• -Sodium 42,43 mg pour 100 mL (0,4243 mg/mL). Voir «Mises en garde et précautions».
• -
• +Sodium 42,43 mg pour 100 mL (0,4243 mg/mL). Voir "Mises en garde et précautions" .
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour perfusion.
• +Solution transparente incolore, exempte de particules visibles, avec un pH de 6,3-7,3 et une osmolalité de 285-320 mOsmol/kg.
• +Un mL contient 10 mg de paracétamol et de l'ibuprofène sodique dihydraté correspondant à 3 mg d'ibuprofène.
• +Un flacon de 100 ml contient 1000 mg de paracétamol et d'ibuprofène sodique dihydraté correspondant à 300 mg d'ibuprofène.
• -Pour une administration intraveineuse et une utilisation de courte durée, limitée à un maximum de deux jours. Les effets indésirables peuvent être minimisés en prenant la dose minimale efficace pendant la plus courte durée nécessaire pour contrôler les symptômes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour une administration intraveineuse et une utilisation de courte durée, limitée à un maximum de deux jours. Les effets indésirables peuvent être minimisés en prenant la dose minimale efficace pendant la plus courte durée nécessaire pour contrôler les symptômes (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Comboval est contre-indiqué pour les patients de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).
• +Comboval est contre-indiqué pour les patients de moins de 18 ans (voir "Contre-indications" ).
• -Des précautions doivent être prises avec la posologie d'ibuprofène chez les patients souffrant d'atteinte rénale. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• -La posologie doit être évaluée au cas par cas. La dose initiale doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et prise pendant la durée la plus courte possible requise pour contrôler les symptômes. La fonction rénale doit être surveillée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Des précautions doivent être prises avec la posologie d'ibuprofène chez les patients souffrant d'atteinte rénale. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir "Contre-indications" ).
• +La posologie doit être évaluée au cas par cas. La dose initiale doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et prise pendant la durée la plus courte possible requise pour contrôler les symptômes. La fonction rénale doit être surveillée (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -Ce médicament est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Un patient présentant des signes et/ou des symptômes suggérant une atteinte hépatique ou ayant des résultats anormaux aux tests hépatiques doit être évalué à la recherche de signes de développement d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par ibuprofène, et Comboval doit être arrêté. En cas de survenue de signes cliniques et de symptômes évoquant une maladie hépatique, ou de manifestations systémiques (éosinophilie, rash, etc.), Comboval doit être arrêté.
• +Ce médicament est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir "Contre-indications" ). Un patient présentant des signes et/ou des symptômes suggérant une atteinte hépatique ou ayant des résultats anormaux aux tests hépatiques doit être évalué à la recherche de signes de développement d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par ibuprofène, et Comboval doit être arrêté. En cas de survenue de signes cliniques et de symptômes évoquant une maladie hépatique, ou de manifestations systémiques (éosinophilie, rash, etc.), Comboval doit être arrêté.
• -Chez les patients pesant moins de 50 kg pour lesquels un flacon complet (100 mL) n'est pas nécessaire, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également «Remarques concernant la manipulation»).
• +Chez les patients pesant moins de 50 kg pour lesquels un flacon complet (100 mL) n'est pas nécessaire, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également "Remarques concernant la manipulation" ).
• -·chez les patients ayant une hypersensibilité connue au paracétamol, à l'ibuprofène, à d'autres AINS ou à l'un des excipients mentionnés (voir «Composition»);
• -·chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (classe III - IV NYHA);
• -·chez les patients présentant un alcoolisme actif, la consommation excessive chronique d'alcool pouvant prédisposer les patients à une hépatotoxicité (en raison du composant paracétamol);
• -·chez les patients ayant présenté de l'asthme, de l'urticaire ou des réactions allergiques après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS;
• -·chez les patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale associés à un précédent traitement par AINS;
• -·chez les patients souffrant d'ulcères gastro-duodénaux ou d'hémorragies gastro-intestinales actifs ou passés (deux ou plusieurs épisodes distincts confirmés d'ulcère ou de saignement);
• -·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir «Mises en garde et précautions»);
• -·chez les patients présentant une hémorragie cérébrovasculaire ou tout autre type d'hémorragie active;
• -·chez les patients présentant des troubles de la coagulation sanguine et des affections impliquant une tendance majorée aux saignements;
• -·déshydratation sévère (secondaire à des vomissements, une diarrhée ou un apport insuffisant en liquide);
• -·pendant le troisième trimestre de grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»);
• -·chez les patients âgés de moins de 18 ans;
• -·Traitement postopératoire après une opération de pontage coronarien (ou utilisation d'une machine coeur-poumons).
• +chez les patients ayant une hypersensibilité connue au paracétamol, à l'ibuprofène, à d'autres AINS ou à l'un des excipients mentionnés (voir "Composition" );
• +chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (classe III - IV NYHA);
• +chez les patients présentant un alcoolisme actif, la consommation excessive chronique d'alcool pouvant prédisposer les patients à une hépatotoxicité (en raison du composant paracétamol);
• +chez les patients ayant présenté de l'asthme, de l'urticaire ou des réactions allergiques après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS;
• +chez les patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale associés à un précédent traitement par AINS;
• +chez les patients souffrant d'ulcères gastro-duodénaux ou d'hémorragies gastro-intestinales actifs ou passés (deux ou plusieurs épisodes distincts confirmés d'ulcère ou de saignement);
• +chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir "Mises en garde et précautions" );
• +chez les patients présentant une hémorragie cérébrovasculaire ou tout autre type d'hémorragie active;
• +chez les patients présentant des troubles de la coagulation sanguine et des affections impliquant une tendance majorée aux saignements;
• +déshydratation sévère (secondaire à des vomissements, une diarrhée ou un apport insuffisant en liquide);
• +pendant le troisième trimestre de grossesse (voir "Grossesse, Allaitement" );
• +chez les patients âgés de moins de 18 ans;
• +-Traitement postopératoire après une opération de pontage coronarien (ou utilisation d'une machine coeur-poumons).
• -·vérifier que les autres médicaments ne contiennent pas de paracétamol ou AINS,
• -·respecter les doses maximales recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +vérifier que les autres médicaments ne contiennent pas de paracétamol ou AINS,
• +respecter les doses maximales recommandées (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'usage de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut induire une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. De même, les patients souffrant d'une atteinte hépatique ou ayant un antécédent de maladie hépatique et traités au long cours par ibuprofène ou paracétamol doivent recevoir une surveillance de leur fonction hépatique à intervalles réguliers, dans la mesure où un effet mineur et transitoire de l'ibuprofène sur les enzymes hépatiques a été rapporté. Une réduction de dose est recommandée chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique. Le traitement doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +L'usage de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut induire une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. De même, les patients souffrant d'une atteinte hépatique ou ayant un antécédent de maladie hépatique et traités au long cours par ibuprofène ou paracétamol doivent recevoir une surveillance de leur fonction hépatique à intervalles réguliers, dans la mesure où un effet mineur et transitoire de l'ibuprofène sur les enzymes hépatiques a été rapporté. Une réduction de dose est recommandée chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique. Le traitement doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère (voir "Contre-indications" ).
• -Le paracétamol peut être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sans ajustement posologique. Il existe un risque minime de toxicité du paracétamol chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, compte tenu de la composante ibuprofène de ce produit, une prudence doit être observée lors de l'initiation du traitement chez les patients déshydratés. Les deux principaux métabolites de l'ibuprofène sont excrétés essentiellement dans l'urine et l'atteinte de la fonction rénale peut entraîner leur accumulation. La signification de cette observation n'est pas connue. Les AINS induiraient une néphrotoxicité sous diverses formes: néphropathie interstitielle, syndrome néphrotique et insuffisance rénale. L'atteinte rénale due à la prise d'ibuprofène est généralement réversible. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique, ceux prenant des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), et les personnes âgées, la prudence est requise dans la mesure où l'utilisation des AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +Le paracétamol peut être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sans ajustement posologique. Il existe un risque minime de toxicité du paracétamol chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, compte tenu de la composante ibuprofène de ce produit, une prudence doit être observée lors de l'initiation du traitement chez les patients déshydratés. Les deux principaux métabolites de l'ibuprofène sont excrétés essentiellement dans l'urine et l'atteinte de la fonction rénale peut entraîner leur accumulation. La signification de cette observation n'est pas connue. Les AINS induiraient une néphrotoxicité sous diverses formes: néphropathie interstitielle, syndrome néphrotique et insuffisance rénale. L'atteinte rénale due à la prise d'ibuprofène est généralement réversible. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique, ceux prenant des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), et les personnes âgées, la prudence est requise dans la mesure où l'utilisation des AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère (voir "Contre-indications" ).
• -Le risque d'hémorragie, d'ulcère ou de perforation GI est supérieur avec des doses croissantes d'AINS chez les patients ayant un antécédent d'ulcère, en particulier s'il est compliqué d'une hémorragie ou d'une perforation (voir «Contre-indications»), et chez les personnes âgées. Ces patients doivent débuter le traitement à la plus faible dose disponible.
• -Un traitement d'association avec des agents protecteurs (misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez ceux nécessitant une faible dose concomitante d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles de majorer le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et «Interactions»). Les patients ayant un antécédent de toxicité GI, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements GI), plus particulièrement au début du traitement.
• -La prudence doit être recommandée aux patients recevant des médicaments concomitants susceptibles de majorer le risque d'ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voir «Interactions»).
• +Le risque d'hémorragie, d'ulcère ou de perforation GI est supérieur avec des doses croissantes d'AINS chez les patients ayant un antécédent d'ulcère, en particulier s'il est compliqué d'une hémorragie ou d'une perforation (voir "Contre-indications" ), et chez les personnes âgées. Ces patients doivent débuter le traitement à la plus faible dose disponible.
• +Un traitement d'association avec des agents protecteurs (misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez ceux nécessitant une faible dose concomitante d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles de majorer le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et "Interactions" ). Les patients ayant un antécédent de toxicité GI, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements GI), plus particulièrement au début du traitement.
• +La prudence doit être recommandée aux patients recevant des médicaments concomitants susceptibles de majorer le risque d'ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voir "Interactions" ).
• -Les personnes âgées présentent plus souvent des réactions indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragies et de perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les personnes âgées présentent plus souvent des réactions indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragies et de perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -·Chez les patients présentant des réactions allergiques à d'autres substances, dans la mesure où il existe également chez eux un risque majoré de survenue de réactions d'hypersensibilité avec la prise de ce médicament.
• -·Chez les patients souffrant de rhume des foins, de polypes nasaux ou de maladies pulmonaires obstructives chroniques, dans la mesure où ils présentent un risque accru de réactions allergiques. Celles-ci peuvent se manifester sous la forme de crises d'asthme (appelées asthme analgésique), d'œdème de Quincke ou d'urticaire.
• +-Chez les patients présentant des réactions allergiques à d'autres substances, dans la mesure où il existe également chez eux un risque majoré de survenue de réactions d'hypersensibilité avec la prise de ce médicament.
• +-Chez les patients souffrant de rhume des foins, de polypes nasaux ou de maladies pulmonaires obstructives chroniques, dans la mesure où ils présentent un risque accru de réactions allergiques. Celles-ci peuvent se manifester sous la forme de crises d'asthme (appelées asthme analgésique), d'œdème de Quincke ou d'urticaire.
• -·d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique)
• -·de déshydratation, d'hypovolémie
• +d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique)
• +de déshydratation, d'hypovolémie
• -·Classe dicoumarol: Les AINS peuvent accroître l'effet des anticoagulants comme la warfarine. Des études expérimentales démontrent que l'ibuprofène renforce les effets de la warfarine sur le temps de saignement. Les AINS et la classe dicoumarol sont métabolisés par la même enzyme, CYP2C9.
• -·Antiagrégants plaquettaires: Les AINS ne doivent pas être combinés avec des antiagrégants plaquettaires comme la ticlopidine en raison de l'inhibition additive de la fonction plaquettaire (voir ci-dessous).
• -·Méthotrexate: Les AINS inhibent la sécrétion tubulaire du méthotrexate, et certaines interactions métaboliques avec une clairance réduite du méthotrexate peuvent également en découler. Le risque d'interaction potentielle entre un AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte dans le cadre d'un traitement à faible dose par méthotrexate, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Lorsqu'un traitement d'association est administré, la fonction rénale doit être surveillée. Il conviendra d'être prudent si un AINS et du méthotrexate sont administrés dans un intervalle de 24 heures, dans la mesure où les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, induisant une toxicité accrue. En conséquence, dans le traitement à forte dose par méthotrexate, il convient d'éviter systématiquement la prescription d'AINS.
• -·Acide acétylsalicylique: L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicylique n'est généralement pas recommandée en raison de la possibilité d'augmentation des effets indésirables. Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber compétitivement l'effet de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsqu'ils sont administrés concomitamment. Malgré des incertitudes concernant l'extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d'ibuprofène (voir «Propriétés/Effets»).
• -·Lithium: L'ibuprofène réduit la clairance rénale du lithium, entraînant une augmentation possible des taux de lithium sérique. Cette association doit être évitée sauf si des contrôles fréquents du lithium sérique peuvent être effectués, avec une possibilité de réduire la dose de lithium.
• -·Glycosides cardiaques: Les AINS peuvent exacerber l'insuffisance cardiaque, réduire la filtration glomérulaire et augmenter les taux plasmatiques de glycosides cardiaques (digoxine).
• -·Mifépristone: Une diminution de l'efficacité du médicament peut théoriquement survenir en raison de l'activité antiprostaglandine des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'acide acétylsalicylique. Selon des données limitées, la co-administration d'AINS le jour de l'administration de prostaglandine n'affecte pas défavorablement les effets du mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne réduit pas l'efficacité clinique sur l'interruption médicale de grossesse.
• -·Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II): Il existe un risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez les patients atteints d'insuffisance rénale (par exemple patients déshydratés et/ou âgés) lorsqu'un traitement par IEC ou antagonistes de l'angiotensine II est administré simultanément à un AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2. Cette combinaison doit donc être administrée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et un contrôle de la fonction rénale doit être envisagé après l'initiation du traitement d'association, ainsi qu'à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Bêta-bloquants: Les AINS neutralisent l'effet hypotenseur des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques.
• -·Sulfonylurées: De rares cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients sous traitement par sulfonylurée recevant de l'ibuprofène.
• -·Zidovudine: Des données démontrent un risque majoré d'hémarthroses et d'hématome chez les hémophiles VIH-positifs recevant un traitement concomitant par zidovudine et ibuprofène.
• -·Quinolones: les données animales indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux quinolones. Les patients sous AINS et quinolone peuvent être à risque majoré de convulsions.
• -·Thiazides, préparations thiazidiques et diurétiques de l'anse: Les AINS peuvent neutraliser l'effet diurétique du furosémide et du bumétanide, possiblement via l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Ils peuvent également neutraliser l'effet hypotenseur des thiazides.
• -·Diurétiques épargneurs de potassium: L'administration concomitante peut entraîner une hyperkaliémie.
• -·Aminoglycosides: Les AINS peuvent réduire l'excrétion des aminoglycosides.
• -·Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS): Les ISRS et les AINS induisent chacun un risque majoré de saignement, notamment du tractus gastro-intestinal. Ce risque est accru avec un traitement d'association. Le mécanisme peut potentiellement être lié à une réduction de la capture de la sérotonine dans les plaquettes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Cyclosporine: L'administration concomitante d'AINS et de cyclosporine pourrait majorer le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement combiné, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• -·Captopril: Les études expérimentales indiquent que l'ibuprofène neutralise les effets du captopril sur l'excrétion de sodium.
• -·Tacrolimus: L'administration concomitante d'AINS et de tacrolimus serait capable d'augmenter le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement d'association, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• -·Corticoïdes: Le traitement concomitant induit un risque accru d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale.
• -·Inhibiteurs du CYP2C9: L'administration concomitante d'ibuprofène et d'inhibiteurs du CYP2C9 peut augmenter l'exposition à l'ibuprofène (substrat du CYP2C9). Dans une étude sur le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l'exposition à l'ibuprofène S(+) d'environ 80 à 100% a été démontrée. Une réduction de la dose d'ibuprofène doit être envisagée lorsque des inhibiteurs puissants du CYP2C9 sont administrés simultanément, en particulier lorsque de l'ibuprofène à forte dose est administré avec le voriconazole ou le fluconazole.
• -·Phénytoïne: Les taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentés dans le traitement concomitant par ibuprofène; par conséquent, le risque de toxicité peut être accru.
• -·Probénécide et sulfinpyrazone: Les médicaments contenant du probénécide ou de la sulfinpyrazone peuvent retarder l'excrétion de l'ibuprofène.
• -·Extraits de plantes: Le ginkgo biloba peut augmenter le risque de saignement avec les AINS.
• +-Classe dicoumarol: Les AINS peuvent accroître l'effet des anticoagulants comme la warfarine. Des études expérimentales démontrent que l'ibuprofène renforce les effets de la warfarine sur le temps de saignement. Les AINS et la classe dicoumarol sont métabolisés par la même enzyme, CYP2C9.
• +-Antiagrégants plaquettaires: Les AINS ne doivent pas être combinés avec des antiagrégants plaquettaires comme la ticlopidine en raison de l'inhibition additive de la fonction plaquettaire (voir ci-dessous).
• +-Méthotrexate: Les AINS inhibent la sécrétion tubulaire du méthotrexate, et certaines interactions métaboliques avec une clairance réduite du méthotrexate peuvent également en découler. Le risque d'interaction potentielle entre un AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte dans le cadre d'un traitement à faible dose par méthotrexate, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Lorsqu'un traitement d'association est administré, la fonction rénale doit être surveillée. Il conviendra d'être prudent si un AINS et du méthotrexate sont administrés dans un intervalle de 24 heures, dans la mesure où les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, induisant une toxicité accrue. En conséquence, dans le traitement à forte dose par méthotrexate, il convient d'éviter systématiquement la prescription d'AINS.
• +-Acide acétylsalicylique: L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicylique n'est généralement pas recommandée en raison de la possibilité d'augmentation des effets indésirables. Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber compétitivement l'effet de l'acide acétylsalicylique à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsqu'ils sont administrés concomitamment. Malgré des incertitudes concernant l'extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d'ibuprofène (voir "Propriétés/Effets" ).
• +-Lithium: L'ibuprofène réduit la clairance rénale du lithium, entraînant une augmentation possible des taux de lithium sérique. Cette association doit être évitée sauf si des contrôles fréquents du lithium sérique peuvent être effectués, avec une possibilité de réduire la dose de lithium.
• +-Glycosides cardiaques: Les AINS peuvent exacerber l'insuffisance cardiaque, réduire la filtration glomérulaire et augmenter les taux plasmatiques de glycosides cardiaques (digoxine).
• +-Mifépristone: Une diminution de l'efficacité du médicament peut théoriquement survenir en raison de l'activité antiprostaglandine des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'acide acétylsalicylique. Selon des données limitées, la co-administration d'AINS le jour de l'administration de prostaglandine n'affecte pas défavorablement les effets du mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne réduit pas l'efficacité clinique sur l'interruption médicale de grossesse.
• +-Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II): Il existe un risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez les patients atteints d'insuffisance rénale (par exemple patients déshydratés et/ou âgés) lorsqu'un traitement par IEC ou antagonistes de l'angiotensine II est administré simultanément à un AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2. Cette combinaison doit donc être administrée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et un contrôle de la fonction rénale doit être envisagé après l'initiation du traitement d'association, ainsi qu'à intervalles réguliers pendant le traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Bêta-bloquants: Les AINS neutralisent l'effet hypotenseur des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques.
• +-Sulfonylurées: De rares cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients sous traitement par sulfonylurée recevant de l'ibuprofène.
• +-Zidovudine: Des données démontrent un risque majoré d'hémarthroses et d'hématome chez les hémophiles VIH-positifs recevant un traitement concomitant par zidovudine et ibuprofène.
• +-Quinolones: les données animales indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux quinolones. Les patients sous AINS et quinolone peuvent être à risque majoré de convulsions.
• +-Thiazides, préparations thiazidiques et diurétiques de l'anse: Les AINS peuvent neutraliser l'effet diurétique du furosémide et du bumétanide, possiblement via l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Ils peuvent également neutraliser l'effet hypotenseur des thiazides.
• +-Diurétiques épargneurs de potassium: L'administration concomitante peut entraîner une hyperkaliémie.
• +-Aminoglycosides: Les AINS peuvent réduire l'excrétion des aminoglycosides.
• +-Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS): Les ISRS et les AINS induisent chacun un risque majoré de saignement, notamment du tractus gastro-intestinal. Ce risque est accru avec un traitement d'association. Le mécanisme peut potentiellement être lié à une réduction de la capture de la sérotonine dans les plaquettes (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Cyclosporine: L'administration concomitante d'AINS et de cyclosporine pourrait majorer le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement combiné, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +-Captopril: Les études expérimentales indiquent que l'ibuprofène neutralise les effets du captopril sur l'excrétion de sodium.
• +-Tacrolimus: L'administration concomitante d'AINS et de tacrolimus serait capable d'augmenter le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement d'association, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +-Corticoïdes: Le traitement concomitant induit un risque accru d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale.
• +-Inhibiteurs du CYP2C9: L'administration concomitante d'ibuprofène et d'inhibiteurs du CYP2C9 peut augmenter l'exposition à l'ibuprofène (substrat du CYP2C9). Dans une étude sur le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l'exposition à l'ibuprofène S(+) d'environ 80 à 100% a été démontrée. Une réduction de la dose d'ibuprofène doit être envisagée lorsque des inhibiteurs puissants du CYP2C9 sont administrés simultanément, en particulier lorsque de l'ibuprofène à forte dose est administré avec le voriconazole ou le fluconazole.
• +-Phénytoïne: Les taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentés dans le traitement concomitant par ibuprofène; par conséquent, le risque de toxicité peut être accru.
• +-Probénécide et sulfinpyrazone: Les médicaments contenant du probénécide ou de la sulfinpyrazone peuvent retarder l'excrétion de l'ibuprofène.
• +-Extraits de plantes: Le ginkgo biloba peut augmenter le risque de saignement avec les AINS.
• -·Le probénécide inhibe la liaison du paracétamol à l'acide glucuronique, entraînant ainsi une réduction de la clairance du paracétamol par un facteur de 2 environ. Chez les patients prenant simultanément du probénécide, la dose de paracétamol doit être réduite.
• -·Des médicaments inducteurs d'enzyme comme certains antiépileptiques (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) ont diminué l'AUC plasmatique du paracétamol à environ 60% dans les études pharmacocinétiques. D'autres substances ayant des propriétés inductrices enzymatiques (rifampicine, Hypericum) pourraient également entraîner une diminution des concentrations de paracétamol. En outre, le risque d'atteinte hépatique au cours du traitement à la dose maximale recommandée de paracétamol est probablement supérieur chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques.
• -·La zidovudine pourrait affecter le métabolisme du paracétamol et vice versa, ce qui pourrait renforcer la toxicité des deux substances.
• -·Anticoagulants (warfarine) - la posologie peut devoir être réduite si le paracétamol et l'anticoagulant sont pris pendant une période prolongée.
• -·Une hépatotoxicité sévère aux doses thérapeutiques ou avec des surdoses modérées de paracétamol a été rapportée chez des patients recevant de l'isoniazide seul ou avec d'autres médicaments contre la tuberculose.
• -·Le paracétamol peut affecter la pharmacocinétique du chloramphénicol. La surveillance des taux plasmatiques de chloramphénicol est recommandée en cas d'association du paracétamol avec un traitement par injection de chloramphénicol.
• -·L'éthanol augmente la toxicité du paracétamol, possiblement en induisant une production hépatique de produits hépatotoxiques dérivés du paracétamol.
• -·Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Le probénécide inhibe la liaison du paracétamol à l'acide glucuronique, entraînant ainsi une réduction de la clairance du paracétamol par un facteur de 2 environ. Chez les patients prenant simultanément du probénécide, la dose de paracétamol doit être réduite.
• +-Des médicaments inducteurs d'enzyme comme certains antiépileptiques (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) ont diminué l'AUC plasmatique du paracétamol à environ 60% dans les études pharmacocinétiques. D'autres substances ayant des propriétés inductrices enzymatiques (rifampicine, Hypericum) pourraient également entraîner une diminution des concentrations de paracétamol. En outre, le risque d'atteinte hépatique au cours du traitement à la dose maximale recommandée de paracétamol est probablement supérieur chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques.
• +-La zidovudine pourrait affecter le métabolisme du paracétamol et vice versa, ce qui pourrait renforcer la toxicité des deux substances.
• +-Anticoagulants (warfarine) - la posologie peut devoir être réduite si le paracétamol et l'anticoagulant sont pris pendant une période prolongée.
• +-Une hépatotoxicité sévère aux doses thérapeutiques ou avec des surdoses modérées de paracétamol a été rapportée chez des patients recevant de l'isoniazide seul ou avec d'autres médicaments contre la tuberculose.
• +-Le paracétamol peut affecter la pharmacocinétique du chloramphénicol. La surveillance des taux plasmatiques de chloramphénicol est recommandée en cas d'association du paracétamol avec un traitement par injection de chloramphénicol.
• +-L'éthanol augmente la toxicité du paracétamol, possiblement en induisant une production hépatique de produits hépatotoxiques dérivés du paracétamol.
• +-Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·toxicité cardiopulmonaire (constriction / obturation prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• -·dysfonction rénale (voir ci-dessus);
• +toxicité cardiopulmonaire (constriction / obturation prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +dysfonction rénale (voir ci-dessus);
• -·prolongation possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à de très faibles doses;
• -·inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
• -En conséquence, Comboval est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +prolongation possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à de très faibles doses;
• +inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
• +En conséquence, Comboval est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• -Fréquence indéterminée : Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), exanthème médicamenteux fixe (FDE).
• +Fréquence indéterminée : Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), exanthème médicamenteux fixe (FDE).
• -Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour) peut être associée à un risque légèrement majoré d'événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour) peut être associée à un risque légèrement majoré d'événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Des études pharmacodynamiques ont démontré que lorsque des doses uniques d'ibuprofène à 400 mg étaient prises dans les 8 h précédant ou dans les 30 min suivant la libération immédiate de la dose d'acide acétylsalicylique (81 mg), l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l'agrégation plaquettaire était diminué. Malgré des incertitudes concernant l'extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d'ibuprofène (voir «Interactions»).
• +Des études pharmacodynamiques ont démontré que lorsque des doses uniques d'ibuprofène à 400 mg étaient prises dans les 8 h précédant ou dans les 30 min suivant la libération immédiate de la dose d'acide acétylsalicylique (81 mg), l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l'agrégation plaquettaire était diminué. Malgré des incertitudes concernant l'extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de l'acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d'ibuprofène (voir "Interactions" ).
• -L'analyse de la somme des différences d'intensité de la douleur en fonction du temps (SPID) de 0-48 heures a démontré que Comboval (moyenne = 23,41, ET = 2,50) produisait un soulagement plus efficace de la douleur que le placebo (moyenne = -1,30, ET = 3,07), le paracétamol (moyenne = 10,42, ET = 2,50) ou l'ibuprofène (moyenne = 9,51, ET = 2,49), avec un haut degré de signification statistique (p < 0,001).
• +L'analyse de la somme des différences d'intensité de la douleur en fonction du temps (SPID) de 0-48 heures a démontré que Comboval (moyenne = 23,41, ET = 2,50) produisait un soulagement plus efficace de la douleur que le placebo (moyenne = -1,30, ET = 3,07), le paracétamol (moyenne = 10,42, ET = 2,50) ou l'ibuprofène (moyenne = 9,51, ET = 2,49), avec un haut degré de signification statistique (p < 0,001).
• - Comboval Ibuprofène Paracétamol Placebo
• -N=75 N=76 N=75 N=50
• -N 75 76 75 50
• -Moyenne (ET) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• -Médiane 23,10 5,40 3,45 -4,00
• -Min.; Max. -34,08; 74,17 -30,68; 79,98 -26,78; 65,43 -22,42; 47,50
• -Estimation de la moyenne (ET) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• -Intervalle de confiance 95 % 18,48; 28,34 4,61; 14,40 5,49; 15,35 -7,33; 4,74
• -Estimation de la différence (ET) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• -Intervalle de confiance 95 % - 6,95; 20,85 6,02; 19,96 16,92; 32,50
• -Valeur de p - <0,001 <0,001 <0,001
• + Comboval Ibuprofène Paracétamol Placebo
• +N=75 N=76 N=75 N=50
• +N 75 76 75 50
• +Moyenne (ET) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• +Médiane 23,10 5,40 3,45 -4,00
• +Min.; Max. -34,08; 74,17 -30,68; 79,98 -26,78; 65,43 -22,42; 47,50
• +Estimation de la moyenne (ET) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• +Intervalle de confiance 95 % 18,48; 28,34 4,61; 14,40 5,49; 15,35 -7,33; 4,74
• +Estimation de la différence (ET) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• +Intervalle de confiance 95 % - 6,95; 20,85 6,02; 19,96 16,92; 32,50
• +Valeur de p - <0,001 <0,001 <0,001
• + 
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques de Comboval, déterminés par une étude menée chez 29 volontaires sains, sont présentés au Tableau 2.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de Comboval, déterminés par une étude menée chez 29 volontaires sains, sont présentés au Tableau 2.
• - Traitement (Moyenne ± DS)
• -Paracétamol Comboval Perfusion IV, 15 mn Paracétamol IV Perfusion IV, 15 mn Comboval Demi-dose Perfusion IV, 15 mn Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Comprimés Comprimé oral
• -Cmax (ng/mL) 26709,57 ± 5814,74 26236,06 ± 5430,52 12880,39 ± 2553,15 14907,16 ± 6255,10
• -AUC0-t (ng.h/mL) 37553,97 ± 9816,96 35846,20 ± 8734,15 18327,40 ± 4758,34 34980,80 ± 9430,21
• -AUC0-∞ (ng.h/mL) 39419,95 ± 10630,63 37651,43 ± 9454,60 19337,01 ± 5146,46 37023,82 ± 10388,31
• -Tmax (h) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,73 ± 0,42
• -t1/2 (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,33
• -Ibuprofène Comboval Perfusion IV, 15 mn Ibuprofène IV Perfusion IV, 15 mn Comboval Demi-dose Perfusion IV, 15 mn Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Comprimés Comprimé oral
• -Cmax (ng/mL) 39506,69 ± 6874,06 40292,97 ± 7460,04 20352,05 ± 3090,87 19637,38 ± 5178,29
• -AUC0-t (ng.h/mL) 73492,69 ± 16509,61 72169,59 ± 15608,70 39642,48 ± 9679,16 70417,75 ± 16260,16
• -AUC0-∞ (ng.h/mL) 74743,31 ± 17388,69 73410,65 ± 16500,76 40333,88 ± 10240,30 72202,48 ± 17445,46
• -Tmax (h) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 1,49 ± 0,89
• -t1/2 (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,36
• + Traitement (Moyenne
• + ± DS)
• +Paracétamol CombovalPerfusion Paracétamol IVPerfus Comboval Demi-dosePe Paracetamol 1000 mg
• + IV, 15 mn ion IV, 15 mn rfusion IV, 15 mn + Ibuprofen 300
• + mgComprimés Comprimé
• + oral
• +Cmax (ng/mL) 26709,57± 5814,74 26236,06± 5430,52 12880,39± 2553,15 14907,16± 6255,10
• +AUC0-t (ng.h/mL) 37553,97± 9816,96 35846,20± 8734,15 18327,40± 4758,34 34980,80± 9430,21
• +AUC0-∞ (ng.h/mL) 39419,95± 10630,63 37651,43± 9454,60 19337,01± 5146,46 37023,82± 10388,31
• +Tmax (h) 0,25 (fin de la 0,25 (fin de la 0,25 (fin de la 0,73 ± 0,42
• + perfusion) perfusion) perfusion)
• +t1/2 (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,33
• +Ibuprofène Comboval Perfusion Ibuprofène IVPerfusi CombovalDemi-dosePer Paracetamol 1000 mg
• + IV, 15 mn on IV, 15 mn fusion IV, 15 mn + Ibuprofen 300
• + mgComprimésComprimé
• + oral
• +Cmax (ng/mL) 39506,69± 6874,06 40292,97± 7460,04 20352,05± 3090,87 19637,38± 5178,29
• +AUC0-t (ng.h/mL) 73492,69± 16509,61 72169,59± 15608,70 39642,48± 9679,16 70417,75± 16260,16
• +AUC0-∞ (ng.h/mL) 74743,31± 17388,69 73410,65± 16500,76 40333,88± 10240,30 72202,48± 17445,46
• +Tmax (h) 0,25 (fin de la 0,25 (fin de la 0,25 (fin de la 1,49 ± 0,89
• + perfusion) perfusion) perfusion)
• +t1/2 (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,36
• + 
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec des diluants. Si moins d'un flacon complet est requis pour une dose unique, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec des diluants. Si moins d'un flacon complet est requis pour une dose unique, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également "Posologie/Mode d'emploi" ).