 13,3 7,8
• +Anxiété 8,4 2,9
• +Troubles du début du sommeil 5,7 2,6
• +Humeur dépressive 4,4 2,6
• +Excitation 4,0 0
• +Agitation 3,2 0,6
• +Nervosité 2,3 0,6
• +Bruxisme 1,5 0,6
• +Dépression 1,5 0,6
• +Faiblesse affective 1,3 0,6
• +Diminution de la libido 1,3 0,6
• +Attaques de panique 1,3 0,3
• +Tension 1,3 0,3
• +Agressivité 1,2 0,6
• +Confusion 1,0 0,3
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 24,2 18,8
• +Sensations de vertiges 7,4 5,5
• +Tremblements 3,4 0,6
• +Paresthésies 1,2 0
• +Céphalées de tension 1,0 0,3
• +Affections oculaires
• +Trouble de l'accommodation 1,3 0
• +Vision floue 1,3 1,0
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Vertige 2,0 0,3
• +Affections cardiaques
• +Tachycardie 6,0 0
• +Palpitations 4,5 0,6
• +Affections vasculaires
• +Hypertension 2,2 1,6
• +Bouffées de chaleur 1,3 0,6
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Douleurs pharyngo-laryngées 1,5 1,3
• +Toux 1,2 1,0
• +Dyspnée 1,2 0,6
• +Affections gastro-intestinales
• +Sécheresse de la bouche 15,1 3,6
• +Nausée 14,3 4,9
• -Erbrechen 1,8 0,6
• -Obstipation 1,5 0,6
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Übermässiges Schwitzen 5,7 1,3
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Muskelanspannung 1,3 0
• -Muskelkrämpfe 1,0 0,3
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Erektile Dysfunktion 1,0 0,3
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Reizbarkeit 5,2 2,9
• -Müdigkeit 4,7 4,2
• -Durst 1,8 0,6
• -Asthenie 1,2 0
• -Untersuchungen
• -Gewichtsverlust 8,7 3,6
• -Erhöhte Herzfrequenz 3,0 1,9
• -Erhöhter Blutdruck 2,5 1,9
• -Erhöhte Alaninaminotransferase 1,0 0
• +Vomissements 1,8 0,6
• +Constipation 1,5 0,6
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Transpiration excessive 5,7 1,3
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Tension musculaire 1,3 0
• +Crampes musculaires 1,0 0,3
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Dysfonction érectile 1,0 0,3
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Irritabilité 5,2 2,9
• +Fatigue 4,7 4,2
• +Soif 1,8 0,6
• +Asthénie 1,2 0
• +Investigations
• +Perte de poids 8,7 3,6
• +Augmentation de la fréquence cardiaque 3.0 1,9
• +Augmentation de la pression artérielle 2,5 1,9
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 1,0 0
• -Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Daten aus offenen Studien – Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit ≥1% berichtet wurden
• -Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in zwölf klinischen offenen Studien an 3782 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit ADHS untersucht. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• -In Tabelle 4 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die in diesen Studien von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten angegeben wurden und die nicht in den Tabellen 2 und 3 genannt sind.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten in zwölf offenen Studien angegeben wurden
• -System/Organklasse Unerwünschtes Ereignis Methylphenidat (n= 3782) %
• -Psychiatrische Erkrankungen
• +La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.
• +Données d'études ouvertes – Effets indésirables signalés avec une fréquence ≥1%
• +La tolérance de méthylphénidate a été étudiée dans douze études cliniques ouvertes sur 3782 patients pédiatriques et adultes atteints de TDA-H. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
• +Dans le tableau 4 sont listés les effets indésirables du médicament qui ont été indiqués dans ces études par ≥1% des patients traités par méthylphénidate et qui n'ont pas été cités dans les tableaux 2 et 3.
• +Tableau 4: effets indésirables du médicament indiqués par ≥1% des patients traités par méthylphénidate dans douze études ouvertes
• +Système/classe organique Effet indésirable Méthylphénidate (n= 3782) %
• +Affections psychiatriques
• -Stimmungsschwankungen 1,1
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schläfrigkeit 1,0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhö 2,4
• -Bauchbeschwerden 1,3
• -Bauchschmerzen 1,2
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Exanthem 1,3
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nervosität («Zappeligkeit») 1,4
• +Fluctuations d'humeur 1,1
• +Affections du système nerveux
• +Somnolence 1,0
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée 2,4
• +Symptômes abdominaux 1,3
• +Douleurs abdominales 1,2
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Exanthème 1,3
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Nervosité («remue sans cesse») 1,4
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Daten aus Doppelblind- und offenen Studien – Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit <1% berichtet wurden
• -Weitere unerwünschte Wirkungen, die in den klinischen Doppelblind- und offenen Studien mit einer Häufigkeit von <1% bei mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen und erwachsenen Patienten auftraten, sind nachstehend aufgeführt.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Leukopenie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Zorn, Schlafstörungen, Hypervigilanz, Traurigkeit, Verstimmung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Psychomotorische Hyperaktivität, Sedierung, Lethargie.
• -Augenerkrankungen
• -Trockene Augen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Makuläres Exanthem.
• -Untersuchungen
• -Herzgeräusch.
• -Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Nachstehend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung von Methylphenidat als unerwünschte Wirkung identifiziert wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10),
• -«häufig» (≥1/100; <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1000; <1/100),
• -«selten» (≥10'000;<1/1000),
• -«sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, aurikuläre Schwellung, bullöse und schuppende Beschwerden, Urtikaria, Pruritus, Rash, Ausschlag, Exantheme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr selten: Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, visuelle Halluzinationen, Manie, Nervosität, Unruhe, beginnende Medikamenten induzierte Psychose, Logorrhö, Libidostörung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr selten: Konvulsionen, Grand Mal-Anfälle, Dyskinesie, zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebrale Hämorrhagie, zerebrovaskuläre Okklusion).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr selten: Diplopie, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Sehstörungen.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr selten: Palpitationen, Angina pectoris, Bradykardie, Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: Raynaud-Syndrom.
• -Leber- und GallenerkrankungenSehr selten: Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Anstieg der Bilirubinkonzentration, Leberfunktionsstörung, von Erhöhung der Transaminasen bis hin zu Leberkoma, akutes Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Haarausfall, Erythem, übermässiges Schwitzen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Arthralgie, Myalgie, Muskelzuckungen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr selten: Priapismus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Selten: Vermindertes therapeutisches Ansprechen.
• -Sehr selten: Schmerzen im Brustkorb, Brustkorbbeschwerden, herabgesetzte Arzneimittelwirkung, Hyperpyrexie.
• -Untersuchungen
• -Selten: Gewichtsabnahme.
• -Sehr selten: Verminderung der Thrombozytenzahl, abnorme Leukozytenzahl.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Bei der Behandlung von Patienten mit einer Überdosierung muss auch der verzögert freisetzende Anteil von Methylphenidat-Formulierung berücksichtigt werden.
• -Anzeichen und Symptome
• -Zu den Anzeichen und Symptomen einer Methylphenidat-Überdosierung, welche hauptsächlich von einer Überstimulierung des ZNS und überschiessenden sympathikomimetischen Wirkungen resultieren, gehören: Erbrechen, Agitiertheit, Muskelzuckungen, Konvulsion, Grand Mal-Konvulsion, Verwirrung, Halluzinationen (akustisch und/oder visuell), übermässiges Schwitzen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz, Sinusarrhythmie, Hypertonie, Mydriasis, Mundtrockenheit und Rhabdomyolyse.
• -Behandlung
• -Die Behandlung besteht aus geeigneten unterstützenden Massnahmen. Der Patient muss vor Selbstverletzung geschützt und gegen äussere Reize abgeschirmt werden, welche die bereits vorhandene Übererregung verstärken könnten. Die Wirksamkeit von Aktivkohle ist nicht nachgewiesen. Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Pyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.
• -Die Wirksamkeit einer peritonealen Dialyse oder Hämodialyse bei der Überdosierung mit Methylphenidat sind nicht nachgewiesen.
• -Bei der Behandlung von Patienten bei Überdosierung ist die verzögerte Freisetzung von Methylphenidat aus der Methylphenidat-Formulierung in die Betrachtung miteinzubeziehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +La majorité des effets indésirables étaient d'une sévérité légère à modérée.
• +Données d'études en double-aveugle et d'études ouvertes – Effets indésirables signalés avec une fréquence <1%
• +Les autres effets indésirables du médicament apparus dans les études cliniques en double-aveugle et dans les études ouvertes avec une fréquence <1% chez les patients pédiatriques et adultes traités par méthylphénidate sont listés ci-dessous.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Leucopénie.
• +Affections psychiatriques
• +Colère, troubles du sommeil, hypervigilance, tristesse, fluctuations d'humeur.
• +Affections du système nerveux
• +Hyperactivité psychomotrice, sédation, léthargie.
• +Affections oculaires
• +Yeux secs.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Exanthème maculaire.
• +Investigations
• +Souffle cardiaque.
• +La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Ci-dessous sont listés les effets indésirables qui ont été identifiés en tant que tels après la mise sur le marché de méthylphénidate. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000), cas isolés compris.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, pancytopénie, thrombopénie, purpura thrombocytopénique.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité comme angio-œdème, réactions anaphylactiques, gonflement auriculaire, troubles bulleux et desquamation, urticaire, prurit, éruption cutanée, exanthème.
• +Affections psychiatriques
• +Très rares: confusion, désorientation, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, manie, nervosité, agitation, psychose induite par les médicaments, logorrhée, troubles de la libido.
• +Affections su système nerveux
• +Très rares: convulsions, crises d'épilepsie (Grand Mal), dyskinésie, affections cérébrovasculaires (y compris vascularite/artérite cérébrale, hémorragie cérébrale, occlusion cérébrovasculaire).
• +Affections oculaires
• +Très rares: diplopie, mydriase, vision trouble, troubles de la vision.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: palpitations, angine de poitrine, bradycardie, extrasystoles, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires.
• +Affections vasculaires
• +Très rares: syndrome de Raynaud.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: élévation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la concentration de bilirubine, troubles de la fonction hépatique allant de l'augmentation des transaminases jusqu'à un coma hépatique, insuffisance hépatique aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: chute de cheveux, érythème, transpiration excessive.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: arthralgie, myalgie, spasmes musculaires.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares: priapisme.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Rares: diminution de la réponse thérapeutique.
• +Très rares: douleurs dans la cage thoracique, troubles thoraciques, diminution de l'efficacité du médicament, hyperpyrexie.
• +Investigations
• +Rares: perte de poids.
• +Très rares: diminution du compte de thrombocytes, compte de leucocytes anormal.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Lors du traitement de patients présentant un surdosage, il faut également tenir compte de la fraction à libération retardée de la formulation de méthylphénidate.
• +Signes et symptômes
• +Parmi les signes et symptômes d'un surdosage de méthylphénidate résultant principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, on trouve: vomissements, agitation, secousses musculaires, convulsions, grand mal, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), transpiration excessive, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase, sécheresse de la bouche et rhabdomyolyse.
• +Traitement
• +Le traitement consiste à prendre les mesures de soutien adéquates, en empêchant le patient de se blesser et le protégeant de tout stimulus extérieur qui viendrait aggraver l'hyperstimulation existante. L'efficacité du charbon actif n'a pas été démontrée. Des soins intensifs sont indispensables pour le maintien des fonctions circulatoire et respiratoire. Pour réduire une pyrexie éventuelle, il peut s'avérer nécessaire de rafraîchir le patient par des mesures externes.
• +L'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse n'a pas été établie lors de surdosage de méthylphénidate.
• +Au cours du traitement de patients surdosés, il faut tenir compte de la libération retardée du méthylphénidate à partir de la formule de méthylphénidate.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Methylphenidathydrochlorid ist ein ZNS Stimulans. Der therapeutische Wirkungsmechanismus auf ADHS ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass Methylphenidat die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum verstärkt. Bei Methylphenidat handelt es sich um eine racemische Mischung der d- und l-Isomere, wobei das d-Isomer pharmakologisch aktiver ist als das l-Isomer.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in 4 randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen und in 2 doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen aufgezeigt, auf welche die ADHS-Kriterien gemäss DSM-IV zutrafen.
• -Erwachsene
• -Es wurden zwei doppelblinde placebokontrollierte Studien bei 627 Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren durchgeführt. Bei den kontrollierten Studien handelte es sich um eine multizentrische 7-wöchige Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen (Studie 02-159) und eine multizentrische 5-wöchige Fixdosisstudie mit Parallelgruppen (Studie 3002), in denen einmal täglich angewendetes Methylphenidat (36 bis 108 mg/Tag bzw. 18, 36 und 72 mg/Tag) mit einem Placebo verglichen wurde.
• -In Studie 02-159 wurde die Veränderung in dem primären Endpunkt AISR-Skala (Adult ADHD Investigator Rating Scale; Skala zur Prüferbeurteilung von ADHS bei Erwachsenen) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS am Ende der 7. Woche untersucht. Verglichen wurde Methylphenidat in Dosen von 36 mg/Tag bis 108 mg/Tag und Placebo. Von 226 Patienten, die in die 7-wöchige Studie aufgenommen worden waren, wurden 110 in die Behandlungsgruppe mit Methylphenidat und 116 in die Placebogruppe randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 36 mg/Tag, wobei die Dosis je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien bei akzeptabler Verträglichkeit festgestellt wurden, stufenweise um 18 mg/Tag (36 bis 108 mg/Tag) erhöht wurde. Beim letzten Studientermin zeigte sich bei der Prüferbeurteilung für die Erwachsenen, die Methylphenidat eingenommen hatten, eine signifikant bessere Response in den mittleren Veränderungsscores (Mittelwert der Kleinstquadrate, SEM) der AISR-Skala als für die Erwachsene, die Placebo eingenommen hatten.
• -Studie 3002 war eine multizentrische doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Parallelgruppen (5-wöchige Dauer) mit 3 Fixdosisgruppen (18, 36 und 72 mg). Die Patienten, bei denen ein ADHS diagnostiziert worden war, wurden randomisiert, um Methylphenidat in Dosen von 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), 72 mg/Tag (n=102) oder ein Placebo (n=96) zu erhalten. Die erwachsenen Patienten, die Methylphenidat eingenommen hatten, wiesen in allen drei Dosisgruppen im Gesamtscore auf der CAARS-SS-Skala (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (Conners-Skala zur Beurteilung von ADHS bei Erwachsenen) nach 5 Wochen eine signifikant bessere Response auf als die Patienten, die Placebo eingenommen hatten.
• -Jugendliche
• -In einer randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie (Studie 01-146) mit 177 Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren mit ADHS wurde untersucht, inwieweit es Verbesserungen nach einer Behandlung mit Methylphenidat in Dosen von bis zu 72 mg/Tag (1,4 mg/kg/Tag) im Vergleich zu Placebo gibt. Von den in die unverblindete 4-wöchige Titrationsphase aufgenommenen 220 Patienten wurden, wurden 177 Patienten, je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien auf der ADHS-Beurteilungsskala erfüllt waren und bei der Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit akzeptable Verträglichkeit festgestellt wurde, auf eine individualisierte Dosis (maximal 72 mg/Tag) eingestellt. Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden anschliessend randomisiert, um während einer zweiwöchigen doppelblinden Phase entweder ihre individualisierte Dosis von Methylphenidat (18-72 mg/Tag, n=87) oder das Placebo (n=90) zu erhalten. Am Ende dieser Phase zeigten die mittleren Scores der Prüferbeurteilung auf der ADHS-Beurteilungsskala für die Jugendlichen, die Methylphenidat eingenommen hatten, signifikant bessere Ergebnisse als für die Jugendlichen, die Placebo eingenommen hatten.
• -Kinder
• -Es wurden drei doppelblinde, aktiv kontrollierte und placebokontrollierte Studien bei 416 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. In den kontrollierten Studien wurden einmal täglich angewendetes Methylphenidat (18, 36 oder 54 mg), dreimal täglich über 12 Stunden angewendetes Methylphenidat (Tagesgesamtdosis: 15, 30 oder 45 mg) und ein Placebo in zwei monozentrischen 3-wöchigen Crossover-Studien (Studie C-98-003 und C-97-025) und in einem multizentrischen 4-wöchigen Parallelgruppenvergleich (Studie C-98-005) gegenübergestellt. Das Studiendesign in allen drei Studien war darauf angelegt, eine Überlegenheit von Methylphenidat gegenüber Placebo zu zeigen.
• -In den Studien C-98-003, C-97-025, und C-98-005 wurden die ADHS-Symptome von Lehrern anhand der Conners-Skala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität mit Aggression (IOWA) bewertet. In allen drei kontrollierten Studien übereinstimmend gab es bei den Kindern, die Methylphenidat erhalten hatten, eine statistisch signifikant bessere Einstufung in der Subskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität im Vergleich zu Placebo. Die Werte für Methylphenidat und Placebo aus den drei Studien sind in Abbildung 1 dargestellt.
• -Abbildung 1. Mittlere Bewertung der Unaufmerksamkeit/Überaktivität bei Kindern durch Lehrer anhand der Conners-Skala für IOWA bei Anwendung von Methylphenidat
• +Mécanisme d'action
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le chlorhydrate de méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d'action sur le TDA-H n'est pas connu. On suppose que le méthylphénidate bloque la réabsorption de la noradrénaline et de la dopamine dans les neurones présynaptiques et renforce la libération de ces monoamines dans l'espace extra-neuronique. Le méthylphénidate est un mélange racémique d'isomères d et l, l'isomère d étant plus actif du point de vue pharmacologique que l'isomère l.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +L'efficacité de méthylphénidate dans le traitement du TDA-H a été démontrée dans 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des enfants et des adolescents et dans 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des adultes qui présentaient les critères d'un TDA-H selon le DSM-IV.
• +Adultes
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 627 adultes âgés de 18 à 65 ans ont été réalisées. En ce qui concerne les études contrôlées, il s'agissait d'une étude de titration de la dose avec groupes parallèles, multicentrique, de 7 semaines (étude 02-159) et d'une étude à dose fixe avec groupes parallèles, multicentrique, de 5 semaines (étude 3002) dans lesquelles méthylphénidate utilisé une fois par jour (36 à 108 mg/jour ou 18, 36 et 72 mg/jour) a été comparé avec un placebo.
• +Dans l'étude 02-159, la variation du critère d'évaluation primaire, l'échelle AISR (Adult ADHD Investigator Rating Scale; échelle destinée à l'évaluation du TDA-H par l'investigateur chez l'adulte), a été évaluée à la fin de la semaine 7 chez des adultes âgés de 18 à 65 ans atteints de TDA-H. Cette étude a comparé méthylphénidate à des doses comprises entre 36 mg/jour et 108 mg/jour, et un placebo. Sur les 226 patients inclus dans cette étude de 7 semaines, 110 ont été randomisés dans le groupe traité par méthylphénidate et 116 dans le groupe placebo. La dose initiale était de 36 mg/jour, mais la dose a été augmentée par paliers de 18 mg/jour (36 à 108 mg/jour), en fonction de la survenue de certains critères d'amélioration en présence d'une tolérance acceptable. Lors de l'évaluation par l'investigateur au cours du dernier rendez-vous de l'étude, une réponse significativement meilleure au score moyen de la variation (moyenne des moindres carrés, SEM) de l'échelle AISR a été observée pour les adultes qui avaient pris méthylphénidate, par rapport aux adultes qui avaient pris le placebo.
• +L'étude 3002 était une étude dose-réponse multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, avec groupes parallèles (durée de 5 semaines) et 3 groupes à dose fixe (18, 36 et 72 mg). Les patients chez qui un TDA-H avait été diagnostiqué ont été randomisés pour recevoir soit méthylphénidate à des doses de 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), ou 72 mg/jour (n=102), soit un placebo (n=96). Après 5 semaines, les patients adultes des trois groupes qui avaient reçu méthylphénidate ont présenté une réponse significativement meilleure au score global de l'échelle CAARS-SS (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (échelle de Conners pour l'évaluation du TDA-H chez les adultes)), par rapport aux patients qui avaient pris le placebo.
• +Adolescents
• +Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (étude 01-146) menée chez 177 patients âgés de 13 à 18 ans atteints de TDA-H a évalué dans quelle mesure des améliorations peuvent être observées après un traitement par méthylphénidate à des doses allant jusqu'à 72 mg/jour (1,4 mg/kg/jour), en comparaison avec un placebo. Sur 220 patients ayant été inclus dans la phase de titration ouverte de 4 semaines, 177 patients sont passés à une dose individualisée (au maximum 72 mg/jour), selon que certains critères d'amélioration de l'échelle d'évaluation du TDA-H étaient ou non satisfaits et qu'une tolérance acceptable était constatée lors de l'évaluation globale de l'efficacité. Les patients qui remplissaient ces critères ont ensuite été randomisés pour recevoir leur dose individualisée de méthylphénidate (18-72 mg/jour, n=87) ou le placebo (n=90) durant une phase en double aveugle de deux semaines. À la fin de cette phase, les scores moyens de l'évaluation par l'investigateur obtenus sur l'échelle de l'évaluation du TDA-H présentaient des résultats significativement meilleurs pour les adolescents qui avaient pris méthylphénidate que pour ceux qui avaient pris le placebo.
• +Enfants
• +Trois études en double aveugle, contrôlées contre principe actif et placebo, ont été réalisées chez 416 enfants âgés de 6 à 12 ans. Dans les études contrôlées, méthylphénidate utilisé une fois par jour (18, 36 ou 54 mg), le méthylphénidate utilisé trois fois par jour sur une période de 12 heures (dose journalière totale: 15, 30 ou 45 mg) et un placebo ont été comparés dans deux études croisées monocentriques de 3 semaines (études C-98-003 et C-97-025) et dans une étude comparative en groupes parallèles, multicentrique, de 4 semaines (étude C-98-005). Les trois études étaient conçues de façon à démontrer une supériorité de méthylphénidate par rapport au placebo.
• +Dans les études C-98-003, C-97-025 et C-98-005, les symptômes de TDA-H ont été évalués par les enseignants à l'aide de l'échelle de Conners pour l'inattention/hyperactivité avec agression (IOWA). Dans les trois études contrôlées, les enfants qui avaient reçu méthylphénidate présentaient unanimement un classement significativement meilleur au niveau de la sous-échelle inattention/hyperactivité en comparaison avec le placebo. Les valeurs pour méthylphénidate et le placebo des trois études sont illustrées dans la figure 1.
• +Figure 1. Evaluation moyenne de l'inattention/hyperactivité des enfants par leur enseignant au moyen de l'échelle de Conners pour l'IOWA lors de l'utilisation de méthylphénidate
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten, was sich in den Profilen der mittleren Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf abbildet. Die relative Bioverfügbarkeit bei Methylphenidat, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
• -Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Methylphenidat (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) waren bezüglich Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) und der Halbwertszeit (h) vergleichbar.
• -Zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Methylphenidat nach einmaliger und mehrmaliger täglicher Verabreichung wurden keine Unterschiede festgestellt, was darauf hinweist, dass keine signifikante Akkumulation des Wirkstoffs im Körper stattfindet. Sowohl AUC wie auch t½ weisen nach mehrmaliger täglicher Verabreichung ähnliche Werte auf wie nach der ersten Dosis Methylphenidat.
• -Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung wird nahezu vollständig resorbiert vergleichbar mit nicht retardiertem Methylphenidat. Aufgrund des First-pass Metabolismus variiert die systemische Verfügbarkeit von Methylphenidat individuell von 11–51%.
• -Dosisproportionalität
• -Nach Verabreichung von Methylphenidat in Einzeldosen zu 18, 36 und 54 mg/Tag an gesunde Erwachsene waren Cmax und AUC(0-inf) von d-Methylphenidat proportional zur Dosis, während Cmax und AUC(0-inf) von l-Methylphenidat sich nicht-proportional zur Dosis verhielten. Bei der Verabreichung von Methylphenidat betrugen die Plasmakonzentrationen des pharmakologisch weniger aktiven l-Isomers etwa 1/40 derjenigen des aktivieren d-Isomers. Dies ist auf den Enantiomerenselektiven First-pass-Effekt zurückzuführen.
• -An gesunden Erwachsenen bewirkten einmalige oder mehrmalige, einmal tägliche Methylphenidat-Dosierungen von 54 bis 144 mg/Tag lineare und dosisproportionale Anstiege der Cmax und AUCinf des Gesamt-Methylphenidat (MPH) und seines wichtigsten Metaboliten (alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure. Die Einzeldosis- und Steady-State-Clearance (Tag 4) und die Parameter der Halbwertszeit waren ähnlich, was auf eine fehlende Zeitabhängigkeit in der Pharmakokinetik von Methylphenidat hinweist. Das Verhältnis zwischen Metabolit ([alpha]-Phenyl-Piperidinessigsäure) und Ausgangssubstanz (MPH) war über Dosierungen von 54 bis 144 mg/Tag sowohl nach einer Einmaldosis als auch nach Mehrfachdosen konstant.
• -In einer Mehrfachdosisstudie bei jugendlichen ADHS-Patienten im Alter von 13 bis 16 Jahren mit Methylphenidat Dosen zwischen 18 und 72 mg/Tag stieg die Cmax und AUCTAU von d-Methylphenidat bzw. vom Gesamtmethylphenidat proportional zur Dosis an.
• +Le méthylphénidate est absorbé rapidement. Après administration orale de méthylphénidate à des adultes, les concentrations plasmatiques augmentent rapidement et atteignent le premier maximum au bout de 1 à 2 heures, pour continuer à augmenter légèrement ensuite pendant plusieurs heures. Au bout de 6 à 8 heures, la concentration plasmatique atteint son pic, à partir duquel une lente diminution du taux plasmatique de méthylphénidate s'amorce. Administré une fois par jour, méthylphénidate réduit par sa libération continue du principe actif les fluctuations entre concentrations hautes et basses, comme elles se manifestent en cas d'administration de méthylphénidate trois fois par jour, ce qui se retrouve dans les profils des concentrations plasmatiques moyennes en fonction du temps. La biodisponibilité relative de méthylphénidate administré une fois par jour et du méthylphénidate administré 3 fois par jour est comparable.
• +Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques de 36 adultes après administration de méthylphénidate (18 mg une fois par jour) et du chlorhydrate de méthylphénidate (5 mg 3 fois par jour) étaient comparables en termes de Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) et demi-vie (h).
• +On n'a constaté aucune différence entre les paramètres pharmacocinétiques de méthylphénidate après administration une fois et plusieurs fois par jour, ce qui laisse supposer qu'il n'y a aucune accumulation significative de substance active dans le corps. La zone sous la courbe (AUC) tout comme la demi-vie t½ montrent, après administration plusieurs fois par jour, des valeurs semblables à celles obtenues après la première dose de méthylphénidate.
• +Méthylphénidate est presque complètement résorbé, comme avec le méthylphénidate non retard. En raison du métabolisme de premier passage, la disponibilité systémique du méthylphénidate varie individuellement de 11 à 51%.
• +Proportionnalité de la dose
• +Après administration de méthylphénidate en doses uniques de 18, 36 et 54 mg/jour à des adultes en bonne santé, les valeurs Cmax et AUC(0-inf) du d-méthylphénidate étaient proportionnelles à la dose, tandis que Cmax et AUC(0-inf) du l-méthylphénidate ne l'étaient pas. Lors de l'administration de méthylphénidate, les concentrations plasmatiques du l-isomère, pharmacologiquement moins actif, atteignaient à peu près 1/40ème de celles du d-isomère actif. Ceci est dû à l'effet de premier passage énantiomère-sélectif.
• +Des doses uniques ou répétées une fois par jour de 54 à 144 mg/jour de méthylphénidate ont provoqué sur des adultes sains des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose de la Cmax et de l'AUCinf du méthylphénidate global (MPH) et de son métabolite le plus important: l'acide (alpha)-phényl-pipéridine-acétique. La clairance de la dose unique et de l'état d'équilibre (jour 4) et les paramètres de la demi-vie étaient semblables, ce qui indique que le méthylphénidate ne dépend pas du temps dans la pharmacocinétique. La relation entre le métabolite (l'acide [alpha]-phényl-pipéridine-acétique) et la substance de départ (MPH) était constante à des posologies de 54 à 144 mg/jour autant en dose unique qu'en doses répétées.
• +Dans une étude à doses répétées chez des patients adolescents atteints de TDA-H âgés de 13 à 16 ans, recevant des doses de méthylphénidate entre 18 et 72 mg/jour, l'augmentation de la Cmax et l'AUCTAU du d-méthylphénidate et/ou du méthylphénidate total était proportionnelle à la dose.
• -Die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat fallen nach oraler Verabreichung biexponentiell ab. Die Halbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat betrug ungefähr 3,5 Stunden.
• -Metabolismus
• -Im Menschen wird Methylphenidat primär durch Abspaltung der Estergruppe zu (Alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure (PPAA), die nur eine schwache oder gar keine pharmakologische Wirkung aufweist, metabolisiert. Der Metabolismus von einmal täglich verabreichtem Methylphenidat, bestimmt durch den Abbau zu PPAA, ist ähnlich dem von dreimal täglich verabreichtem Methylphenidat. Der Metabolismus einzelner und wiederholter täglicher Dosen von Methylphenidat weist ähnliche Werte auf.
• -Elimination
• -Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen konnte rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden. Der wichtigste Metabolit im Urin war PPAA; er entsprach ca. 80% der Dosis.
• -Effekt gleichzeitig eingenommener Nahrung
• -Weder bei den pharmakokinetischen noch bei den pharmakodynamischen Parametern war ein Unterschied festzustellen, wenn Methylphenidat nach einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht: Bei gesunden Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, betrugen die mittleren dosiskorrigierten Werte für AUC(0-inf) 36,7 ng·h/ml für Männer und 37,1 ng·h/ml für Frauen. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.
• -Ethnischer Typus: Bei Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, waren die mittleren dosiskorrigierten Werte der AUC(0-inf) konsistent bei den verschiedenen ethnischen Gruppen; es ist dabei aber möglich, dass ethnische Unterschiede infolge der geringen Populationszahlen nicht nachgewiesen werden konnten.
• -Alter: Die Pharmakokinetik von Methylphenidat wurde bei Kindern unter sechs Jahren nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen wurde dieses grossteils metabolisiert und ungefähr 80% der Radioaktivität in Form von PPAA über die Niere ausgeschieden. Da die renale Clearance für die Methylphenidat-Clearance nicht von grosser Bedeutung ist, wird angenommen, dass eine Niereninsuffizienz nur eine geringe Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat hat.
• -Präklinische Daten
• -Kanzerogenität
• -In einer Kanzerogenitäts-Lebenszeit-Studie an Mäusen führte Methylphenidathydrochlorid in einer Dosierung von ungefähr 60 mg/kg/Tag zu einer Zunahme hepatozellulärer Adenome und, aber nur bei Männchen, Hepatoblastomen. Diese Dosis ist in mg/kg deutlich höher als die für Menschen empfohlene Dosis. Eine einmalige Bolus-Verabreichung einer solchen Dosis führte bei Mäusen zu einer höheren systemischen Methylphenidatexposition. Gesamthaft wurde keine Zunahme an bösartigen Lebertumoren festgestellt. Der eingesetzte Mäusestamm ist anfällig auf die Entwicklung von Lebertumoren, und die Aussagekraft dieser Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.
• -In einer ähnlich angelegten Lebenszeit-Studie mit Ratten und einer Dosierung von bis zu 45 mg/kg/Tag fanden sich keine Hinweise auf Kanzerogenität.
• -In einer 24-wöchigen Studie mit dem transgenen Mausstamm p53 ± zeigten sich bei Methylphenidathydrochlorid Dosierungen von bis zu 74 mg/kg/Tag keine Hinweise auf Kanzerogenität.
• -Keine toxischen Effekte wurden bei Hunden in zwei separaten 30-tägigen Studien mit Methylphenidat in oralen Dosierungen von 72 mg/Tag (bis 8,6 mg/kg/Tag) respektive 144 mg/Tag (bis 22 mg/kg/Tag) beobachtet.
• -Im in-vitro-Ames-Test (Reverse Mutation Assay) und im in-vitro Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay waren keine mutagenen Wirkungen von Methylphenidat nachweisbar. Der Austausch von Schwesterchromatiden (sister chromatid exchange) und Chromosom-Veränderungen (chromosome aberrations) zeigten in einem in-vitro-Test mit Eierstock-Zellkulturen des chinesischen Hamsters erhöhte Werte, wenn auch erst nach hohen cytotoxischen Dosen. Methylphenidat war in-vivo im Mikrokern-Test von Knochenmark von Mäusen negativ.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Dosierungen von 200 mg/kg/Tag sind beim Kaninchen teratogene Wirkungen von Methylphenidathydrochlorid nachgewiesen worden. Diese Dosierung entspricht der rund 100-fachen maximalen Tagesdosis in mg/kg, die beim Menschen empfohlen wird.
• -Bei Ratten konnten bei Methylphenidathydrochlorid-Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden. Dies entspricht aufgrund der pharmakokinetischen Daten ungefähr der 9–12-fachen systemischen Methylphenidat-Exposition gegenüber Studien mit Freiwilligen und Patienten mit der maximalen empfohlenen Dosierung von Methylphenidat.
• -In einer kontinuierlichen Zucht-Studie über 18 Wochen mit Mäusen zeigte Methylphenidathydrochlorid in Dosierungen bis zu 160 mg/kg/Tag keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les concentrations plasmatiques de méthylphénidate chutent biexponentiellement après administration orale. La demi-vie du méthylphénidate chez les adultes après administration de méthylphénidate était d'environ 3,5 heures.
• +Métabolisme
• +Chez l'homme, le méthylphénidate est d'abord métabolisé par scission du groupe ester en acide (alpha)-phényl-pipéridine-acétique (PPAA), qui n'a qu'un faible effet pharmacologique, sinon aucun. Le métabolisme de méthylphénidate administré une fois par jour, déterminé par la dégradation en PPAA, est semblable à celui du méthylphénidate administré trois fois par jour. Le métabolisme d'une dose unique de méthylphénidate par jour montre des valeurs semblables à celui de plusieurs doses répétées par jour.
• +Élimination
• +Après administration orale de méthylphénidate avec marquage radioactif à des personnes, on a pu déceler 90% de la radioactivité dans l'urine. Le métabolite le plus important dans l'urine était le PPAA; il correspondait à environ 80% de la dose.
• +Effet d'aliments pris simultanément
• +On n'a constaté aucune différence ni dans les paramètres pharmacocinétiques, ni dans les paramètres pharmacodynamiques, quand méthylphénidate était pris après un petit-déjeuner riche en graisses. Il n'y a aucune indication que la biodisponibilité puisse être influencée par la prise concomitante d'aliments.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe: chez les adultes sains à qui méthylphénidate a été administré, les valeurs moyennes corrigées en fonction de la dose pour AUC(0-inf) étaient de 36,7 ng·h/ml pour les hommes et de 37,1 ng·h/ml pour les femmes. Aucune différence n'a pu être constatée entre les deux groupes.
• +Ethnie: chez les adultes à qui méthylphénidate a été administré, les valeurs moyennes corrigées en fonction de la dose pour AUC(0-inf) étaient cohérentes dans les divers groupes ethniques; mais il se peut également qu'on n'ait pas pu démontrer de différences ethniques en raison des chiffres de population trop faibles.
• +Age: la pharmacocinétique de méthylphénidate n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 6 ans.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe aucune expérience sur l'emploi de méthylphénidate chez des patients insuffisants hépatiques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune expérience sur l'emploi de méthylphénidate chez des patients insuffisants rénaux. Après administration orale de méthylphénidate avec marquage radioactif à des personnes, celui-ci a été en grande partie métabolisé et environ 80% de la radioactivité ont été éliminés par les reins sous forme de PPAA. Comme la clairance rénale n'a pas une grande importance pour la clairance du méthylphénidate, on suppose qu'une insuffisance rénale n'a qu'un effet limité sur la pharmacocinétique de méthylphénidate.
• +Données précliniques
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de carcinogénicité à vie sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate administré à une posologie d'environ 60 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, mais seulement chez les mâles, des hépatoblastomes. Cette dose est en mg/kg nettement plus élevée que la posologie recommandée pour les humains. L'administration unique en bolus d'une telle dose a entraîné chez les souris une exposition systémique au méthylphénidate plus élevée. Dans l'ensemble on n'a constaté aucune augmentation de tumeurs hépatiques malignes. La race de souris utilisée est sujette au développement de tumeurs hépatiques et la force probante de ces résultats pour les humains n'est pas certaine.
• +Dans une étude à vie d'objectif semblable sur des rats et avec une posologie allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, on n'a trouvé aucune indication de carcinogénicité.
• +Dans une étude de 24 semaines sur la souche de souris transgénique p53±, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 74 mg/kg/jour de chlorhydrate de méthylphénidate.
• +Aucun effet toxique n'a été observé chez les chiens dans deux études séparées de 30 jours au cours desquelles méthylphénidate était donné en doses orales de 72 mg/jour (jusqu'à 8,6 mg/kg/jour) pour l'une et de 144 mg/jour (jusqu'à 22 mg/kg/jour) pour la seconde.
• +Dans le test in-vitro d'Ames (Reverse Mutation Assay) et dans l'essai in-vitro Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay, aucun effet mutagène du méthylphénidate n'a été décelable. L'échange de chromatides sœurs (sister chromatid exchange) et les transformations chromosomiques (chromosome aberrations) ont montré dans un test in-vitro sur des cultures cellulaires d'ovules du hamster chinois des valeurs plus élevées, même si ce n'était qu'après des doses cytotoxiques élevées. Le méthylphénidate s'est révélé négatif in-vivo dans le test micronucleus de la moelle épinière des souris.
• +Toxicité sur la reproduction
• +A des dosages de 200 mg/kg/jour, des effets tératogènes du chlorhydrate de méthylphénidate ont été détectés chez les lapines. Ce dosage correspond à environ 100 fois la dose maximale journalière en mg/kg recommandée chez les humains.
• +Chez les rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des dosages de chlorhydrate de méthylphénidate allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. Cela correspond, sur la base des données pharmacologiques, à environ 9 à 12 fois l'exposition systémique au méthylphénidate rapportée dans les études sur des volontaires et des patients avec la posologie maximale recommandée de méthylphénidate.
• +Dans une étude de reproduction continue pendant 18 semaines sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate, administré à des dosages allant jusqu'à 160 mg/kg/jour, n'a montré aucune diminution de la fertilité.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit être conservé que jusqu'à la date écrite avec la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conditions de stockage particulières
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu contre l'humidité et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 18 mg: 30 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 18 mg: 60 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 27 mg: 30 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 27 mg: 60 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 36 mg: 30 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 36 mg: 60 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 54 mg: 30 (A+)
• -Methylphenidat Spirig HC retard, Retardtabletten 54 mg: 60 (A+)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -Juli 2023.
• +Présentation
• +Méthylphénidate Spirig HC retard comprimés à libération prolongée 18 mg: 30 (A+)
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• +Méthylphénidate Spirig HC retard comprimés à libération prolongée 54 mg: 60 (A+)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2023.