• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Inebilizumab.
• -Inebilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
• -Dieses Arzneimittel enthält 16,1 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Inébilizumab.
• +L'inébilizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, chlorure de sodium, tréhalose dihydraté, polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.
• +Ce médicament contien 16,1 mg de sodium par flacon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Uplizna ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) indiziert, die Anti-Aquaporin-4-Immunglobulin-G(AQP4-IgG)-seropositiv sind (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von NMOSD erfahrenen Arztes eingeleitet werden, der Zugang zu entsprechender medizinischer Versorgung hat, um mögliche schwerwiegende Reaktionen, wie z.B. schwere infusionsbedingte Reaktionen, unter Kontrolle zu bringen.
• -Der Patient sollte während und für mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion auf Infusionsreaktionen hin überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen vor der ersten Dosis von Inebilizumab
• -Vor Beginn der Behandlung sollten folgende Tests durchgeführt werden:
• -·quantitative Serumimmunglobuline, B-Zellzahl und grosses Blutbild (complete blood count, CBC) einschliesslich Differentialblutbild (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Hepatitis-B-Virus (HBV)-Screening (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Hepatitis-C-Virus (HCV)-Screening und -Behandlung, die vor Einleitung der Behandlung mit Inebilizumab begonnen wurde (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Untersuchung auf aktive Tuberkulose und Test auf latente Infektion (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sämtliche Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollten mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Inebilizumab gemäss den Impfempfehlungen verabreicht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wird vermutet, dass ein Verlust der Wirksamkeit auf Immunogenität zurückzuführen ist, sollte der Arzt die B-Zellzahl als direktes Mass für die klinischen Auswirkungen verfolgen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Therapieeinleitung
• -Die empfohlene Initialdosis ist eine intravenöse Infusion von 300 mg (3 Durchstechflaschen mit je 100 mg), gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 300 mg 2 Wochen später.
• -Erhaltungstherapie
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 300 mg als intravenöse Infusion alle 6 Monate. Inebilizumab ist für die langfristige Behandlung bestimmt.
• -Prämedikation gegen infusionsbedingte Reaktionen
• -Infektionsbewertung
• -Vor jeder Infusion von Inebilizumab ist zu prüfen, ob eine klinisch signifikante Infektion vorliegt. Im Falle einer Infektion ist die Infusion von Inebilizumab bis zum Abklingen der Infektion zu verschieben.
• -Erforderliche Prämedikation
• -Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid (z.B. Methylprednisolon 80-125 mg intravenös oder gleichwertig) wird etwa 30 Minuten vor jeder Inebilizumab-Infusion verabreicht, ein Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin 25-50 mg oral oder gleichwertig) sowie ein fiebersenkendes Mittel (z.B. Paracetamol 500-650 mg oral oder gleichwertig) werden etwa 30-60 Minuten vor jeder Inebilizumab-Infusion verabreicht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Inebilizumab wurde nicht an Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen untersucht. Eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nieren- oder Leberfunktion ist jedoch nicht erforderlich, da monoklonale Immunglobulin(Ig)-G-Antikörper nicht primär über die Nieren oder Leber abgebaut werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Inebilizumab wurde in klinischen Studien 6 älteren Patienten (≥65 Jahre) verabreicht. Auf Basis der begrenzten verfügbaren Daten scheint eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inebilizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wurde eine Infusion von Inebilizumab verabsäumt, sollte sie so schnell wie möglich nachgeholt und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis aufgeschoben werden.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -Die Durchstechflaschen aufrecht lagern.
• -Die zubereitete Lösung wird intravenös über eine Infusionspumpe verabreicht, und zwar über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen 0,2- oder 0,22-µm-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung gemäss dem Schema in Tabelle 1 mit ansteigender Infusionsrate bis zur vollständigen Gabe (ca. 90 Minuten).
• -Tabelle 1. Empfohlene Infusionsgeschwindigkeit für die Verabreichung bei Verdünnung in einem 250-ml-Infusionsbeutel
• -Verstrichene Zeit (Minuten) Infusionsrate (ml/Stunde)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Uplizna est indiqué en monothérapie dans le traitement des troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) chez les patients adultes qui sont séropositifs pour les immunoglobulines G anti-aquaporine-4 (AQP4-IgG) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des TSNMO et ayant accès au matériel médical nécessaire à la prise en charge des effets indésirables sévères potentiels tels que les réactions associées à la perfusion graves.
• +Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de réactions à la perfusion pendant et au moins une heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Évaluations préalables lors de la première dose d'inébilizumab
• +Avant d'initier le traitement, les analyses suivantes doivent être réalisées:
• +·Dosage quantitatif des immunoglobulines sériques, numération des lymphocytes B et numération formule sanguine (NFS), y compris formules leucocytaires (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
• +·Dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
• +·Dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et prise en charge thérapeutique avant le début du traitement par inébilizumab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +·Détection d'une tuberculose active et d'une infection latente (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
• +Toutes les vaccinations doivent être administrées conformément aux recommandations vaccinales en vigueur au moins 4 semaines avant d'initier l'inébilizumab pour les vaccins vivants ou vivants atténués (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +S'il est estimé que la perte d'efficacité est due à l'immunogénicité, le médecin doit suivre la numération des lymphocytes B comme mesure directe de l'impact clinique (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie usuelle
• +Instauration du traitement
• +La dose de charge recommandée est une perfusion intraveineuse de 300 mg (3 flacons de 100 mg) suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 300 mg 2 semaines plus tard.
• +Traitement d'entretien
• +La dose d'entretien recommandée est une perfusion intraveineuse de 300 mg tous les 6 mois. L'inébilizumab est utilisé en traitement chronique.
• +Prémédication pour les réactions liées à la perfusion
• +Évaluation d'une infection
• +Avant chaque perfusion d'inébilizumab, il convient de déterminer la présence d'une infection cliniquement significative. En cas d'infection, la perfusion d'inébilizumab doit être retardée jusqu'à ce que l'infection soit résolue.
• +Prémédication requise
• +Une prémédication par un corticoïde (par ex., méthylprednisolone 80-125 mg intraveineuse ou équivalent) doit être administrée environ 30 minutes avant chaque perfusion d'inébilizumab, ainsi qu'un antihistaminique (par ex., diphénhydramine 25-50 mg par voie orale ou équivalent) et un antipyrétique (par ex., paracétamol 500-650 mg par voie orale ou équivalent) environ 30-60 minutes avant chaque perfusion d'inébilizumab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale
• +L'inébilizumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Cependant, l'adaptation de la posologie selon la fonction rénale ou hépatique n'est pas justifiée car les anticorps monoclonaux de type immunoglobuline (Ig) G ne sont pas principalement éliminés par voie rénale ou hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +L'inébilizumab a été administré à 6 patients âgés (≥65 ans) dans les études cliniques. Sur la base des données limitées disponibles, aucune adaptation de la posologie n'est considérée comme nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'inébilizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une perfusion d'inébilizumab, celle-ci doit être administrée dès que possible; ne pas attendre la dose planifiée suivante.
• +Mode d'administration
• +Voie intraveineuse.
• +Les flacons ne doivent pas être secoués.
• +Les flacons doivent être conservés en position verticale.
• +La solution préparée doit être administrée par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion à un débit croissant jusqu'à la fin (environ 90 minutes) par une ligne intraveineuse contenant un filtre en ligne stérile, à faible liaison protéique, de 0,2 ou 0,22 micron, selon le schéma indiqué au Tableau 1.
• +Tableau 1. Débit de perfusion recommandé pour l'administration une fois dilué dans une poche intraveineuse de 250 ml
• +Temps écoulé (minutes) Débit de perfusion (ml/heure)
• -61 – Abschluss der Infusion 333
• +61 - fin 333
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe
• -·Schwere aktive Infektion, einschliesslich aktiver chronischer Infektionen wie Hepatitis B
• -·Aktive oder unbehandelte latente Tuberkulose
• -·Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) in der Anamnese
• -·Stark immunsupprimierter Zustand
• -·Aktive Malignome
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen und Ãœberempfindlichkeit
• -Inebilizumab kann infusionsbedingte Reaktionen und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen; diese können Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Somnolenz, Dyspnoe, Fieber, Myalgie, Hautausschlag und andere Symptome umfassen. Infusionsbedingte Reaktionen traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf, wurden aber auch bei nachfolgenden Infusionen beobachtet. Obgleich seltend, traten in klinischen Studien mit Inebilizumab schwere Infusionsreaktionen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor der Infusion
• -Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid (z.B. Methylprednisolon 80-125 mg intravenös oder gleichwertig), einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin 25-50 mg oral oder gleichwertig) und einem fiebersenkenden Mittel (z.B. Paracetamol 500-650 mg oral oder gleichwertig) sollte verabreicht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In der Zulassungsstudie wurde bei Einleitung der Behandlung mit Inebilizumab eine 2-wöchige orale Kortikosteroidtherapie (plus eine 1-wöchige Ausschleichphase) verabreicht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Während der Infusion
• -Der Patient muss hinsichtlich infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Die Empfehlungen zur Behandlung von Infusionsreaktionen hängen von der Art und dem Schweregrad der Reaktion ab. Bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen muss die Behandlung unverzüglich und dauerhaft abgebrochen und eine entsprechende zusätzliche Behandlung eingeleitet werden. Bei weniger schweren Infusionsreaktionen kann die Behandlung darin bestehen, die Infusion vorübergehend zu stoppen, die Infusionsrate zu verringern und/oder eine symptomatische Behandlung durchzuführen.
• -Nach der Infusion
• -Der Patient muss nach Beendigung der Infusion mindestens eine Stunde lang hinsichtlich Infusionsreaktionen überwacht werden.
• -Infektionen
• -Entsprechend dem Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion führt Inebilizumab zu einer Verringerung der Lymphozytenzahl und der Ig-Spiegel im peripheren Blut. Auch über eine Verringerung der Neutrophilenzahl wurde berichtet. Daher kann Inebilizumab die Infektionsanfälligkeit erhöhen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Inebilizumab (d.h. innerhalb von 6 Monaten) müssen ein aktuelles grosses Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild) und Immunglobuline bestimmt werden. Es wird empfohlen, das grosse Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild) und die Immunglobuline auch während und nach Absetzen der Behandlung bis zur vollständigen Erholung der B-Zellen in regelmässigen Abständen zu bestimmen. Vor jeder Infusion von Inebilizumab ist zu bewerten, ob eine klinisch signifikante Infektion vorliegt. Im Falle einer Infektion muss die Infusion von Inebilizumab so lange verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie sich bei Symptomen einer Infektion unverzüglich an ihren Arzt wenden. Ein Behandlungsabbruch ist zu erwägen, wenn ein Patient eine schwere opportunistische Infektion oder wiederkehrende Infektionen entwickelt und die Ig-Werte auf eine geschwächte Immunabwehr hinweisen.
• -Zu den häufigsten Infektionen, die von den mit Inebilizumab behandelten NMOSD-Patienten während der randomisierten kontrollierten Phase (randomised controlled period, RCP) und der Open-Label-Phase (OLP) gemeldet wurden, gehörten Harnwegsinfektionen (26,2 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,6 %), Grippe (8,9 %) und Bronchitis (6,7 %).
• -Hepatitis B-Virus-Reaktivierung
• -Das Risiko für eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei anderen B-Zell-depletierenden Antikörpern beobachtet. Patienten mit einer chronischen HBV-Erkrankung wurden von klinischen Studien mit Inebilizumab ausgeschlossen. Ein HBV-Screening sollte bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Inebilizumab durchgeführt werden. Inebilizumab darf nicht an Patienten verabreicht werden, die an einer durch HBV ausgelösten aktiven Hepatitis leiden und bei denen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder die Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv sind. Patienten, die chronische HBV-Träger sind [HBsAg+], sollten vor Beginn und während der Behandlung durch einen Facharzt für Lebererkrankungen betreut werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Hepatitis-C-Virus
• -HCV-positive Patienten wurden von klinischen Studien mit Inebilizumab ausgeschlossen. Vor Beginn der Inebilizumab-Behandlung ist ein Screening zum Ausgangszeitpunkt auf HCV erforderlich, damit eine Infektion erkannt und ggf. eine Behandlung eingeleitet werden kann.
• -Tuberkulose
• -Vor Beginn der Behandlung mit Inebilizumab sind die Patienten auf aktive Tuberkulose zu untersuchen und auf eine latente Infektion zu testen. Bei Patienten mit aktiver Tuberkulose oder positivem Tuberkulose-Screening ohne entsprechende Behandlung in der Anamnese ist ein Facharzt für Infektionskrankheiten zu konsultieren, bevor eine Behandlung mit Inebilizumab begonnen wird.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und typischerweise bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr auftritt. Sie kann zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen. Eine JCV-Infektion, die zu PML führte, wurde bei Patienten beobachtet, die mit anderen B-Zell-depletierenden Antikörpern behandelt wurden.
• -In den klinischen Studien mit Inebilizumab verstarb ein Studienteilnehmer an der Entwicklung neuer Hirnläsionen, für die keine definitive Diagnose gestellt werden konnte. Die Differentialdiagnose lautete jedoch auf atypischen NMOSD-Schub, PML oder akute disseminierte Enzephalomyelitis.
• -Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten könnten. MRT-Befunde können schon vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome erkennbar sein. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig und können über Tage bis Wochen voranschreiten. Dazu gehören fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder schwerfälligen Bewegungen der Extremitäten, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Erinnerungsvermögens und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist die Behandlung mit Inebilizumab so lange auszusetzen, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Weitere Untersuchungen sollten in Erwägung gezogen werden, einschliesslich einer neurologischen Konsultation, einer MRT-Untersuchung, möglichst mit Kontrastmittel, einer Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA sowie wiederholten neurologischen Tests. Bei Bestätigung ist die Behandlung mit Inebilizumab abzubrechen.
• -Späte Neutropenie
• -Es wurde über Fälle von spät einsetzender Neutropenie berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Obwohl einige Fälle mit Grad 3 eingestuft wurden, war die Mehrzahl der Fälle vom Grad 1 oder 2. Es wurde über Fälle von spät einsetzender Neutropenie berichtet, die mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Inebilizumab auftraten. Bei Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Infektion aufweisen, wird eine Messung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen.
• -Behandlung von schwer immungeschwächten Patienten
• -Patienten mit einer stark eingeschränkten Immunabwehr dürfen so lange nicht behandelt werden, bis der Zustand abgeklungen ist (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Inebilizumab wurde nicht zusammen mit anderen Immunsuppressiva untersucht. Bei Kombination mit einer anderen immunsuppressiven Therapie ist das Risiko einer verstärkten immunsuppressiven Wirkung zu beachten.
• -Patienten mit einer bekannten angeborenen oder erworbenen Immunschwäche, einschliesslich HIV-Infektion oder Splenektomie, wurden nicht untersucht.
• -Impfungen
• -Sämtliche Impfungen sollten gemäss den Impfempfehlungen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Inebilizumab verabreicht werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen im Anschluss an eine Inebilizumab-Therapie wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur vollständigen Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.
• -Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Inebilizumab erhalten haben, dürfen keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bevor nicht die Erholung der B-Zellzahlen des Säuglings bestätigt wurde. Die B-Zell-Depletion bei diesen exponierten Säuglingen kann die Risiken von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhöhen. Nicht-Lebendimpfstoffe können je nach Indikation auch vor der Erholung von der B-Zell- und Ig-Depletion verabreicht werden. Es sollte jedoch ein qualifizierter Facharzt zu Rate gezogen werden, um zu beurteilen, ob eine schützende Immunantwort aufgebaut wurde.
• -B-Zell-Repletionszeit
• -Die Zeit bis zur vollständigen Erholung der B-Zellen nach der Verabreichung von Inebilizumab ist nicht bekannt. Eine B-Zell-Depletion unterhalb der unteren Normgrenze blieb bei 94 % der Patienten für mindestens 6 Monate nach der Behandlung bestehen.
• -Schwangerschaft
• -Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Inebilizumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, vermieden werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt informieren, falls sie schwanger sind oder planen, während der Anwendung von Inebilizumab schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Uplizna und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Uplizna eine wirksame Methode (d.h. eine Methode mit einer Schwangerschaftsrate unter 1 %) zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Malignome
• -Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko einer malignen Erkrankung erhöhen. Auf der Grundlage der begrenzten Erfahrungen mit Inebilizumab bei NMOSD (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») scheinen die derzeitigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome hinzudeuten. Ein mögliches Risiko für die Entwicklung solider Tumoren kann jedoch derzeit nicht ausgeschlossen werden.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält 48,3 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Der primäre Ausscheidungsweg für therapeutische Antikörper ist die Elimination durch das retikuloendotheliale System. Cytochrom-P450-Enzyme, Efflux-Pumpen und Proteinbindungsmechanismen sind an der Ausscheidung therapeutischer Antikörper nicht beteiligt. Aus diesem Grund ist das potenzielle Risiko für pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Inebilizumab und anderen Arzneimitteln gering.
• -Impfungen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen nach einer Inebilizumab-Therapie wurde nicht untersucht. Die Reaktion auf eine Impfung könnte beeinträchtigt sein, wenn die B-Zellen erschöpft sind. Es wird empfohlen, dass die Patienten erforderliche Impfungen vor Beginn der Inebilizumab-Therapie abschliessen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immunsuppressiva
• -Inebilizumab wurde als Monotherapie für diese Indikation getestet und soll auch als solche eingesetzt werden. Es liegen keine Daten über die Sicherheit oder Wirksamkeit von Inebilizumab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva vor. In der Zulassungsstudie erhielten alle Teilnehmer nach der ersten Verabreichung von Inebilizumab eine zweiwöchige Behandlung mit oralen Kortikosteroiden (plus einer einwöchigen Ausschleichphase).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Inebilizumab mit Immunsuppressiva, einschliesslich systemischer Kortikosteroide, kann das Infektionsrisiko erhöhen. Die Auswirkungen von Inebilizumab auf B-Zellen und Immunglobuline können noch 6 Monate oder länger nach der Verabreichung anhalten.
• -Bei der Einleitung von Inebilizumab im Anschluss an andere immunsuppressive Behandlungen mit verlängerten immunologischen Wirkungen oder bei der Einleitung anderer immunsuppressiver Therapien mit verlängerten immunologischen Wirkungen im Anschluss an Inebilizumab müssen die Wirkungsdauer und der Wirkmechanismus dieser Arzneimittel wegen der potenziellen zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Uplizna und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Uplizna eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (d.h. eine Methode mit einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 %).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Inebilizumab bei Schwangeren vor. Inebilizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und es ist bekannt, dass Immunglobuline die Plazentaschranke passieren können. Bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit anderen B-Zell-depletierenden Antikörpern behandelt wurden, wurde eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet.
• -In Bezug auf eine Reproduktionstoxizität deuten tierexperimentelle Untersuchungen nicht auf eine direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung hin. Sie haben jedoch eine Verminderung der B-Zellen in der fetalen Leber der Nachkommen gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Eine Behandlung mit Inebilizumab während der Schwangerschaft ist zu vermeiden, es sei denn, der voraussichtliche Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft ist aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Präparats und der Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen mit einer B-Zell-Depletion beim Neugeborenen zu rechnen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, die Inebilizumab in utero ausgesetzt waren, ist nicht bekannt. Auch die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen sind nicht bekannt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Folglich sollten Neugeborene auf eine B-Zell-Depletion hin überwacht werden, und Impfungen mit Lebendvirus-Impfstoffen, wie z.B. Bacillus-Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff, sollten so lange verschoben werden, bis sich die B-Zellzahl des Säuglings erholt hat (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Die Anwendung von Inebilizumab bei stillenden Frauen wurde nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Inebilizumab in die Muttermilch übertritt. Beim Menschen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch, die bald darauf auf geringe Konzentrationen zurückgeht.
• -Daher kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser kurzen Zeit nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Uplizna auch während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Wenn die Patientin jedoch bis in die letzten Monate der Schwangerschaft mit Uplizna behandelt wurde, kann unmittelbar nach der Geburt mit dem Stillen begonnen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen nur begrenzte Daten über die Auswirkungen von Inebilizumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit beim Menschen vor. Untersuchungen an Tieren haben jedoch eine verminderte Fruchtbarkeit gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser präklinischen Befunde ist nicht bekannt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die pharmakologische Wirkung und die bisher gemeldeten Nebenwirkungen deuten darauf hin, dass Inebilizumab keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen, die von den mit Inebilizumab behandelten Patienten während der randomisierten klinischen Phase (RCP) und der Open-Label-Phase (OLP) gemeldet wurden, gehörten Harnwegsinfektionen (26,2 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,6 %), Arthralgie (17,3 %) und Rückenschmerzen (13,8 %).
• -Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Inebilizumab behandelten Patienten in der RCP und OLP waren Infektionen (11,1 %) (darunter Harnwegsinfektionen (4,0 %), Pneumonie (1,8 %) und NMOSD (1,8 %)).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die in den klinischen Studien von Inebilizumab bei NMOSD gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 nach den folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion (26,2 %), Atemwegsinfektion (15,6 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Sehr häufig
• - Pneumonie, Grippe, Zellulitis, Herpes zoster, Sinusitis Häufig
• - Sepsis, subkutaner Abszess, Bronchiolitis Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie, Neutropenie, Neutropenie mit später Manifestation Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie (17,3 %), Rückenschmerzen (13,8 %) Sehr häufig
• -Untersuchungen Immunglobuline erniedrigt (3,8% - 29,3%) Sehr häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion (12,9 %) Sehr häufig
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +·Infection active sévère, y compris infection chronique active telle que l'hépatite B
• +·Tuberculose latente active ou non traitée
• +·Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +·Déficit immunitaire sévère
• +·Affections malignes évolutives
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
• +L'inébilizumab peut provoquer des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité, pouvant inclure céphalée, nausée, somnolence, dyspnée, fièvre, myalgies, rash ou d'autres symptômes. Les réactions liées à la perfusion ont été plus fréquentes lors de la première perfusion, mais ont été observées pendant les perfusions suivantes. Bien que rares, des réactions à la perfusion graves se sont produites dans des essais cliniques sur l'inébilizumab (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Avant la perfusion
• +Une prémédication par un corticoïde (par ex., méthylprednisolone 80-125 mg intraveineuse ou équivalent), un antihistaminique (par ex., diphénhydramine 25-50 mg par voie orale ou équivalent) et un antipyrétique (par ex., paracétamol 500-650 mg par voie orale ou équivalent) doit être administrée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Une cure de corticoïdes oraux de 2 semaines (plus 1 semaine de diminution progressive) a été administrée au début du traitement par inébilizumab dans l'étude pivot (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Pendant la perfusion
• +Le patient doit être surveillé pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Les recommandations de prise en charge des réactions à la perfusion dépendent du type et de la gravité de la réaction. En cas de réactions à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement, et un traitement de soutien approprié doit être administré. Pour les réactions à la perfusion moins graves, la prise en charge peut consister à arrêter temporairement la perfusion, à réduire le débit de perfusion et/ou à administrer un traitement symptomatique.
• +Après la perfusion
• +Le patient doit être surveillé pour détecter l'apparition de réactions à la perfusion pendant au moins une heure suivant la fin de la perfusion.
• +Infections
• +L'inébilizumab entraîne une réduction de la numération de lymphocytes et des taux d'Ig dans le sang périphérique, ce qui est cohérent avec le mécanisme d'action de déplétion en lymphocytes B. Une réduction des numérations des neutrophiles a également été signalée. Par conséquent, l'inébilizumab peut augmenter la susceptibilité aux infections (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une numération formule sanguine récente (datant de moins de 6 mois) incluant les formules leucocytaires et les immunoglobulines doit être obtenue avant l'initiation de l'inébilizumab. Des évaluations de la FSC incluant les formules leucocytaires et les immunoglobulines sont également recommandées périodiquement pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en lymphocytes B. Avant chaque perfusion d'inébilizumab, il convient de déterminer s'il existe une infection cliniquement significative. En cas d'infection, la perfusion d'inébilizumab doit être retardée jusqu'à ce que l'infection soit résolue. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler rapidement les symptômes d'infection à leur médecin. L'arrêt du traitement doit être envisagé si un patient développe une infection opportuniste grave ou des infections récidivantes si les taux d'Ig indiquent une immunodépression.
• +Les infections les plus fréquentes rapportées par les patients atteints de TSNMO traités par l'inébilizumab au cours de la période contrôlée randomisée (PCR) et de la période en ouvert (PEO) comprenaient l'infection des voies urinaires (26,2 %), la rhinopharyngite (20,9 %), l'infection des voies aériennes supérieures (15,6 %), la grippe (8,9 %) et la bronchite (6,7 %).
• +Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
• +Un risque de réactivation du VHB a été observé avec d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B. Les patients présentant une infection chronique au VHB ont été exclus des essais cliniques sur l'inébilizumab. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par inébilizumab. L'inébilizumab ne doit pas être administré aux patients ayant une hépatite active à VHB positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou pour l'anticorps de noyau de l'hépatite B (anti-HBc). Les patients porteurs chroniques du VHB [HBsAg+] doivent consulter un spécialiste des maladies du foie avant de commencer et pendant le traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Virus de l'hépatite C (VHC)
• +Les patients positifs pour le VHC ont été exclus des essais cliniques sur l'inébilizumab. Un dépistage initial du VHC est nécessaire pour détecter le virus et commencer le traitement avant d'initier le traitement par inébilizumab.
• +Tuberculose
• +Avant d'initier l'inébilizumab, les patients doivent être évalués pour détecter la tuberculose active et l'infection latente. Pour les patients atteints de tuberculose active ou dont le dépistage de la tuberculose est positif et qui n'ont pas reçu de traitement adéquat, il convient de consulter des experts de la maladie infectieuse avant de commencer le traitement par inébilizumab.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et peut entraîner la mort ou une invalidité grave. Une infection au JCV entraînant une LEMP a été observée chez des patients traités par d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B.
• +Dans les essais cliniques sur l'inébilizumab, un patient est décédé des suites de l'apparition de nouvelles lésions cérébrales pour lesquelles un diagnostic définitif n'a pas pu être établi. Cependant, le diagnostic différentiel incluait une poussée de TSNMO atypique, une LEMP ou une encéphalomyélite disséminée aiguë.
• +Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui peuvent évoquer une LEMP. Des résultats d'IRM peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une maladresse des membres, des troubles visuels, ainsi que des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation qui entraînent une confusion et des modifications de la personnalité.
• +Au premier signe ou symptôme évocateur de LEMP, le traitement par inébilizumab doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue. Une évaluation plus poussée, comprenant la consultation d'un neurologue, une IRM de préférence avec contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien pour la recherche d'ADN du virus JC et des évaluations neurologiques répétées, doit être envisagée. Le traitement par inébilizumab doit être arrêté en cas de LEMP confirmée.
• +Neutropénie tardive
• +Des cas de neutropénie d'apparition tardive ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Bien que certains cas aient été de grade 3, la majorité des cas était de grade 1 ou 2. Des cas de neutropénie d'apparition tardive ont été rapportés au moins 4 semaines après la dernière perfusion d'inébilizumab. Chez les patients présentant des signes et symptômes d'infection, une mesure des neutrophiles sanguins est recommandée.
• +Traitement des patients sévèrement immunodéprimés
• +Les patients sévèrement immunodéprimés ne doivent pas être traités tant que cet état persiste (voir rubrique «Contre-indications»).
• +L'inébilizumab n'a pas été testé avec d'autres immunosuppresseurs. En cas d'association à un autre traitement immunosuppresseur, tenir compte du risque d'augmentation des effets immunosuppresseurs.
• +Les patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis connu, y compris une infection à VIH ou une splénectomie, n'ont pas été étudiés.
• +Vaccinations
• +Toutes les vaccinations doivent être administrées conformément aux directives de vaccination au moins 4 semaines avant d'initier l'inébilizumab. L'efficacité et la sécurité de la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par inébilizumab n'ont pas été étudiées, et la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B.
• +Les nourrissons de mères exposées à l'inébilizumab pendant la grossesse ne doivent pas recevoir de vaccins vivants ou vivants atténués avant qu'il ne soit confirmé que les taux de lymphocytes B sont revenus à la normale chez le nourrisson. La déplétion en lymphocytes B chez ces nourrissons exposés peut augmenter les risques liés aux vaccins vivants ou vivants atténués. Les vaccins non vivants, s'ils sont indiqués, peuvent être administrés avant le retour à la normale de la déplétion en lymphocytes B et des taux d'Ig, mais il doit être envisagé de consulter un spécialiste qualifié afin de déterminer si une réponse immunitaire protectrice s'est développée.
• +Délai de repopulation en lymphocytes B
• +Le délai de repopulation en lymphocytes B après l'administration de l'inébilizumab n'est pas connu. La déplétion en lymphocytes B en dessous de la limite inférieure de la normale a été maintenue chez 94 % des patients pendant au moins 6 mois après le traitement.
• +Grossesse
• +Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'inébilizumab pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Les patientes doivent être informées que si elles sont enceintes ou prévoient de le devenir pendant le traitement par inébilizumab, elles doivent en informer leur professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement par Uplizna et pendant 6 mois après la dernière administration d'Uplizna.
• +Tumeurs malignes
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Sur la base de l'expérience limitée de l'inébilizumab dans le TSNMO (voir rubrique «Effets indésirables»), les données actuelles ne semblent pas suggérer une augmentation du risque de tumeurs malignes. Cependant, le risque possible de développement de tumeurs solides ne peut être exclu à l'heure actuelle.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient 48,3 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 2 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +La principale voie d'élimination des anticorps thérapeutiques est la clairance par le système réticulo-endothélial. Les enzymes du cytochrome P450, les pompes d'efflux et les mécanismes de liaison aux protéines ne sont pas impliqués dans la clairance des anticorps thérapeutiques. Par conséquent, le risque potentiel d'interactions pharmacocinétiques entre l'inébilizumab et d'autres médicaments est faible.
• +Vaccinations
• +L'efficacité et la sécurité de la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par inébilizumab n'ont pas été étudiées. La réponse à la vaccination pourrait être altérée lors de la déplétion en lymphocytes B. Il est recommandé aux patients de compléter leurs vaccinations avant le début du traitement par inébilizumab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Immunosuppresseurs
• +L'inébilizumab a été testé, et est destiné à être utilisé en monothérapie pour cette indication. Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité ou l'efficacité de l'association de l'inébilizumab avec d'autres immunosuppresseurs. Dans l'étude pivot, un traitement de 2 semaines par corticoïdes oraux (plus 1 semaine de diminution progressive) a été administré à tous les sujets après la première administration d'inébilizumab.
• +L'utilisation concomitante d'inébilizumab et d'immunosuppresseurs, y compris de corticoïdes systémiques, peut augmenter le risque d'infection. Les effets de l'inébilizumab sur les lymphocytes B et les immunoglobulines peuvent persister pendant 6 mois ou plus après son administration.
• +Lors de l'initiation de l'inébilizumab après d'autres traitements immunosuppresseurs à effets immunitaires prolongés ou lors de l'initiation d'autres traitements immunosuppresseurs à effets immunitaires prolongés après l'inébilizumab, la durée et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte en raison des effets immunosuppresseurs additifs potentiels (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement par Uplizna et pendant 6 mois après la dernière administration d'Uplizna.
• +Grossesse
• +Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'inébilizumab chez la femme enceinte. L'inébilizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé et on sait que les immunoglobulines traversent la barrière placentaire. Une déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B pendant la grossesse.
• +Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction; elles ont toutefois montré une déplétion en lymphocytes B dans le foie fÅ“tal de la progéniture (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le traitement par inébilizumab doit être évité pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +En cas d'exposition durant la grossesse, une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nouveau-nés compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit et des résultats des études sur les animaux (voir rubrique «Données précliniques»). La durée potentielle de la déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons exposés à l'inébilizumab in utero, et l'impact de la déplétion en lymphocytes B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins, sont inconnus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en lymphocytes B et les vaccinations par des vaccins à virus vivants, comme le vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG), doivent être reportées jusqu'à ce que la numération de lymphocytes B du nourrisson soit revenue à la normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +L'utilisation de l'inébilizumab chez la femme pendant l'allaitement n'a pas été étudiée. On ignore si l'inébilizumab est excrété dans le lait maternel. Chez l'humain, les anticorps IgG sont excrétés dans le lait maternel pendant les premiers jours suivant la naissance, mais leur taux diminue rapidement jusqu'à des concentrations faibles.
• +Par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité au sein ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, Uplizna peut être utilisé pendant l'allaitement si la situation clinique de la mère justifie ce traitement Cependant, si la patiente a été traitée par Uplizna jusqu'aux derniers mois de la grossesse, l'allaitement peut être commencé immédiatement après la naissance.
• +Fertilité
• +Il existe peu de données sur l'effet de l'inébilizumab sur la fertilité chez l'homme; cependant, des études chez l'animal ont montré une réduction de la fertilité. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'activité pharmacologique et les effets indésirables rapportés à ce jour suggèrent que l'inébilizumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par l'inébilizumab ont été l'infection des voies urinaires (26,2 %), la rhinopharyngite (20,9 %), l'infection des voies aériennes supérieures (15,6 %), l'arthralgie (17,3 %) et la dorsalgie (13,8 %) à la fois sur la PCR et la PEO.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés par les patients traités par l'inébilizumab à la fois sur la PCR et la PEO étaient les infections (11,1 %) (y compris les infections des voies urinaires (4,0 %), la pneumonie (1,8 %) et les TSNMO (1,8 %)).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés lors de l'essai clinique de l'inébilizumab dans les TSNMO sont répertoriés dans le Tableau 2 selon les catégories de fréquence suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1'000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 2. Effets indésirables
• +Classe de système d'organe MedDRA Effet indésirable Fréquence
• +Infections et infestations Infection des voies urinaires (26,2 %), infection de l'appareil respiratoire (15,6 %), rhinopharingite (20,9 %) Très fréquents
• +Pneumonie, grippe, cellulite, zona, sinusite Fréquents
• +Sepsis, abcès sous-cutané, bronchiolite Peu fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie, Neutropénie, Neutropénie d'apparition tardive Fréquents
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Arthralgie (17,3 %), dorsalgie (13,8 %) Très fréquents
• +Investigations Immunoglobulines diminuées (3,8 % - 29,3 %) Très fréquents
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction liée à la perfusion (12,9 %) Très fréquents
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Inebilizumab kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Somnolenz, Dyspnoe, Fieber, Myalgie, Hautausschlag und andere Symptome. Alle Patienten erhielten eine Prämedikation. Infusionsreaktionen wurden bei 9,2 % der NMOSD-Patienten während des ersten Behandlungszyklus mit Inebilizumab beobachtet, gegenüber 10,7 % der mit Placebo behandelten Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf, wurden aber auch bei nachfolgenden Infusionen beobachtet. Die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen, die bei mit Inebilizumab behandelten Patienten gemeldet wurden, war leicht oder mittelschwer.
• -Infektionen
• -Eine Infektion wurde von 74,7 % der mit Inebilizumab behandelten NMOSD-Patienten in der RCP und OLP gemeldet. Zu den häufigsten Infektionen gehörten Harnwegsinfektionen (26,2 %), Nasopharyngitis (20,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,6 %), Grippe (8,9 %) und Bronchitis (6,7 %). Schwerwiegende Infektionen, die bei mehr als einem mit Inebilizumab behandelten Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektionen (4,0 %) und Pneumonie (1,8 %). Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich des Vorgehens im Falle einer Infektion.
• -Opportunistische und schwerwiegende Infektionen
• -Während der RCP traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen opportunistische Infektionen auf, und bei einem mit Inebilizumab behandelten Patienten trat eine einzige infektiöse unerwünschte Wirkung von Grad 4 (atypische Pneumonie) auf. Während der OLP traten bei 2 mit Inebilizumab behandelten Patienten (0,9 %) opportunistische Infektionen auf (von denen eine nicht bestätigt wurde) und bei 3 mit Inebilizumab behandelten Patienten (1,4 %) wurde eine infektiöse unerwünschte Wirkung von Grad 4 festgestellt. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich des Vorgehens im Falle einer Infektion.
• -Laboranomalien
• -Erniedrigte Immunglobulinspiegel
• -In Einklang mit dem Wirkmechanismus des Arzneimittels verringerten sich die durchschnittlichen Immunglobulinspiegel bei der Anwendung von Inebilizumab. Am Ende der 6,5-monatigen RCP war der Anteil der Patienten mit Werten unterhalb des unteren Normwerts wie folgt: IgA 9,8 % Inebilizumab und 3,1 % Placebo, IgE 10,6 % Inebilizumab und 12,5 % Placebo, IgG 3,8 % Inebilizumab und 9,4 % Placebo und IgM 29,3 % Inebilizumab und 15,6 % Placebo. Es wurde eine einzige unerwünschte Wirkung einer IgG-Verringerung gemeldet (Grad 2, während der OLP). Der Anteil der mit Inebilizumab behandelten Patienten mit IgG-Spiegeln unterhalb des unteren Normwerts lag im ersten Jahr bei 7,4 % und im zweiten Jahr bei 9,9 %. Bei einer medianen Exposition von 3,2 Jahren betrug die Häufigkeit einer moderaten IgG-Senkung (300 bis < 500 mg/dl) bei 14,2 % und die Häufigkeit einer gravierenden IgG-Senkung (< 300 mg/dl) bei 3,6 %.
• -Erniedrigte Neutrophilenzahl
• -Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurden Neutrophilenzahlen von 1,0-1,5 x 109/l (Grad 2) bei 7,5 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Neutrophilenzahlen von 0,5-1,0 x 109/l (Grad 3) wurden bei 1,7 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 0 % bei jenen mit Placebo. Die Neutropenie war im Allgemeinen vorübergehend und nicht mit schweren Infektionen assoziiert.
• -Erniedrigte Lymphozytenzahl
• -Nach einer 6,5-monatigen Behandlung wurde bei Patienten, die mit Inebilizumab behandelt wurden, häufiger eine Abnahme der Lymphozytenzahl beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten: Lymphozytenzahlen zwischen 500 und < 800/mm3 (Grad 2) wurden bei 21,4 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 12,5 % bei jenen mit Placebo. Lymphozytenzahlen zwischen 200 und < 500/mm3 (Grad 3) wurden bei 2,9 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. Dieses Ergebnis passt zum Wirkmechanismus der B-Zell-Depletion, da B-Zellen eine Untergruppe der Lymphozytenpopulation sind.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die höchste Dosis von Inebilizumab, die bei Autoimmunpatienten untersucht wurde, betrug 1200 mg, verabreicht als zwei intravenöse Infusionen mit 600 mg im Abstand von zwei Wochen. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit jenen, die in der klinischen Zulassungsstudie mit Inebilizumab beobachtet wurden.
• -Es gibt kein spezifisches Gegenmittel im Falle einer Ãœberdosierung. Die Infusion muss sofort unterbrochen und der Patient auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Patient ist engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen, und bei Bedarf muss eine entsprechende unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions liées à la perfusion
• +L'inébilizumab peut provoquer des réactions liées à la perfusion pouvant inclure céphalées, nausées, somnolence, dyspnée, fièvre, myalgie, rash ou d'autres symptômes. Tous les patients avaient reçu une prémédication. Des réactions à la perfusion ont été observées chez 9,2 % des patients atteints de TSNMO au cours de la première cure d'inébilizumab, contre 10,7 % des patients sous placebo. Les réactions liées à la perfusion étaient plus fréquentes lors de la première perfusion, mais ont été observées lors des perfusions suivantes. La majorité des réactions liées à la perfusion rapportées chez les patients traités par l'inébilizumab étaient de sévérité légère ou modérée.
• +Infections
• +Une infection a été signalée par 74,7 % des patients atteints de TSNMO traités par inébilizumab dans l'ensemble de la PCR et de la PEO. Les infections les plus fréquentes étaient les infections des voies urinaires (26,2 %), les rhinopharyngites (20,9 %) et les infections des voies aériennes supérieures (15,6 %), la grippe (8,9 %) et la bronchite (6,7 %). Les infections graves rapportées par plus d'un patient traité par l'inébilizumab ont été l'infection des voies urinaires (4,0 %) et la pneumonie (1,8 %). Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les mesures à prendre en cas d'infection.
• +Infections opportunistes et graves
• +Au cours de la PCR, aucune infection opportuniste n'est survenue dans l'un ou l'autre des groupes de traitement, et un seul effet indésirable infectieux de grade 4 (pneumonie atypique) est survenu chez un patient traité par l'inébilizumab. Au cours de la PEO, 2 patients traités par inébilizumab (0,9 %) ont présenté une infection opportuniste (dont une n'a pas été confirmée) et 3 patients traités par inébilizumab (1,4 %) ont présenté un effet indésirable infectieux de grade 4. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les mesures à prendre en cas d'infection.
• +Anomalies biologiques
• +Immunoglobulines diminuées
• +En cohérence avec son mécanisme d'action, les taux moyens d'immunoglobulines ont diminué avec l'utilisation de l'inébilizumab. À la fin de la PCR de 6,5 mois, les proportions de patients ayant des taux inférieurs à la limite inférieure de la normale étaient les suivantes: IgA 9,8 % inébilizumab et 3,1 % placebo, IgE 10,6 % inébilizumab et 12,5 % placebo, IgG 3,8 % inébilizumab et 9,4 % placebo, et IgM 29,3 % inébilizumab et 15,6 % placebo. Un effet indésirable isolé d'IgG diminuées a été rapporté (grade 2, au cours de la PEO). La proportion de patients traités par inébilizumab présentant des taux d'IgG inférieurs à la limite inférieure de la normale à la première année était de 7,4 % et à la deuxième année de 9,9 %. Avec une exposition médiane de 3,2 ans, la fréquence de la réduction modérée des IgG (300 à < 500 mg/dl) était de 14,2 % et la fréquence de la réduction sévère des IgG (< 300 mg/dl) était de 3,6 %.
• +Numération des neutrophiles diminuée
• +Après 6,5 mois de traitement, des numérations de neutrophiles comprises entre 1,0-1,5 x 109/l (grade 2) ont été observées chez 7,5 % des patients traités par inébilizumab contre 1,8 % des patients traités par placebo. Des numérations des neutrophiles comprises entre 0,5-1,0 x 109/l (grade 3) ont été observées chez 1,7 % des patients traités par inébilizumab contre 0 % des patients traités par placebo. La neutropénie était généralement transitoire et n'était pas associée à des infections graves.
• +Numération de lymphocytes diminuée
• +Après 6,5 mois de traitement, une diminution des numérations de lymphocytes a été observée plus fréquemment chez les patients traités par inébilizumab que par placebo: des numérations de lymphocytes comprises entre 500 et < 800/mm3 (grade 2) ont été observées chez 21,4 % des patients traités par inébilizumab contre 12,5 % des patients traités par placebo. Des numérations de lymphocytes comprises entre 200 et < 500/mm3 (grade 3) ont été observées chez 2,9 % des patients traités par inébilizumab contre 1,8 % des patients traités par placebo. Cette observation est cohérente avec le mécanisme d'action de déplétion en lymphocytes B puisque ces derniers constituent un sous-ensemble de la population lymphocytaire.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose d'inébilizumab la plus élevée testée chez les patients atteints de maladies auto-immunes était de 1200 mg, administrée sous forme de deux perfusions intraveineuses de 600 mg à 2 semaines d'intervalle. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés dans l'étude clinique pivot sur l'inébilizumab.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage; la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être mis sous observation pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le patient doit être étroitement surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des soins de soutien doivent être instaurés si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Inebilizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an CD19, ein Zelloberflächenantigen auf Prä-B- und reifen B-Zell-Lymphozyten (einschliesslich Plasmablasten und einigen Plasmazellen) bindet. Nach der Bindung an die Zelloberfläche von B-Lymphozyten unterstützt Inebilizumab die Antikörper-abhängige zelluläre Zytolyse (antibody-dependent cellular cytolysis, ADCC) und die Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Man geht davon aus, dass B-Zellen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von NMOSD spielen. Der genaue Mechanismus, durch den Inebilizumab seine therapeutische Wirkung bei NMOSD entfaltet, ist nicht bekannt, aber es wird vermutet, dass er mit einer B-Zell-Depletion einhergeht und möglicherweise die Unterdrückung der Antikörpersekretion, Antigenpräsentation, B-Zell-T-Zell-Interaktion sowie der Produktion von Entzündungsmediatoren umfasst.
• -Pharmakodynamik
• -Die Pharmakodynamik von Inebilizumab wurde mit einem Assay für CD20+-B-Zellen untersucht, da Inebilizumab mit dem Assay für CD19+-B-Zellen interferieren kann. Die Behandlung mit Inebilizumab verringert bis 8 Tage nach der Infusion die Anzahl der CD20+-B-Zellen im Blut. In einer klinischen Studie an 174 Patienten wurde die Anzahl der CD20+-B-Zellen bei 100 % der mit Inebilizumab behandelten Patienten innerhalb von 4 Wochen auf Werte unterhalb des unteren Normwerts gesenkt und blieb bei 94 % der Patienten 28 Wochen nach Behandlungsbeginn unterhalb des unteren Normwerts. Die Zeit bis zur vollständigen Erholung der B-Zellen nach der Verabreichung von Inebilizumab ist nicht bekannt.
• -In der Zulassungsstudie mit NMOSD-Patienten wurden bei 14,7 % der Patienten am Ende der OLP Anti-Arzneimittel-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) nachgewiesen; die Gesamthäufigkeit der unter der Behandlung auftretenden ADA lag bei 7,1 % (16 von 225) und das Auftreten und der Titer zu ADA-positiven Messzeitpunkten nahm im Laufe der Inebilizumab-Behandlung ab. Der positive ADA-Status hatte offenbar keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK- und PD-(B-Zell)-Parameter und keinen Einfluss auf das langfristige Sicherheitsprofil. Es gab keine erkennbaren Auswirkungen des ADA-Status auf das Wirksamkeitsergebnis. Angesichts der geringen Inzidenz von ADA im Zusammenhang mit der Inebilizumab-Behandlung kann die Auswirkung jedoch nicht vollständig bewertet werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Inebilizumab zur Behandlung von NMOSD wurde in einer randomisierten (3:1), doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Erwachsenen mit AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMOSD untersucht. An der Studie nahmen Patienten teil, die im Jahr zuvor mindestens einen akuten NMOSD-Schub oder in den letzten zwei Jahren mindestens zwei Schübe erlitten hatten, der/die eine Notfallbehandlung (z.B. Steroide, Plasmaaustausch, intravenöses Immunglobulin) erforderte(n), und die einen EDSS (Expanded Disability Severity Scale)-Score von ≤7,5 aufwiesen (Patienten mit einem Score von 8,0 waren teilnahmeberechtigt, sofern die Patienten in angemessener Weise zur Teilnahme in der Lage waren). Patienten waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie zuvor innerhalb eines für jede der entsprechenden Therapien festgelegten Intervalls mit Immunsuppressiva behandelt worden waren. Immunsuppressive Hintergrundtherapien zur Vorbeugung von NMOSD-Schüben waren nicht zulässig. In der Zulassungsstudie wurde bei Einleitung der Behandlung mit Inebilizumab eine 2-wöchige orale Kortikosteroidtherapie (plus eine 1-wöchige Ausschleichphase) verabreicht.
• -Die Patienten erhielten Inebilizumab 300 mg oder das entsprechende Placebo als intravenöse Infusion an Tag 1 und Tag 15 und wurden anschliessend über einen Zeitraum von bis zu 197 Tagen oder bis zu einem bestätigten Schub beobachtet; dies wurde als randomisiert-kontrollierte Phase (RCP) bezeichnet. Alle potenziellen Schübe wurden von einem verblindeten, unabhängigen Beurteilungsausschuss (Adjudication Committee, AC) bewertet, der feststellte, ob der Schub die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllte. Die Schubkriterien berücksichtigten Schübe in allen von der NMOSD betroffenen Bereichen (Optikusneuritis, Myelitis, Gehirn und Hirnstamm). Sie enthielten Kriterien, die sich ausschliesslich auf wesentliche klinische Manifestationen stützen, sowie Kriterien, bei denen leichtere klinische Befunde durch den Einsatz von MRT ergänzt wurden (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Ãœberblick über die im Prüfplan definierten Kriterien für einen NMOSD-Schub
• -Bereich Repräsentative Symptome Rein klinische Befunde Klinische PLUS radiologische Befunde
• -Sehnerv Verschwommenes Sehen Sehverlust Augenschmerzen 8 Kriterien auf Grundlage von Veränderungen der Sehschärfe oder des relativen afferenten Pupillendefekts (RAPD) 3 Kriterien auf Grundlage von Veränderungen der Sehschärfe oder des RAPD plus Vorliegen entsprechender MRT-Befunde des Sehnervs
• -Rückenmark Tiefer oder Wurzelschmerz Parästhesien der Extremitäten Schwäche Funktionsstörung des Schliessmuskels Lhermitte-Zeichen (nicht isoliert) 2 Kriterien auf Grundlage von Veränderungen in den Funktionswerten des pyramidalen Systems, von Blase/Darm oder Sensorik 2 Kriterien auf Grundlage von Veränderungen in den Funktionswerten des pyramidalen Systems, von Blase/Darm oder Sensorik PLUS entsprechender MRT-Befunde
• -Hirnstamm Ãœbelkeit Unbehandelbares Erbrechen Hartnäckiger Schluckauf Sonstige neurologische Anzeichen (z.B. Doppeltsehen, Dysarthrie, Dysphagie, Vertigo, okulomotorische Lähmung, Schwäche, Nystagmus, andere Hirnnervenanomalien) Keine 2 Kriterien auf Grundlage von Symptomen oder Veränderungen der Funktionswerte von Hirnstamm/ Kleinhirn PLUS entsprechender MRT-Befunde des Hirnstamms
• -Gehirn Enzephalopathie Hypothalamus-Funktionsstörung Keine 1 Kriterium auf Grundlage von Veränderungen der zerebralen/sensorischen/ pyramidalen Funktionswerte PLUS entsprechender MRT-Befunde des Gehirns
• +Mécanisme d'action
• +L'inébilizumab est un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement au CD19, l'antigène de surface cellulaire présent sur les lymphocytes pré-B et B matures, y compris les plasmablastes et certains plasmocytes. Après la liaison de la surface cellulaire aux lymphocytes B, l'inébilizumab favorise la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose dépendante des anticorps (ADCP). Les lymphocytes B joueraient un rôle central dans la pathogenèse des TSNMO. Le mécanisme précis par lequel l'inébilizumab exerce ses effets thérapeutiques dans les TSNMO est inconnu, mais on suppose qu'il implique une déplétion en lymphocytes B et peut inclure la suppression de la sécrétion d'anticorps, de la présentation de l'antigène, de l'interaction entre les lymphocytes B et T et de la production de médiateurs inflammatoires.
• +Pharmacodynamique
• +La pharmacodynamie de l'inébilizumab a été évaluée à l'aide d'un dosage des lymphocytes B CD20+, car l'inébilizumab peut interférer avec le dosage des lymphocytes B CD19+. Le traitement par inébilizumab diminue le nombre de lymphocytes B CD20+ dans le sang 8 jours après la perfusion. Dans une étude clinique portant sur 174 patients, le nombre de lymphocytes B CD20+ est passé en dessous de la limite inférieure de la normale après 4 semaines chez 100 % des patients traités par inébilizumab et est resté en dessous de la limite inférieure de la normale chez 94 % des patients pendant 28 semaines après le début du traitement. Le délai de réplétion en lymphocytes B après l'administration d'inébilizumab n'est pas connu.
• +Dans l'étude pivot de patients atteints de TSNMO, la prévalence des anticorps anti-médicaments (ADA) était de 14,7 % à la fin de la PEO; l'incidence globale des ADA apparus au cours du traitement était de 7,1 % (16 sur 225) et la fréquence et le titre des ADA positifs diminuaient au fil du temps avec le traitement par inébilizumab. Le statut ADA-positif n'a pas semblé avoir d'impact cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (lymphocytes B) et n'a pas eu d'impact sur le profil de sécurité à long terme. Il n'y a pas eu d'effet apparent du statut ADA sur le résultat d'efficacité; cependant, l'impact ne peut être pleinement évalué étant donné la faible incidence d'ADA associée au traitement par inébilizumab.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'inébilizumab pour le traitement des TSNMO a été étudiée dans un essai clinique randomisé (3:1), en double aveugle, contrôlé par placebo, chez des adultes atteints de TSNMO séropositifs ou séronégatifs pour l'AQP4-IgG. L'étude incluait des patients ayant subi au moins une poussée aiguë de TSNMO au cours de l'année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ayant nécessité un traitement de secours (par exemple, stéroïdes, échange plasmatique, immunoglobuline intraveineuse), et ayant un score EDSS (Expanded Disability Severity Scale) ≤7,5 (les patients ayant un score de 8,0 étaient éligibles si le patient était raisonnablement capable de participer). Les patients étaient exclus s'ils avaient déjà été traités par des traitements immunosuppresseurs dans un intervalle spécifié pour chacune de ces thérapies. Les traitements immunosuppresseurs de fond pour la prévention des poussées de TSNMO n'étaient pas autorisés. Une cure de corticoïdes oraux de 2 semaines (plus 1 semaine de diminution progressive) a été administrée au début du traitement par inébilizumab dans l'étude pivot.
• +Les patients ont été traités par des perfusions intraveineuses d'inébilizumab 300 mg le jour 1 et le jour 15, ou par un placebo correspondant, puis ont fait l'objet d'un suivi pendant une période allant jusqu'à 197 jours ou jusqu'à la première poussée confirmée par un comité d'adjudication, appelée période randomisée et contrôlée (PRC). Toutes les poussées potentielles étaient évaluées par un comité d'adjudication (CA) indépendant et soumis à l'aveugle, qui a déterminé si la poussée répondait aux critères définis par le protocole. Les critères de poussée prenaient en compte les poussées dans tous les domaines affectés par les TSNMO (névrite optique, myélite, encéphale et tronc cérébral) et comprenaient des critères basés exclusivement sur des manifestations cliniques substantielles, ainsi que des critères qui majoraient des résultats cliniques plus modestes avec l'utilisation de l'IRM (voir Tableau 3).
• +Tableau 3. Présentation des critères définis par le protocole pour une poussée de TSNMO
• +Domaine Symptômes représentatifs Résultats cliniques uniquement Résultats cliniques PLUS radiologiques
• +Nerf optique Vision trouble Perte de la vue Douleur oculaire 8 critères basés sur les modifications de l'acuité visuelle ou de la malformation pupillaire relative afférente (MPRA) 3 critères basés sur les modifications de l'acuité visuelle ou de la MPRA plus présence de résultats d'IRM du nerf optique correspondants
• +Moelle épinière Douleur profonde ou radiculaire Paresthésie des extrémités Faiblesse Dysfonctionnement du sphincter Signe de Lhermitte (non isolé) 2 critères basés sur les modifications des scores fonctionnels pyramidal, vésical/intestinal ou sensitif 2 critères basés sur les modifications des scores fonctionnels pyramidal, vésical/intestinal ou sensitif PLUS résultats d'IRM de la moelle épinière correspondants
• +Tronc cérébral Nausée Vomissements réfractaires Hoquet réfractaire Autres signes neurologiques (p. ex., vision double, dysarthrie, dysphagie, vertige, paralysie oculomotrice, faiblesse, nystagmus, autre anomalie des nerfs crâniens) Aucun 2 critères basés sur les symptômes ou les modifications des scores fonctionnels du tronc cérébral/cérébelleux PLUS résultats d'IRM du tronc cérébral correspondants
• +Cerveau Encéphalopathie Dysfonctionnement hypothalamique Aucun 1 critère basé sur les modifications des scores fonctionnels cérébral/sensitif/pyramidal PLUS résultats d'IRM cérébrale correspondants
• -Patienten, die während der RCP einen durch den AC bestätigten Schub erlitten oder die den Besuch an Tag 197 ohne Schub abschlossen, verliessen die RCP und hatten die Möglichkeit, in eine Open-Label-Phase (OLP) aufgenommen zu werden und die Behandlung mit Inebilizumab zu beginnen bzw. fortzusetzen.
• -Insgesamt wurden 230 Patienten in die Studie aufgenommen: 213 Patienten waren AQP4-IgG-seropositiv und 17 waren -seronegativ; 174 Patienten wurden in der RCP der Studie mit Inebilizumab behandelt und 56 Patienten erhielten Placebo. Von den 213 AQP4-IgG-seropositiven Patienten wurden 161 mit Inebilizumab behandelt und 52 erhielten Placebo in der RCP behandelt. Die Daten zum Ausgangszeitpunkt und Wirksamkeitsergebnisse werden für die AQP4-IgG-seropositiven Patienten dargestellt.
• -Die demografischen Daten zum Ausgangszeitpunkt und die Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4. Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der AQP4-IgG-seropositiven NMOSD-Patienten
• -Merkmal Placebo N = 52 Inebilizumab N = 161 Insgesamt N = 213
• -Alter (Jahre): Mittelwert (Standardabweichung [standard deviation, SD]) 42,4 (14,3) 43,2 (11,6) 43,0 (12,3)
• -Alter ≥65 Jahre, n (%) 4 (7,7) 6 (3,7) 10 (4,7)
• -Geschlecht: männlich, n (%) 3 (5,8) 10 (6,2) 13 (6,1)
• -Geschlecht: weiblich, n (%) 49 (94,2) 151 (93,8) 200 (93,9)
• -Erweiterte Skala zur Einstufung einer Behinderung (EDSS): Mittelwert (SD) 4,35 (1,63) 3,81 (1,77) 3,94 (1,75)
• -Dauer der Erkrankung (in Jahren): Mittelwert (SD) 2,92 (3,54) 2,49 (3,39) 2,59 (3,42)
• -Anzahl der vorherigen Rückfälle: ≥2, n (%) 39 (75,0) 137 (85,1) 176 (82,6)
• -Annualisierte Rückfallrate: Mittelwert (SD) 1,456 (1,360) 1,682 (1,490) 1,627 (1,459)
• +Les patients qui ont subi une poussée confirmée par le CA pendant la PCR, ou qui ont terminé la visite du jour 197 sans poussée, ont quitté la PCR et ont eu la possibilité d'intégrer une PEO et d'initier ou de poursuivre le traitement par inébilizumab.
• +Au total, 230 patients ont été recrutés: 213 patients séropositifs pour l'AQP4-IgG et 17 séronégatifs ont été recrutés; 174 patients ont été traités par inébilizumab et 56 patients ont été traités par placebo durant la PCR de l'étude. Sur les 213 patients séropositifs pour l'AQP4-IgG, 161 ont été traités par l'inébilizumab et 52 ont été traités par placebo pendant la PCR de l'étude. Les caractéristiques à la baseline et les résultats d'efficacité sont présentés pour les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les 2 groupes de traitement (voir Tableau 4).
• +Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients atteints de TSNMO séropositifs pour l'AQP4-IgG
• +Caractéristique Placebo N = 52 Inébilizumab N = 161 Globalement N = 213
• +Âge (années): moyenne (écart type [ET]) 42,4 (14,3) 43,2 (11,6) 43,0 (12,3)
• +Âge ≥65 ans, n (%) 4 (7,7) 6 (3,7) 10 (4,7)
• +Sexe: Masculin, n (%) 3 (5,8) 10 (6,2) 13 (6,1)
• +Sexe: Féminin, n (%) 49 (94,2) 151 (93,8) 200 (93,9)
• +Échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale): moyenne (ET) 4,35 (1,63) 3,81 (1,77) 3,94 (1,75)
• +Durée de la maladie (années): moyenne (ET) 2,92 (3,54) 2,49 (3,39) 2,59 (3,42)
• +Nombre de rechutes antérieures: ≥2, n (%) 39 (75,0) 137 (85,1) 176 (82,6)
• +Taux de rechute annualisé: moyenne (ET) 1,456 (1,360) 1,682 (1,490) 1,627 (1,459)
• -Bei auftretenden NMOSD-Schüben wurde je nach Bedarf eine Notfalltherapie eingeleitet. Alle Patienten erhielten vor der Verabreichung des Prüfpräparats eine Prämedikation, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit (in Tagen) von Tag 1 bis zum Auftreten eines durch den AC bestätigten NMOSD-Schubs an oder vor Tag 197. Weitere wesentliche sekundäre Endpunkte waren die Verschlechterung des EDSS beim letzten Besuch während der RCP gegenüber dem Ausgangszeitpunkt, die Veränderung des binokularen Sehschärfe-Scores im Niedrigkontrastbereich gegenüber dem Ausgangszeitpunkt (gemessen mithilfe des kontrastarmem Landholtrings) beim letzten Besuch während der RCP, die kumulative Gesamtzahl aktiver MRT-Läsionen (neue Gadolinium-anreichernde oder neue/sich vergrössernde T2-Läsionen) während der RCP sowie die Anzahl der NMOSD-bedingten stationären Krankenhausaufenthalte. Eine Verschlechterung des EDSS-Scores lag vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt war: (1) Verschlechterung des EDSS-Scores um 2 oder mehr Punkte bei einem Ausgangswert von 0; (2) Verschlechterung des EDSS-Scores um 1 oder mehr Punkte bei Patienten mit einem Ausgangswert von 1 bis 5; (3) Verschlechterung des EDSS-Scores um 0,5 Punkte oder mehr bei Patienten mit einem Ausgangswert von 5,5 oder höher. Obwohl während der OLP keine Vergleichsgruppe zur Verfügung stand, wurde die annualisierte Schubrate sowohl für die randomisierte als auch für die unverblindete Behandlung ermittelt.
• -Die Ergebnisse der AQP4-IgG-seropositiven Patienten sind in Tabelle 5 und Abbildung 1 dargestellt. In dieser Studie reduzierte die Behandlung mit Inebilizumab statistisch signifikant das Risiko eines durch den AC bestätigten NMOSD-Schubs gegenüber Placebo (Hazard Ratio: 0,227, p < 0,0001; Verringerung des Risikos eines durch den AC bestätigten NMOSD-Schubs um 77,3 %) bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten. Bei AQP4-IgG-seronegativen Patienten wurde kein Behandlungsnutzen festgestellt.
• -In der Inebilizumab-Gruppe war die Verschlechterung des EDDS signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (14,9 % gegenüber 34,6 % der Teilnehmer). Es gab keine Unterschiede in der binokularen Sehschärfe bei geringem Kontrast zwischen den Studienarmen. Die mittlere Gesamtanzahl der aktiven MRT-Läsionen (1,7 gegenüber 2,3) und die mittlere Gesamtanzahl der NMOSD-bedingten Krankenhausaufenthalte (1,0 gegenüber 1,4) waren in der Inebilizumab-Gruppe geringer.
• -Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der Zulassungsstudie bei NMOSD mit seropositivem AQP4-IgG
• - Behandlungsgruppe
• - Placebo N = 52 Inebilizumab N = 161
• -Zeit bis zu einem vom Beurteilungsausschuss (AC) festgestellten Schub (primärer Wirksamkeitsendpunkt)
• -Anzahl (%) der Patienten mit Schub 22 (42,3 %) 18 (11,2 %)
• -Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,227 (0,1214; 0,4232)
• -p-Werta < 0,0001
• +Un traitement de secours était instauré si nécessaire en cas de poussées de TSNMO. Tous les patients ont reçu une prémédication avant l'administration du produit expérimental afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion.
• +Le critère principal d'efficacité était le délai (en jours) de la première poussée de TSNMO confirmée par le CA jusqu'au jour 197 ou avant. Les autres critères d'évaluation secondaires clés comprenaient l'aggravation de l'EDSS par rapport aux valeurs initiales lors de la dernière visite pendant la PCR, le changement par rapport aux valeurs initiales du score binoculaire d'acuité visuelle à faible contraste mesuré par l'échelle des anneaux brisés de Landolt à faible contraste lors de la dernière visite pendant la PCR, le nombre total cumulé de lésions actives à l'IRM (nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium ou lésions T2 nouvelles/élargies) pendant la PCR, et le nombre d'hospitalisations liées aux TSNMO. Un patient était considéré comme ayant une aggravation du score EDSS si l'un des critères suivants était rempli: (1) aggravation de 2 points ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 0; (2) aggravation de 1 point ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 1 à 5; (3) aggravation de 0,5 point ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 5,5 ou plus. Bien qu'aucun comparateur n'ait été disponible pendant la PEO, le taux de poussées annualisé a été évalué pendant la période randomisée et celle en ouvert.
• +Les résultats chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 1. Dans cette étude, le traitement par inébilizumab a diminué de manière statistiquement significative le risque de poussée de TSNMO confirmée par le CA comparé au placebo (hazard ratio: 0,227, p < 0,0001; réduction de 77,3 % du risque de poussée de TSNMO déterminé par le CA) chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG. Aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé chez les patients séronégatifs pour l'AQP4-IgG.
• +Dans le groupe inébilizumab, l'aggravation de l'EDSS a été significativement moindre par rapport au groupe placebo (14,9 % versus 34,6 % des patients). Il n'y a pas eu de différence dans le score binoculaire de l'acuité visuelle à faible contraste entre les deux groupes de l'étude. Le nombre cumulé moyen de lésions actives totales à l'IRM (1,7 contre 2,3) et le nombre cumulé moyen d'hospitalisations liées aux TSNMO (1,0 contre 1,4) ont été réduits dans le groupe d'étude inébilizumab.
• +Tableau 5. Résultats d'efficacité dans l'étude pivot sur les TSNMO séropositifs pour l'AQP4-IgG
• + Groupe de traitement
• +Placebo N = 52 Inébilizumab N = 161
• +Délai avant la poussée confirmée par le comité d'adjudication (critère d'efficacité principal)
• +Nombre (%) de patients ayant subi des poussées 22 (42,3 %) 18 (11,2 %)
• +Hazard ratio (IC à 95 %)a 0,227 (0,1214; 0,4232)
• +Valeur pa < 0,0001
• -a Cox-Regressionsmethode, mit Placebo als Referenzgruppe.
• -Abbildung 1. Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten durch den AC bestätigten NMOSD-Schub während der RCP bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten
• +a Méthode de régression de Cox, avec placebo comme groupe de référence.
• +Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai avant la première poussée de TSNMO confirmée par le CA au cours de la PCR chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG
• -AC: Beurteilungsausschuss; AQP4-IgG: Anti-Aquaporin-4-Immunglobulin G; KI: Konfidenzintervall; NMOSD: Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; RCP: Randomisiert-kontrollierte Phase.
• -Die annualisierte, durch den Beurteilungsausschuss (AC) bestätigte NMOSD-Schubrate wurde im Rahmen der RCP und OLP als sekundärer Endpunkt analysiert. Bei den AQP4-IgG-seropositiven Patienten, die mit Inebilizumab behandelt wurden, lag das Ergebnis bei 0,09.
• -Pharmakokinetik
• +CA comité d'adjudication; AQP4-IgG immunoglobuline G anti-aquaporine-4; IC intervalle de confiance; TSNMO trouble du spectre de neuromyélite optique; PCR période contrôlée randomisée.
• +Sur les PCR et PEO, le taux annualisé de poussées de TSNMO déterminées par le CA a été analysé à titre de critère d'évaluation secondaire et chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG traités par l'inébilizumab, le résultat était de 0,09.
• +Pharmacocinétique
• -Inebilizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.
• +L'inébilizumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das typische zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Inebilizumab auf 2,95 l bzw. 2,57 l geschätzt.
• -Metabolismus
• -Inebilizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch proteolytische Enzyme abgebaut wird, die im gesamten Körper verteilt sind.
• -Elimination
• -Bei erwachsenen Patienten mit NMOSD betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 18 Tage. Aus der populationspharmakokinetischen Analyse ergab sich eine geschätzte systemische Clearance von Inebilizumab über den primären Eliminationsweg von 0,19 l/Tag. Bei niedrigen pharmakokinetischen Expositionswerten unterlag Inebilizumab wahrscheinlich der (CD19)-rezeptorvermittelten Clearance, die mit der Zeit abnahm, vermutlich aufgrund der Depletion von B-Zellen durch die Behandlung mit Inebilizumab.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf Inebilizumab zu untersuchen. In klinischen Studien wurden keine Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen mit Inebilizumab behandelt. Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber abgebaut. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Leberfunktion die Clearance von Inebilizumab beeinflussen. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Biomarker für die Leberfunktion (Aspartat-Aminotransferase (AST), (ALP) und Bilirubin) zum Ausgangszeitpunkt keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Inebilizumab hatten.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf Inebilizumab zu untersuchen. Aufgrund des hohen Molekulargewichts und der hydrodynamischen Grösse eines monoklonalen IgG-Antikörpers ist nicht zu erwarten, dass Inebilizumab durch den Glomerulus gefiltert wird. Aus der populationspharmakokinetischen Analyse ging hervor, dass die Inebilizumab-Clearance von Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen mit der von Patienten vergleichbar war, die eine normale geschätzte glomeruläre Filtrationsrate hatten.
• -Ältere Patienten
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass das Alter keinen Einfluss auf die Clearance von Inebilizumab hat.
• -Kinder und Jugendliche
• -Inebilizumab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Geschlecht, ethnische Abstammung
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass das Geschlecht und die ethnische Abstammung keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Inebilizumab haben.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Inebilizumab wurde in einer kombinierten Fertilitäts- und embryofetalen Entwicklungsstudie an weiblichen und männlichen huCD19Tg-Mäusen in intravenösen Dosen von 3 mg/kg und 30 mg/kg untersucht. Es wurden keine Auswirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung festgestellt, jedoch gab es eine behandlungsbedingte Verringerung des Fruchtbarkeitsindexes bei beiden getesteten Dosen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt. Darüber hinaus kam es bei Mäuseföten, die von mit Inebilizumab behandelten Muttertieren geboren wurden, im Vergleich zu den Nachkommen von Kontrolltieren zu einem Rückgang der B-Zell-Populationen am Ort der B-Zell-Entwicklung, was darauf hindeutet, dass Inebilizumab die Plazenta passiert und die B-Zellen depletiert.
• -In der kombinierten Fertilitäts- und embryofetalen Entwicklungsstudie wurden nur wenige toxikokinetische Proben entnommen. Auf der Grundlage der maximalen Konzentration der ersten Dosis (Cmax) lagen die Expositionsmultiplikatoren von 3 mg/kg und 30 mg/kg bei weiblichen huCD19-Tg-Mäusen bei der klinischen therapeutischen Dosis von 300 mg beim 0,4-Fachen bzw. 4-Fachen.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an transgenen Mäusen führte die Verabreichung von Inebilizumab an die Muttertiere vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Tag der Laktation bei den Nachkommen am 50. postnatalen Tag zu einer Depletion der B-Zellpopulation. Die B-Zell-Populationen der Nachkommen erholten sich bis zum 357. postnatalen Tag. Die Immunantwort auf das Neoantigen war bei den Nachkommen der mit Inebilizumab behandelten Tiere im Vergleich zu jenen der Kontrolltiere vermindert, was auf eine Beeinträchtigung der normalen B-Zell-Funktion hindeutet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung
• -Die zubereitete Infusionslösung sollte sofort verabreicht werden. Wird sie nicht sofort verabreicht, kann sie vor Beginn der Infusion bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C oder 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2-8°C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Verdünnung».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Herstellung der Infusionslösung
• -Vor Beginn der intravenösen Infusion sollte die zubereitete Infusionslösung eine Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C haben.
• -Das Konzentrat sollte per Sichtprobe auf Schwebeteilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder wenn sie sichtbare Fremdpartikel enthält.
• -·Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Die Durchstechflasche aufrecht lagern.
• -·Einen intravenösen Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) bereithalten. Keine anderen Lösungen zur Verdünnung von Inebilizumab verwenden, da deren Einsatz nicht untersucht wurde.
• -·Entnehmen Sie aus jeder der 3 im Karton enthaltenen Durchstechflaschen 10 ml Uplizna und füllen Sie insgesamt 30 ml in den 250-ml-Infusionsbeutel. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Drehen mischen. Die Lösung nicht schütteln.
• -Beseitigung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique typique estimé de l'inébilizumab était respectivement de 2,95 l et 2,57 l.
• +Métabolisme
• +L'inébilizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé qui est dégradé par des enzymes protéolytiques réparties dans tout l'organisme.
• +Élimination
• +Chez les patients adultes atteints de TSNMO, la demi-vie d'élimination terminale a été d'environ 18 jours. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance systémique estimée de l'inébilizumab de la voie d'élimination de premier ordre était de 0,19 l/jour. À de faibles niveaux d'exposition pharmacocinétique, l'inébilizumab était probablement soumis à une clairance médiée par le récepteur (CD19), qui diminuait avec le temps, probablement en raison de la déplétion en lymphocytes B induite par le traitement par inébilizumab.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée pour étudier l'effet de l'insuffisance hépatique sur l'inébilizumab. Dans les études cliniques, aucun sujet présentant une insuffisance hépatique sévère n'a été exposé à l'inébilizumab. Les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas principalement éliminés par la voie hépatique; une modification de la fonction hépatique ne devrait donc pas influencer la clairance de l'inébilizumab. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique initiaux (AST, ALP et bilirubine) n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de l'inébilizumab.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée pour étudier l'effet de l'insuffisance rénale sur l'inébilizumab. En raison du poids moléculaire important et de la taille hydrodynamique d'un anticorps monoclonal IgG, l'inébilizumab ne devrait pas être filtré par le glomérule. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de l'inébilizumab chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale était comparable à celle des patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé normal.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population n'a indiqué aucune incidence de l'âge sur la clairance de l'inébilizumab.
• +Enfants et adolescents
• +L'inébilizumab n'a pas été étudié chez les adolescents ou les enfants.
• +Sexe, race
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le sexe et la race n'avaient aucun effet significatif sur la clairance de l'inébilizumab.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et potentiel carcinogène, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +L'inébilizumab a été évalué dans une étude combinée de fertilité et de développement embryo-fÅ“tal chez des souris huCD19 Tg femelles et mâles à des doses intraveineuses de 3 mg/kg et 30 mg/kg. Il n'y a pas eu d'effet sur le développement embryo-fÅ“tal, cependant, une réduction liée au traitement de l'indice de fertilité a été observée aux deux doses testées. La pertinence de ce résultat pour l'homme n'est pas connue. De plus, une diminution des populations de lymphocytes B au site de développement des lymphocytes B a été observée chez les souris fÅ“tales nées d'animaux traités par l'inébilizumab par rapport à la progéniture des animaux témoins, ce qui suggère que l'inébilizumab traverse le placenta et induit la déplétion en lymphocytes B.
• +Seuls quelques échantillons toxicocinétiques ont été recueillis dans l'étude combinée sur la fertilité et le développement embryo-fÅ“tal; sur la base de la concentration maximale de la première dose (Cmax), les multiples d'exposition de 3 mg/kg et 30 mg/kg chez les souris femelles huCD19 Tg étaient respectivement 0,4 fois et 4 fois plus élevés pour la dose thérapeutique clinique de 300 mg.
• +Dans une étude sur le développement pré/postnatal menée chez des souris transgéniques, l'administration d'inébilizumab à la mère du jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation a entraîné une diminution des populations de lymphocytes B chez la progéniture au jour 50 postnatal. Les populations de lymphocytes B de la progéniture sont revenues à la normale au jour 357 postnatal. La réponse immunitaire au néoantigène de la progéniture des animaux traités par l'inébilizumab était diminuée par rapport à la progéniture des animaux témoins, ce qui suggère une altération de la fonction normale des lymphocytes B.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après dilution
• +La solution pour perfusion préparée doit être administrée immédiatement. Si elle n'est pas administrée immédiatement, conserver jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante avant le début de la perfusion.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité après dilution».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +Avant le début de la perfusion intraveineuse, la solution pour perfusion préparée doit être à température ambiante entre 20 °C et 25 °C.
• +La solution à diluer doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. Le flacon doit être jeté si la solution est trouble, décolorée ou si elle contient des particules étrangères discrètes.
• +·Le flacon ne doit pas être secoué.
• +·Le flacon doit être conservé en position verticale.
• +·Se procurer une poche intraveineuse contenant 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Ne pas utiliser d'autres solvants pour diluer l'inébilizumab car leur utilisation n'a pas été testée.
• +·Prélever 10 ml d'Uplizna dans chacun des 3 flacons contenus dans la boîte et transférer un total de 30 ml dans la poche intraveineuse de 250 ml. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement le flacon. Ne pas secouer la solution.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1) mit einem Elastomerstopfen und einer nebelgrauen Flip-off-Aluminiumdichtung.
• -Packungsgrösse mit 3 Durchstechflaschen. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +10 ml de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 avec un bouchon en élastomère et un opercule en aluminium gris brumeux amovible.
• +Présentation de 3 flacons. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023