Pharmakokinetik

Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Vipdomet Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Dosen Alogliptin und Metformin bei Verabreichung als separate Tabletten sind.
Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über 6 Tage an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.
Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13 % bzw. 28 % verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).
Vipdomet ist zweimal täglich zu den Mahlzeiten einzunehmen, um die mit Metformin verbundenen unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Im folgenden Abschnitt sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) laut den Angaben in der jeweiligen Fachinformation dargelegt.
Alogliptin
Die Pharmakokinetik von Alogliptin wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, wobei die Ergebnisse vergleichbar waren.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt etwa 100%.
Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin zur Folge. Aus diesem Grund kann Alogliptin mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von bis zu 800 mg an gesunde Probanden wurde Alogliptin problemlos resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen wurden 1 bis 2 Stunden (mediane Tmax) nach der Einnahme erreicht.
Eine klinisch relevante Anreicherung nach mehreren Dosen wurde weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beobachtet.
Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Gabe von Einzeldosen von bis zu 100 mg Alogliptin proportional zu. Der interindividuelle Variationskoeffizient für die AUC für Alogliptin war niedrig (17%).
Distribution
Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12.5 mg Alogliptin an gesunde Probanden lag das Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase bei 417 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hin.
Alogliptin liegt zu 20-30% an Plasmaproteine gebunden vor.
Metabolismus
Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60–71 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, Ndemethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP-4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP-4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.
Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Alogliptin in den Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 induziert noch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 hemmt.
Alogliptin liegt vorwiegend als (R)-Enantiomer (> 99 %) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.
Elimination
Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T1/2) von etwa 21 Stunden eliminiert.
Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.
Ergebnisse von entsprechenden in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass Alogliptin weder ein Substrat noch ein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2 ist.
Linearität/Nicht Linearität
Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) gegenüber Alogliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis entsprach der Exposition während eines Dosisintervalls (AUC(0-24)) nach sechstägiger Verabreichung einmal täglich. Dieses Ergebnis lässt auf eine lineare Kinetik von Alogliptin nach Mehrfachdosierung schliessen.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30 %.
Nach oraler Verabreichung ist die Resorption von Metformin sättigungsfähig und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist.
Bei den empfohlenen Metformin-Dosen und -Dosierungsplänen wird der Steady-State-Plasmaspiegel von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und beträgt allgemein unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstieg der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von Metformin auch bei Höchstdosen nicht 4 µg/ml.
Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40 % niedriger, die AUC um 25 % verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung kann vernachlässigt werden. Metformin geht teilweise in die Erythrozyten über. Der Spitzenspiegel im Blut ist niedriger als der Spitzenplasmaspiegel und wird etwa zur selben Zeit erreicht. Die roten Blutzellen stellen höchstwahrscheinlich einen sekundären Verteilungsraum dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag im Bereich von 63-276 l.
Metabolismus
Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten festgestellt.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeit damit verlängert, was zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Metformin führt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = > 50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1< 30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurde eine etwa 1.7-fache Zunahme der AUC für Alogliptin beobachtet. Da die Verteilung der AUC-Werte bei diesen Patienten jedoch im selben Bereich lag wie bei den Patienten der Kontrollgruppe, ist keine Dosisanpassung von Aloglitpin für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7 % des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (< 1 % der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M-I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.
Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungen oder ESRD mit erforderlicher Dialyse jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 % geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) untersucht.
Aufgrund der Metformin-Komponente darf Vipdomet bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen jedoch nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht
Das Alter (≥65 Jahre), Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz und asiatisch) und das Körpergewicht hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Vipdomet notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).