• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lazertinib (als Mesilat-Monohydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Lazcluze, Filmtabletten
• -Tablettenkern:
• -Mikrokristalline Cellulose (E 460i), Mannitol (E 421), Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat (E 572), hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid.
• -Filmüberzug 80 mg, Filmtabletten:
• -Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), gelbes Eisenoxid (E 172), Poly(vinylalkohol) (E 1203).
• -Filmüberzug 240 mg, Filmtabletten:
• -Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), Poly(vinylalkohol) (E 1203), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).
• -Eine Filmtablette enthält maximal 0.8 mg Natrium pro 80 mg Filmtablette respektive 2.4 mg Natrium pro 240 mg Filmtablette.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lazertinib (sous forme de mésilate monohydraté).
• +Excipients
• +Lazcluze, comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé:
• +Cellulose microcristalline (E 460i), mannitol (E 421), croscarmellose sodique (E 468), stéarate de magnésium (E 572), silice hydrophobe colloïdale.
• +Pelliculage 80 mg, comprimés pelliculés:
• +Copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique) (E 1209), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), monocaprylocaprate de glycérol (E 471), oxyde de fer jaune (E 172), poly(alcool vinylique) (E 1203).
• +Pelliculage 240 mg, comprimés pelliculés:
• +Copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique) (E 1209), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), monocaprylocaprate de glycérol (E 471), poly(alcool vinylique) (E 1203), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).
• +Un comprimé pelliculé contient au maximum 0,8 mg de sodium par comprimé pelliculé de 80 mg ou 2,4 mg de sodium par comprimé pelliculé de 240 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lazcluze ist in Kombination mit Amivantamab indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosierung von Lazcluze beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
• -Lazcluze kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Amivantamab eingenommen werden, wenn die Verabreichung am gleichen Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Amivantamab und Kapitel «Eigenschaften und Wirkungen» für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Amivantamab.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wurde eine Dosis von Lazcluze versäumt, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, seit die Dosis zur Einnahme vorgesehen war, ist die versäumte Dosis nicht mehr einzunehmen, und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema zu verabreichen.
• -Begleitmedikation
• -Wenn die Behandlung mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zu Verhinderung von venösen thromboembolischen (VTE) Ereignissen zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -Dosisanpassungen
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Dosisreduktion Empfohlene Dosis
• -Anfangsdosis 240 mg einmal täglich
• -1. Dosisreduktion 160 mg einmal täglich
• -2. Dosisreduktion 80 mg einmal täglich
• -3. Dosisreduktion Lazcluze absetzen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lazcluze, en association avec l'amivantamab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Adultes (≥18 ans)
• +La posologie recommandée de Lazcluze est de 240 mg par voie orale une fois par jour en association avec l'amivantamab jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Lazcluze peut être pris à n'importe quel moment avant l'amivantamab, s'il est administré le même jour. Voir l'information professionnelle d'amivantamab et le chapitre «Propriétés et effets» pour des informations sur la posologie recommandée d'amivantamab.
• +Administration retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Lazcluze, celle-ci peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la prise prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être administrée selon le schéma posologique habituel.
• +Médication concomitante
• +Lorsque le traitement par Lazcluze est initié en association avec l'amivantamab, une prophylaxie par anticoagulants doit être administrée pendant les quatre premiers mois du traitement afin d'empêcher les événements thromboemboliques veineux (TEV) (voir «Mises en garde et précautions»). Si aucun signe ou symptôme d'événement TEV n'apparaît au cours des quatre premiers mois de traitement, l'arrêt de la prophylaxie par anticoagulants peut être envisagé, à la discrétion du médecin.
• +Ajustements posologiques
• +Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables
• +Réduction de dose Dose recommandée
• +Dose initiale 240 mg une fois par jour
• +1re réduction de dose 160 mg une fois par jour
• +2e réduction de dose 80 mg une fois par jour
• +3e réduction de dose Arrêter Lazcluze
• -Dosisanpassungen aufgrund spezifischer unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Siehe Fachinformation von Amivantamab für Informationen zur Dosisanpassung von Amivantamab.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von Lazcluze bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung*
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Alle Grade Behandlung unterbrechen, wenn der Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht. Behandlung dauerhaft absetzen, wenn ILD/Pneumonitis bestätigt wird.
• -Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Ereignisse mit klinischer Instabilität (z.B. respiratorisches Versagen oder kardiale Dysfunktion) Lazcluze und Amivantamab absetzen, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Rezidivierende VTE trotz therapeutischer Antikoagulation Die Kombination von Lazcluze und Amivantamab sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Haut- und Nagelreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1 Unterstützende Massnahmen einleiten. Nach 2 Wochen neu bewerten.
• -Grad 2 Unterstützende Massnahmen einleiten. Wenn nach 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, die Amivantamab-Dosis reduzieren und Lazcluze beibehalten. Die Situation alle 2 Wochen neu bewerten. Wenn keine Besserung eintritt, die Lazcluze-Dosis weiter bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 1 (Tabelle 1) reduzieren.
• -Grad 3 Unterstützende Massnahmen einleiten. Lazcluze und Amivantamab absetzen. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, Lazcluze in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen, Wiederaufnahme von Amivantamab mit einer reduzierten Dosis. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, Lazcluze und Amivantamab dauerhaft absetzen.
• -Grad 4 (inklusive schweren bullösen, blasenbildenden oder schuppenden Hauterkrankungen) Amivantamab dauerhaft absetzen. Lazcluze absetzen bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 2 oder bis zum Zustand bei Behandlungsbeginn. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, Lazcluze in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• -Andere unerwünschte Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3-4 ·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis. ·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
• +Les ajustements posologiques liés à des effets indésirables spécifiques sont présentés dans le tableau 2.
• +Voir l'information professionnelle d'amivantamab pour des informations sur l'ajustement posologique d'amivantamab.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés de Lazcluze en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Sévérité Ajustement posologique*
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (voir «Mises en garde et précautions») Tous grades Interrompre le traitement en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. Arrêter définitivement le traitement si une PID/pneumopathie inflammatoire est confirmée.
• +Événements thromboemboliques veineux (TEV) (voir «Mises en garde et précautions») Événements avec instabilité clinique (p.ex. insuffisance respiratoire ou dysfonction cardiaque) Interrompre Lazcluze et amivantamab jusqu'à ce que le patient soit cliniquement stable. Les deux médicaments peuvent ensuite être repris à la même dose, à la discrétion du médecin traitant.
• +Récidives d'événements TEV malgré un traitement anticoagulant L'association de Lazcluze et d'amivantamab doit être définitivement arrêtée.
• +Réactions cutanées et unguéales (voir «Mises en garde et précautions») Grade 1 Instaurer des mesures de soutien. Réévaluer après 2 semaines.
• +Grade 2 Instaurer des mesures de soutien. En l'absence d'amélioration après 2 semaines, réduire la dose d'amivantamab et maintenir Lazcluze. Réévaluer la situation toutes les 2 semaines. En l'absence d'amélioration, réduire la dose de Lazcluze jusqu'à l'amélioration de l'effet indésirable à un grade ≤1 (tableau 1).
• +Grade 3 Instaurer des mesures de soutien. Arrêter Lazcluze et amivantamab. Si l'effet indésirable s'est amélioré à un grade ≤2, réadministrer Lazcluze à la même dose ou envisager une réduction de dose, reprendre amivantamab à une dose réduite. En l'absence d'amélioration dans les 2 semaines, arrêter définitivement Lazcluze et amivantamab.
• +Grade 4 (y compris maladies cutanées bulleuses, vésiculeuses ou squameuses graves) Arrêter définitivement amivantamab. Arrêter Lazcluze jusqu'à amélioration de l'effet indésirable à un grade ≤2 ou jusqu'à lrestauration de l'état au début du traitement. Si l'effet indésirable s'est amélioré à un grade ≤2, réadministrer Lazcluze à la même dose ou envisager une réduction de la dose.
• +Autres effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions») Grade 3-4 ·Interrompre le traitement jusqu'à ce que l'effet indésirable s'améliore à un grade ≤1 ou jusqu'à la restauration de l'état au début du traitement. ·Reprendre le traitement à une dose réduite. ·Arrêter définitivement en cas d'absence de récupération dans les 4 semaines.
• -* Siehe Fachinformation von Amivantamab für Informationen zur Dosisanpassung von Amivantamab.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Lazertinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik», «Leberfunktionsstörung»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Lazertinib wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei Lazcluze in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten»).
• -Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• -Lazcluze ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -Lazcluze ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit oder ohne Nahrung zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerkleinert, zerschnitten oder gekaut werden.
• -Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazcluze Erbrechen auftritt, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt werden, können VTEs (wie z.B. tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)), inklusive schwer und tödlich verlaufende Ereignissen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VTEs traten bei 36 % der Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten, Grad 4 bei 0,5 % und zwei tödliche Fälle (0,5 %). Bei 62 % der Patienten ereignete sich das erste VTE innerhalb der ersten vier Monate der Behandlung; bei 38 % der Patienten ereignete sich das erste VTE nach dem vierten Monat. Während der Studie traten VTEs unter Antikoagulationstherapie bei 1,2 % der Patienten auf. Es wird empfohlen, in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen. Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind Lazcluze und Amivantamab abzusetzen.
• -Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/ Pneumonitis)
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit Lazcluze behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Atemnot, Husten, Fieber). Beim Auftreten von Symptomen ist die Behandlung mit Lazcluze zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss Lazcluze abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Haut- und Nagelreaktionen
• -Haut- und Nagelreaktionen können bei mit Lazcluze behandelten Patienten auftreten.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lazcluze traten Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Prävention von Ausschlägen sollte ein prophylaktischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit Lazcluze und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit Lazcluze werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Hautausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. Lazcluze und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Augenerkrankungen
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze und Amivantamab behandelt wurden, trat Keratitis auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen neue Augensymptome auftreten oder sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• -Alter
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurde ein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und Grad 5 unerwünschter Wirkungen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Natrium
• -Lazcluze enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Lazertinib
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lazertinib mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da die Wirksamkeit verringert sein könnte. Eine alternative Begleitmedikation, die kein Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, sollte in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit Lazcluze die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
• -Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von schwachen CYP3A4-Induktoren auf die Cmax oder AUC von Lazertinib sind nicht bekannt.
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
• -Magensäurereduzierende Arzneimittel
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln wurde keine klinisch relevante Veränderung der Lazertinib-Plasmaexposition beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln angewendet wird.
• +* Voir l'information professionnelle d'amivantamab pour des informations sur son ajustement posologique d'amivantamab.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés. Le lazertinib n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (voir «Pharmacocinétique», «Troubles de la fonction hépatique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou sévères. Le lazertinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique», «Troubles de la fonction rénale»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Sur les 421 patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab dans l'étude NSC3003, 44,7% étaient âgés de 65 ans ou plus et 11,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucun ajustement de la dose initiale en raison de l'âge n'est recommandé. Chez les patients âgés de > 65 ans, une augmentation de la toxicité a été observée sous traitement par Lazcluze en association avec l'amivantamab (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: patients âgés»).
• +Enfants et adolescents (≤17 ans)
• +Lazcluze n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Lazcluze est administré par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés.
• +Si des vomissements surviennent à tout moment après la prise de Lazcluze, la dose suivante doit être prise le lendemain.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Événements thromboemboliques veineux (TEV)
• +Les patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab peuvent présenter des événements TEV (comme p.ex. des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP)), y compris des événements graves et mortels (voir «Effets indésirables»). Des événements TEV sont survenus chez 36% des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab; ils étaient de grade 3 chez 10% des patients, de grade 4 chez 0,5% de ceux-ci et ont entraîné deux décès (0,5%). Chez 62% des patients, le premier évenément TEV est survenu au cours des quatre premiers mois de traitement; chez 38% des patients, le premier événement TEV est survenu après le quatrième mois. Au cours de l'étude, des événements TEV sous traitement anticoagulant sont survenus chez 1,2% des patients. Il est recommandé d'utiliser des anticoagulants prophylactiques pendant les quatre premiers mois du traitement. L'utilisation d'anticoagulants doit suivre les recommandations cliniques; l'utilisation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas recommandée. En cas de récidive malgré une anticoagulation adéquate, Lazcluze et l'amivantamab doivent être arrêtés.
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'événement TEV et bénéficier d'un traitement médical approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID/pneumopathie inflammatoire)
• +Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) ou des pneumopathies inflammatoires incluant des cas fatals, ont été rapportées chez des patients traités par Lazcluze (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d'une PID/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre). En cas de survenue de symptômes, le traitement par Lazcluze doit être interrompu jusqu'à ce que ces symptômes aient été évalués. Les cas de suspicion de PID doivent être clarifiés et, le cas échéant, traités en conséquence. Chez les patients présentant une PID confirmée, Lazcluze doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Réactions cutanées et unguéales
• +Des réactions cutnées et unguéales peuvent survenir chez les patients traités par Lazcluze.
• +Des rashs (y compris des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée sont survenus chez des patients traités par Lazcluze (voir «Effets indésirables»).
• +Pour prévenir les rashs, il convient d'envisager une approche prophylactique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par Lazcluze et pendant les 2 mois qui suivent. À cette fin, il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit de protection solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par Lazcluze, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas de survenue de réactions cutanées ou unguéales, un traitement par corticostéroïdes topiques et antibiotiques topiques et/ou oraux doit être instauré. En cas d'événements de grade 3, le traitement doit être complété par des stéroïdes oraux. Un dermatologue doit éventuellement être consulté. Les patients présentant un rash cutané sévère, un aspect ou une répartition atypique ou qui ne présentent pas d'amélioration dans les deux semaines doivent être immédiatement adressés à un dermatologue. En fonction du grade, Lazcluze et l'amivantamab doivent être suspendus, administrés à une dose réduite ou arrêtés définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Affections oculaires
• +Une kératite a été observée chez les patients traités par Lazcluze et l'amivantamab (voir «Effets indésirables»). Les patients chez qui les symptômes oculaires surviennent de façon nouvelle ou s'aggravent doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologue. Il est conseillé de ne pas porter de lentilles de contact tant que les symptômes n'ont pas été évalués.
• +Âge
• +Chez les patients âgés (≥65 ans), le risque de développer des effets indésirables graves est plus élevé. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients. Chez les patients âgés de ≥65 ans qui ont reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, une augmentation des effets indésirables graves et des effets indésirables de grade 5 a été observée (voir rubrique «Effets indésirables»). De plus, la fréquence des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement a été plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans.
• +Sodium
• +Lazcluze contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé de 80 mg ou de 240 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments sur le lazertinib
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +L'administration concomitante du lazertinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée car l'efficacité pourrait être réduite. Une médication concomitante sans potentiel d'induction du CYP3A4, doit être envisagé.
• +L'administration concomitante de 240 mg de lazertinib et de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A4) a réduit l'exposition plasmatique au lazertinib de plus de 80%. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASC0-120h était respectivement de 0,28 (0,23; 0,34) et de 0,17 (0,14; 0,19) lorsqu'il était co-administré avec la rifampicine par rapport au lazertinib seul. D'après une analyse modélisée pharmacocinétique basée sur la physiologie, l'administration concomitante d'éfavirenz (inducteur modéré du CYP3A4) et de Lazcluze devrait réduire la Cmax du lazertinib à l'état d'équilibre d'au moins 32% et l'ASC d'au moins 44%.
• +Les effets de l'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A4 sur la Cmax ou l'ASC du lazertinib ne sont pas connus.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Lazcluze est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante de 160 mg de lazertinib et d'itraconazole ( inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté l'exposition plasmatique au lazertinib de moins de 50%. Les moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASC0-120h était respectivement de 1,19 (1,08; 1,30) et de 1,46 (1,39; 1,53) lorsqu'il était co-administré avec l'itraconazole par rapport au lazertinib seul.
• +Médicament réduisant l'acidité gastrique
• +Aucune modification cliniquement significative de l'exposition plasmatique au lazertinib n'a été observée en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant l'acidité gastrique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Lazcluze est administré avec des médicaments réduisant l'acidité gastrique.
• -Die Lazertinib-Plasmaexposition war vergleichbar, wenn Lazertinib in Kombination mit Amivantamab oder als Monotherapie verabreicht wurde.
• -Wirkung von Lazertinib auf andere Arzneimittel
• -CYP3A4-Substrate
• -Lazertinib ist ein schwacher Inhibitor des CYP3A4-Enzyms. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit CYP3A4-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen CYP3A4-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Midazolam-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Midazolam betrug 1,39 (1,23; 1,58) bzw. 1,47 (1,34; 1,60) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Midazolam allein.
• -BCRP-Substrate
• -Lazertinib ist ein Inhibitor des BCRP-Transporters. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit BCRP-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen BCRP-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Rosuvastatin-Plasmaexposition um etwa das 2-fache. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Rosuvastatin betrug 2,24 (1,82; 2,76) bzw. 2,02 (1,70; 2,40) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Rosuvastatin allein.
• -OCT1-Substrate
• -Lazertinib ist kein Inhibitor des OCT1-Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von Metformin (OCT1-Substrat) mit 160 mg Lazertinib führte nicht zu einer Erhöhung der Metformin-Plasmaexposition. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Metformin betrugen 0,81 (0,72; 0,91) bzw. 0,94 (0,83; 1,06) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Metformin allein.
• -UGT1A1-Substrate
• -In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lazertinib UGT1A1 hemmen könnte. Es werden jedoch keine klinisch relevanten Interaktion erwartet.
• -Weitere Interaktionen
• -In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lazertinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 ist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit Lazcluze eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lazertinib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund seines Wirkmechanismus und tierexperimenteller Daten kann Lazertinib den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Lazertinib soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Lazertinib.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden oder die Milchbildung beeinflussen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, ist Frauen anzuraten, während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von Lazcluze auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Lazertinib die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sich diese nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die nachfolgenden Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber Lazertinib + Amivantamab in der Studie NSC3003 bei 421 therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine -Exon-21-L858R-Substitutionsmutation aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 31,4 Monate) für den Arm Lazertinib + Amivantamab- bzw. 18 Monate (Bereich: 0,2 bis 32,7) für den Osimertinib-Arm.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der Lazcluze-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt werden
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig verminderter Appetit (24 %)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Parästhesiea (34%)
• -Augenerkrankungen
• -Häufig Keratitis
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig Venöse Thromboembolieb (36 %)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig Interstitielle Lungenerkrankungc
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Stomatitisd (43 %), Diarrhoe (29 %), Obstipation (29 %), Ãœbelkeit (21 %), Erbrechen (12 %)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht (36 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (29 %)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Hautausschlage (88 %), Nageltoxizitätf (71 %), Trockene Hautg (26 %), Pruritus (24 %)
• -Häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Muskelspasmen (17 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Ermüdung (Fatigue)h (32 %), Fieber (12 %)
• +L'exposition plasmatique au lazertinib était comparable lorsque le lazertinib était administré en association à l'amivantamab ou en monothérapie.
• +Effets du lazertinib sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP3A4
• +Le lazertinib est un faible inhibiteur de l'enzyme CYP3A4. Il convient d'être attentif aux effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, conformément aux recommandations de l'information professionnelle de chaque substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A4) avec 160 mg de lazertinib a augmenté l'exposition plasmatique au midazolam de moins de 50%. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last du midazolam était respectivement de 1,39 (1,23; 1,58) et de 1,47 (1,34; 1,60) lorsqu'il était co-administré avec le lazertinib par rapport au midazolam seul.
• +Substrats de la BCRP
• +Le lazertinib est un inhibiteur du transporteur BCRP. Il convient d'être attentif aux effets indésirables associés aux substrats de la BCRP pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, conformément aux recommandations de l'information professionnelle de chaque substrat de la BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec 160 mg de lazertinib a augmenté l'exposition plasmatique à la rosuvastatine d'environ 2 fois. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last de la rosuvastatine était respectivement de 2,24 (1,82; 2,76) et de 2,02 (1,70; 2,40) lorsqu'elle était co-administrée avec le lazertinib par rapport à la rosuvastatine seule.
• +Substrats de l'OCT1
• +Le lazertinib n'est pas un inhibiteur du transporteur OCT1. L'administration concomitante de metformine (substrat de l'OCT1) avec 160 mg de lazertinib n'a pas augmenté l'exposition plasmatique à la metformine. Le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) pour la Cmax et l'ASC0-last de la metformine était respectivement de 0,81 (0,72; 0,91) et de 0,94 (0,83; 1,06) lorsqu'elle était co-administrée avec le lazertinib par rapport à la metformine seule.
• +Substrats de l'UGT1A1
• +Les résultats in vitro indiquent que le lazertinib peut inhiber l'UGT1A1. Cependant, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.
• +Autres interactions
• +Les résultats in vitro indiquent que le lazertinib n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lazcluze et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace (p.ex. des préservatifs) et qu'ils ne doivent pas faire don ni conserver de sperme pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière administration de Lazcluze.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du lazertinib chez les femmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Du fait de son mécanisme d'action et sur la base des données expérimentales sur les animaux, le lazertinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le lazertinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par le lazertinib ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.
• +Allaitement
• +Il reste incertain si le lazertinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'homme ou s'ils affectent la lactation. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière dose de Lazcluze.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données permettant de déterminer les effets potentiels de Lazcluze sur la fertilité chez l'homme ou la femme. Des études réalisées chez l'animal ont montré que le lazertinib peut affecter la fertilité des femelles et des mâles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité de concentration et de réaction, ils ne doivent pas prendre le volant ni utiliser de machines tant que ces effets n'ont pas disparu.
• +Effets indésirables
• +Les données de sécurité d'emploi ci-dessous reflètent l'exposition au lazertinib + amivantamab dans l'étude NSC3003 chez 421 patients naïfs de traitement atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une délétion dans l'exon 19 ou une mutation par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR. La durée médiane du traitement était de 18,5 mois (intervalle: 0,2 à 31,4 mois) pour le bras lazertinib + amivantamab et de 18 mois (intervalle: 0,2 à 32,7) pour le bras osimertinib.
• +Les effets indésirables graves observés chez > 1% des patients ont été des thromboembolies veineuses (11%), pneumopathie interstitielle diffuse (2,8%), rash (2,1%), alanine aminotransférase augmentée (1,9%) et fatigue (1,2%). Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement par Lazcluze chez ≥1% des patients ont été les suivants: PID (2,8%), thromboembolie veineuse (1,7%) et rash (1,2%).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3: Effets indésirables chez les patients traités par le lazertinib en association avec l'amivantamab
• +Classe de système d'organes Catégorie de fréquence Effet indésirable
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent Diminution de l'appétit diminué (24%)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Paresthésiea (34%)
• +Affections oculaires
• +Fréquent Kératite
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent Thromboembolie veineuseb (36%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent Pneumopathie interstitielle diffusec
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent Stomatited (43%), diarrhée (29%), constipation (29%), nausée (21%), vomissement (12%)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent Alanine aminotransférase augmentée (36%), aspartate aminotransférase augmentée (29%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent Rashe (88%), toxicité pour les onglesf (71%), sécheresse cutanéeg (26%), prurit (24%)
• +Fréquent Érythrodysesthésie palmoplantaire, urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent Contractures musculaires (17%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent Fatigueh (32%), fièvre (12%)
• -a Dysästhesie, Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie
• -b Thrombose der Vena axillaris, tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Jugularvenenthrombose, Pfortaderthrombose, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Sinus-Sigmoideus-Thrombose, Thrombose des Sinus sagittalis superior, Thrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität
• -c Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis
• -d Cheilitis angularis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis
• -e Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautläsion
• -f Eingewachsener Nagel, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie
• -g Trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose
• -h Asthenie, Ermüdung
• -Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
• -VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/Pneumonitis)
• -ILD trat bei 3,1 % der Patienten auf, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wobei ILD vom Grad 3 bei 1,0 %, vom Grad 4 bei 0,2 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,2 %) auftrat. Bei 2,9 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Haut- und Nagelreaktionen
• -Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 88,4 % der Patienten auf, die mit Lazcluze allein oder in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Hautausschlag vom Grad 3-4 bei 26,4 % der Patienten auftrat. Hautausschlag, der zum Absetzen von Lazcluze führte, trat bei 1,2 % der Patienten auf. Der Hautausschlag entwickelte sich normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug.
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3 bei 11,4 % der Patienten auftrat.
• -Augenerkrankungen
• -Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (2,6 %), traten bei Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1-2, wobei einige Keratitis-Ereignisse vom Grad 3-4 beobachtet wurden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12 % waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu Lazcluze bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die maximal verträgliche Dosis von Lazcluze ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung mit Lazcluze bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung ist Lazcluze abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a dysesthésie, hypoesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensomotrice, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie
• +b thrombose de la veine axillaire, thrombose veineuse profonde, embolie, embolie veineuse, thrombose de la veine jugulaire, thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, thrombose du sinus sigmoïde, thrombose du sinus sagittal supérieur, thrombose, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
• +c pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire
• +d chéilite angulaire, ulcère aphteux, ulcération buccale, inflammation muqueuse, stomatite
• +e acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, folliculite, rash, rash érythémateux, rash maculeux, éruption maculopapuleuse, rash prurigineux, rash pustuleuse, lésion cutanée
• +f ongle incarné, trouble unguéal, infection unguéale, toxicité pour les onglex , onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, paronychie
• +g sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé, fissures cutanées, xérodermie, xérose
• +h asthénie, fatigue
• +Événements thromboemboliques veineux (TEV)
• +Des événements TEV, incluant thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), ont été signalés chez 36% des 421 patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab dans MARIPOSA. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, des événements de grade 3-4 étant survenus chez 11% des patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,5% des patients (2 patients). Pour des informations sur les anticoagulants prophylactiques et sur le traitement des événements TEV, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID/pneumopathie inflammatoire)
• +Une PID est survenue chez 3,1% des patients ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, dont une PID de grade 3 chez 1,0% des patients, une PID de grade 4 chez 0,2% des patients et un cas d'issue fatale (0,2%). Des effets indésirables liés à la PID sont survenus chez 2,9% des patients et ont entraîné l'arrêt du traitement.
• +Réactions cutanées et unguéales
• +Des rashs cutanés (y compris des dermatites acnéiformes) sont survenues chez 88,4% des patients traités par Lazcluze seul ou en association avec l'amivantamab. La plupart des cas ont été de grade 1 ou 2, des rashs cutanés de grade 3-4 étant survenues chez 26,4% des patients. Des éruptions cutanées entraînant l'arrêt du traitement par Lazcluze sont survenues chez 1,2% des patients. Les rashs cutanés se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement avec un délai médian d'apparition de 14 jours.
• +Une toxicité pour les ongles est survenue chez des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, une toxicité pour les ongles de grade 3-4 étant survenue chez 11,4% des patients.
• +Affections oculaires
• +Des affections oculaires, dont une kératite (2,6%), sont survenues chez des patients traités par Lazcluze en association avec l'amivantamab. La plupart des événements ont été de grade 1 à 2, certains événements de kératite de grade 3 à 4 ayant été observés.
• +Groupes particuliers de patients
• +Patients âgés
• +Sur les 421 patients ayant participé à l'étude MARIPOSA et ayant reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab, 45% étaient âgés de ≥65 ans et 12% de ≥75 ans. Les données cliniques relatives à Lazcluze chez les patients de plus de 75 ans sont limitées. Les patients âgés (≥65 ans) ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus (81% versus 70%), plus d'effets indésirables graves (62% versus 38%) et plus d'événements de grade 5 (14% versus 3%) que les patients âgés de moins de 65 ans. Alors que la fréquence des interruptions de dose et des réductions de dose était similaire, la fréquence des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'un des traitements était plus élevée chez les patients de ≥65 ans que chez les patients de < 65 ans (47% versus 25%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +La dose maximale tolérée de Lazcluze n'a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 320 mg une fois par jour ont été administrées.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de Lazcluze. En cas de surdosage, le traitement par Lazcluze doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être prises. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Lazertinib ist ein hochwirksamer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation und hemmt selektiv sowohl primäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletionen und Exon 21-L858R-Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Gegen den Wildtyp-EGFR ist es jedoch weniger wirksam.
• -Pharmakodynamik
• -Die Expositions-Wirkungs-Analyse und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von Lazertinib sind noch nicht vollständig charakterisiert.
• -Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
• -Elektrophysiologie des Herzens
• -Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
• -Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten Lazcluze in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazcluze-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• -·Lazcluze, verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Amivantamab, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.
• -·Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
• -Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• -Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den Lazcluze+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -Lazcluze in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Ãœberlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• -Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im Lazcluze+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• -Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im Lazcluze+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im Lazcluze+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• -Subgruppenanalyse
• -Für Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant und die klinische Interpretation der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
• -Tabelle 4: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)
• -Subgruppe HR (95 % KI)
• -Alter
• -<65 0.50 (0.39, 0.65)
• +Mécanisme d'action
• +Le lazertinib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR de troisième génération et il inhibe de façon sélective les mutations activatrices principales de l'EGFR (délétions dans l'exon 19 et mutation de substitution L858R dans l'exon 21) et la mutation de résistance T790M de l'EGFR. Toutefois, il est moins efficace contre l'EGFR de type sauvage.
• +Pharmacodynamique
• +L'analyse d'exposition/effet et l'évolution temporelle de l'effet pharmacodynamique du lazertinib ne sont pas encore complètement caractérisés.
• +Effets sur l'intervalle QT/QTc et l'électrophysiologie cardiaque
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc du lazertinib a été évalué dans une analyse d'exposition/effet réalisée sur des données de 243 patients atteints de CBNPC. Les patients ont reçu des doses allant de 20 mg à 320 mg de lazertinib une fois par jour. L'analyse d'exposition/effet a montré une corrélation entre la concentration plasmatique de lazertinib et la modification de l'intervalle QTc. La limite supérieure bilatérale de l'IC à 90% pour la Cmax à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 240 mg une fois par jour et à la dose clinique la plus élevée testée de 320 mg une fois par jour était respectivement de 5,83 et 7,23 millisecondes.
• +Efficacité clinique
• +NSC3003 (MARIPOSA) est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, multicentrique, évaluant l'efficacité et la sécurité de Lazcluze en association avec l'amivantamab par rapport à l'osimertinib en monothérapie en traitement de première ligne. L'étude a été menée chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR et pour lesquels un traitement curatif n'était pas envisageable. Les patients devaient présenter l'une des deux mutations fréquentes de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), identifiée dans un laboratoire local. Les patients présentant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou précédemment traitées et stables ont pu participer à l'étude.
• +Les patients ont été randomisés (2:2:1) et ont reçu Lazcluze en association avec l'amivantamab (n = 429), l'osimertinib en monothérapie (n = 429) ou Lazcluze en monothérapie (un traitement non autorisé pour le CBNPC) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'évaluation de l'efficacité du traitement du CBNPC métastatique non traité était basée sur une comparaison entre:
• +·Lazcluze, administré par voie orale à une dose de 240 mg une fois par jour, en association avec l'amivantamab administré par voie intraveineuse à une dose de 1050 mg (pour les patients < 80 kg) ou de 1400 mg (pour les patients ≥80 kg), une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5.
• +·L'osimertinib administré par voie orale à une dose de 80 mg une fois par jour.
• +La randomisation a été stratifiée selon le type de mutation de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation par substitution L858R dans l'exon 21), l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et les antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 8 semaines pendant 30 mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 858 patients ont été randomisés dans les deux bras de l'étude, 429 patients dans le bras Lazcluze + amivantamab et 429 patients dans le bras osimertinib. L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: 25 à 88), 45% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 61% étaient de sexe féminin; 58% étaient des Asiatiques et 38% étaient des Blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (34%) ou 1 (66%), 69% n'avaient jamais fumé, 41% présentaient déjà des métastases cérébrales, 3% avaient un CBNPC de stade III à la sélection et 97% avaient un CBNPC de stade IV à la sélection. 97% des patients avaient un adénocarcinome. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 60% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 40% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
• +Lazcluze en association avec l'amivantamab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP, selon l'évaluation du BICR, limite de recueil des données août 2023) par rapport à l'osimertinib en monothérapie (HR = 0,70 IC à 95%: 0,58; 0,85, p = 0,0002; SSP médiane de 23,7 mois vs 16,6 mois).
• +L'analyse finale de la SG (limite du recueil des données décembre 2024, avec un suivi médian de 37,8 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients du bras Lazcluze + amivantamab par rapport aux patients du bras osimertinib (HR = 0,75, IC à 95%: 0,61, 0,92, p=0,0048).
• +Le TRG confirmé selon le BICR (limite du recueil des données août 2023) était de 80% (IC à 95%: 76%, 84%) dans le bras Lazcluze + amivantamab et de 76% (IC à 95%: 71%, 80%) dans le bras osimertinib. La durée médiane de réponse (DDR, limite du recueil des données août 2023) pour une réponse confirmée était de 25,8 mois (IC à 95%: 20,1, non évaluable) dans le bras Lazcluze + amivantamab contre 16,8 mois (IC à 95%: 14,8, 18,5) dans le bras osimertinib.
• +Analyse des sous-groupes
• +Pour les analyses de sous-groupes, aucun test statistique formel n'a été prévu. L'interprétation clinique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
• +Tableau 4: Survie sans progression pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données août 2023, suivi médian de 22,0 mois)
• +Sous-groupe HR (IC à 95%)
• +Âge
• +< 65 0.50 (0.39, 0.65)
• -<75 0.70 (0.57, 0.85)
• +< 75 0.70 (0.57, 0.85)
• -Tabelle 5: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)
• -Subgruppe HR (95 % KI)
• -Alter
• -<65 0.53 (0.40, 0.70)
• +Tableau 5: Survie globale pour les sous-groupes prédéfinis (limite du recueil des données décembre 2024, suivi médian de 37,8 mois)
• +Sous-groupe HR (IC à 95%)
• +Âge
• +< 65 0.53 (0.40, 0.70)
• -<75 0.75 (0.60, 0.93)
• +< 75 0.75 (0.60, 0.93)
• -Die Ergebnisse der weiteren Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
• -Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von Lazcluze und Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• -Pharmakokinetik
• -Nach einmaliger und mehrfacher täglicher oraler Verabreichung stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lazertinib über den Dosisbereich von 20 bis 320 mg ungefähr dosisproportional an. Bei einmal täglicher Verabreichung wurde der Steady-State nach 15 Tagen erreicht und es wurde bei einer Dosis von 240 mg einmal täglich, im Steady-State eine etwa 2-fache Akkumulation beobachtet.
• +Les résultats des autres analyses de sous-groupes concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids, le statut mutationnel, l'indice de performance ECOG, le statut tabagique et les métastases cérébrales coïncidaient généralement avec l'analyse primaire et peuvent être considérés comme une confirmation.
• +Sur un total de 858 patients randomisés, 367 (43%) présentaient des lésions intracrâniennes au moment de l'entrée dans l'étude (BICR, critères RECIST modifiés). Une analyse exploratoire du TRG intracrânien (analysé par le BICR) dans cette population a montré un TRG intracrânien de 76,7% versus 76,5% pour l'association de Lazcluze et d'amivantamab par rapport à l'osimertinib, avec un taux de réponse intracrânienne complète de 62,2% versus 57,8%.
• +Pharmacocinétique
• +Après une ou plusieurs administrations quotidiennes par voie orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du lazertinib ont augmenté approximativement proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses de 20 à 320 mg. Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après 15 jours et une accumulation d'environ 2 fois à l'état d'équilibre a été observée à la dose de 240 mg une fois par jour.
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax bei Einmalgabe und im Steady-State war vergleichbar und lag zwischen 2 und 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lazertinib wurde nicht bestimmt. Nach der Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 kcal, Fettgehalt ca. 50 %) waren Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen 0,94 (0,83, 1,05) bzw. 1,14 (1,06, 1,22) bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand.
• +Le délai médian pour attaindre la Cmax en cas d'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre était similaire et variait de 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue du lazertinib n'a pas été déterminée. Après l'administration de 240 mg de lazertinib avec un repas riche en graisses (800 à 1000 kcal, teneur en graisses env. 50%), la Cmax et l'ASC du lazertinib étaient comparables à celles observées à jeun. Les moyennes géométriques (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,94 (0,83; 1,05) et de 1,14 (1,06; 1,22) lors de l'administration concomitante avec un repas riche en graisses par rapport à une administration à jeun.
• -Lazertinib zeigte eine ausgedehnte Distribution mit einem mittleren (Variationskoeffizient (VK) %) scheinbaren Verteilungsvolumen von 4264 L (43,2%) bei einer Dosis von 240 mg. Die mittlere (VK%) Plasmaproteinbindung von Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %).
• -Metabolismus
• -Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
• -Elimination
• -Die mittlere (% VK) scheinbare Clearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lazertinib betrugen bei einer Dosis von 240 mg 44,52 L/h (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).
• -Exkretion
• -Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter (n=706), mittelschwerer (n=124) oder schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 89 ml/min gefunden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=556) mit einer eGFR von grösser oder gleich 90 ml/min. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15 bis 29 ml/min) sind jedoch begrenzt (n = 3). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (eGFR < 15 ml/min) vor.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lazertinib beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Lazcluze wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Andere Populationen
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Lazertinib in Abhängigkeit von Alter (21 – 88 Jahre), Geschlecht (38% Männer, 62% Frauen) , Körpergewicht (28.5 – 122 kg), Abstammung (30% Kaukasier, 67% Asiaten), ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangslaborwerten (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationstyp, Krebsstadium bei Erstdiagnose, früheren Therapien, Hirnmetastasen und Raucherstatus beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -In einer 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxikologie mit wiederholter oraler Verabreichung bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an Ratten, induzierte Lazertinib eine Nierentoxizität, die durch papilläre Nekrose, erhöhtem Harnstoff-Stickstoff und Degeneration/Regeneration der Tubuli gekennzeichnet war (Exposition ungefähr dem 4- (männlich) bis 5.2- (weiblich)fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis). In der 13-wöchigen oralen Studie an Hunden wurde an einem Tier bei einer Dosis von 8 mg/kg/Tag (etwa das Doppelte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Nierenzellkarzinom beobachtet. Ein anderer Befund umfasste Degeneration/Regeneration der Tubuli.
• -In der 4-wöchigen oralen Studie an Hunden korrelierten mikroskopische Befunde am Herzen (Degeneration/Nekrose des Myokards, Degeneration/Nekrose von Gefässen, Gefässentzündung, gemischtzellige Entzündung, Fibrose, Thrombus und Blutung) bei zwei männlichen Tieren, denen 20 mg/kg/Tag verabreicht worden waren, darunter ein frühzeitig eingeschläfertes Männchen, mit dem makroskopischen Befund einer Rotfärbung am Herzen des anderen betroffenen Männchens und einer deutlich erhöhten kardialen Troponin-1-Konzentration. Diese Effekte wurden bei einer Exposition ungefähr dem 2-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis beobachtet.
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Bei In-vitro-bakteriellen Mutagenitätstests (Ames), , In-vitro-Chromosomenaberrationstests und In-vivo-Mikronukleustests an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Lazertinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition . Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurde eine tubuläre Degeneration in den Hoden, Degeneration/Nekrose und reduzierte Spermienzahl in den Nebenhoden, verringerte Corpora lutea in den Eierstöcken und Atrophie in Gebärmutter und Vagina bei Expositionen, die bei männlichen Tieren in etwa dem 6-fachen menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis und bei weiblichen Tieren in etwa dem 2.5-fachen beobachtet. Die Befunde bei den weiblichen Fortpflanzungsorganen waren reversibel, während die Befunde bei den männlichen Fortpflanzungsorganen nicht vollständig reversible waren. In der 4-wöchigen Studie an Hunden wurde bei einer Dosierung von ≥5 mg/kg/Tag eine tubuläre Degeneration der Hoden festgestellt. Die Befunde wurde bei einer Exposition 0,9-fache der menschlichen Exposition beobachtet).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le lazertinib a montré une distribution étendue avec un volume apparent de distribution moyen (coefficient de variation (CV) %) de 4264 L (43,2%) à la dose de 240 mg. La liaison moyenne (CV%) du lazertinib aux protéines plasmatiques chez l'homme était d'environ 99,2% (0,13%).
• +Métabolisme
• +Le lazertinib est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion, soit par voie enzymatique par la glutathion-S-transférase (GST), soit par voie non enzymatique, et par oxydation mediée par le CYP3A4. Les métabolites les plus courants sont les catabolites du glutathion. Ils sont considérés comme cliniquement inactifs. L'exposition plasmatique au lazertinib est influencée par le statut GSTM1. Chez les patients GSTM1 non-nul, l'exposition au lazertinib (ASC0-24h,SS) était inférieure de 44% à celle des patients GSTM1 nul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du statut GSTM1.
• +Élimination
• +La clairance apparente moyenne (% CV) et la demi-vie d'élimination terminale du lazertinib à une dose de 240 mg étaient respectivement de 44,52 L/h (29,5%) et de 64,7 heures (32,8%).
• +Excrétion
• +Après l'administration d'une dose orale unique de lazertinib radiomarqué, environ 86% de la dose a été retrouvée dans les fèces (< 5% inchangé) et 4% dans les urines (< 0,5% inchangé).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +D'après les résultats d'une étude de pharmacologie clinique, des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lazertinib. Les moyennes géométriques totales (IC à 90%) du lazertinib pour la Cmax et l'ASClast étaient respectivement de 0,80 (0,61; 1,04) et de 0,95 (0,76; 1,18) lors de l'administration à des participants présentant des troubles de la fonction hépatique modérés, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 142; bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5 × LSN) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 1245). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (bilirubine totale > 3 × LSN et ASAT quelconque).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (n = 706), modérés (n = 124) ou sévères (n = 3) avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 15 et 89 mL/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (n = 556) avec un DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min. Les données chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (DFGe de 15 à 29 mL/min) sont toutefois limitées (n = 3). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (DFGe < 15 mL/min).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib liée à l'âge n'a été observée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
• +Enfants et adolescents (≤17 ans)
• +La pharmacocinétique de Lazcluze chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.
• +Autres populations
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lazertinib n'a été observée en fonction de l'âge (21 à 88 ans), du sexe (38% d'hommes, 62% de femmes), du poids corporel (28,5 à 122 kg), de la race (30% de Caucasiens, 67% d'Asiatiques), de l'origine ethnique, des paramètres biologiques à l'inclusion (clairance de la créatinine, albumine, alanine aminotransférase, phosphatases alcalines, aspartate aminotransférase), de l'indice de performance ECOG, du type de mutation de l'EGFR, du stade de cancer au diagnostic initial, des traitements antérieurs, des métastases cérébrales et du statut tabagique.
• +Données précliniques
• +Dans une étude de toxicologie générale d'une durée de 13 semaines avec administration orale répétée chez le rat à la dose de 50 mg/kg/jour, le lazertinib a induit une toxicité rénale caractérisée par une nécrose papillaire, une augmentation de l'azote uréique et une dégénération/régénération des tubules (exposition approximativement 4 fois (mâle) à 5,2 fois (femelle) l'exposition humaine à la dose recommandée). Dans l'étude orale de 13 semaines réalisée chez le chien, un carcinome rénal a été observé chez un animal à une dose de 8 mg/kg/jour (environ le double de l'exposition humaine à la dose recommandée). Un autre résultat comprenait la dégénération/régénération des tubules.
• +Dans l'étude orale de 4 semaines réalisée chez le chien, des anomalies microscopiques cardiaques (dégénération/nécrose du myocarde, dégénération/nécrose vasculaire, inflammation des vaisseaux, inflammation à cellules mixtes, fibrose, thrombus et hémorragie) chez deux mâles ayant reçu 20 mg/kg/jour, dont un mâle précocement euthanasié, ont été en corrélation avec une coloration macroscopique du cÅ“ur de l'autre mâle touché et une concentration cardiaque nettement augmentée de troponine 1. Ces effets ont été observés à une exposition d'environ 2 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +Aucun signe de génotoxicité n'a été observé lors des tests de mutagénicité in vitro (Ames), des tests d'aberration chromosomique in vitro et des tests de micronoyau in vivo chez le rat. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du lazertinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles, le lazertinib a induit une embryolétalité et un nombre inférieur de fÅ“tus vivants à une dose de 30 mg/kg/jour à une exposition 1,7 fois supérieure à l'exposition clinique. Dans les études de développement embryo-fÅ“tal, une diminution du poids fÅ“tal associée à une toxicité maternelle a été observée chez le rat à la dose de 60 mg/kg/jour. L'exposition maternelle était environ quatre fois supérieure à l'exposition clinique. Chez le lapin, aucun effet sur le développement embryo-fÅ“tal n'a été observé à la dose de 45 mg/kg/jour. Cette dose correspond à une exposition maternelle approximativement équivalente à l'exposition clinique humaine à la dose de 240 mg.
• +Dans les études de toxicité générale en administration répétée réalisées chez le rat et d'une durée allant jusqu'à 13 semaines, une dégénération tubulaire des testicules, une dégénératon/nécrose et une diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes, une diminution du corps jaune dans les ovaires et une atrophie dans l'utérus et le vagin ont été observées à des expositions équivalant à approximativement 6 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et environ 2,5 fois chez les femelles. Les résultats concernant les organes reproducteurs femelles étaient réversibles, alors que ceux concernant les organes reproducteurs mâles n'étaient pas complètement réversibles. Dans l'étude de 4 semaines réalisée chez le chien, une dégénération tubulaire des testicules a été observée à une dose ≥5 mg/kg/jour. Les résultats ont été observés à une exposition de 0,9 fois l'exposition humaine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lazcluze 80 mg, Filmtabletten
• -Packungen zu 56 Filmtabletten [A]
• -Lazcluze 240 mg, Filmtabletten
• -Packungen zu 28 Filmtabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lazcluze 80 mg, comprimés pelliculés
• +Emballages de 56 comprimés pelliculés [A]
• +Lazcluze 240 mg, comprimés pelliculés
• +Emballages de 28 comprimés pelliculés [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2025
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2025