Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N04BD03
Wirkungsmechanismus
Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.
Pharmakodynamik
Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus Placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva, usw.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Studien mit Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium
Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).
Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in "ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie" .
Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).
Nachfolgende Tabelle führt die wichtigsten Ergebnisse der primären sowie ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsvariablen aus der SETTLE- und der 016/018-Studie auf. Die ON-Zeit-Wirksamkeit blieb im Vergleich zum Placebo bis zum Ende der 24-monatigen doppelblinden Behandlungszeit für beide Safinamid-Dosen erhalten.
Studie 016 (24 Wochen) 016/018 (2 Jahre) 27919 (SETTLE) (24
Wochen)
Dosis (mg/Tag) (a) Placebo Safinamid Placebo Safinamid Placebo Safinamid
50 100 50 100 50-100 (Tag)
Randomisiert 222 223 224 222 223 224 275 274
Alter (Jahre) (b) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0)
PK-Dauer (Jahre) (b) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4)
ON-Zeit ohne belaste
nde Dyskinesie
(Std.) (c)
Baseline (b) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4)
Änderung LSM (SE) 0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 1,4 (0,2) 1,5 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1)
LS Diff vs. Placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9
95 % KI [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2]
p-Wert 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001
OFF -Zeit (Std.) (c)
Baseline (b) 5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2) 5,3 (2,1) 5,2 (2,2) 5,2 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0)
Änderung LSM (SE) -0,8 (0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)
LS Diff vs. Placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0
95 % KI [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4] [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3] [-1,3, -0,7]
p-Wert 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001
UPDRS III (c)
Baseline (b) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 23,0 (12,8) 22,3 (11,8)
Änderung LSM (SE) -4,5 (0,83) -6,1 (0,82) -6,8 (0,82) -4,4 (0,85) -5,6 (0,84) -6,5 (0,84) -2,6 (0,34) -3,5 (0,34)
LS Diff vs. Placebo -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9
95% CI [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9] [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6] [-1,8, 0,0]
p-Wert 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514
UPDRS II (c)
Baseline (b) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6)
Änderung LSM (SE) -1,2 (0,4) -1,9 (0,4) -2,3 (0,4) -1,4 (0,3) -2,0 (0,3) -2,5 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2)
LS Diff vs. Placebo -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4
95 % KI [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9, 0,0]
p-Wert 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564
Responder-Analyse
(post-hoc) (e) n (%)
ON-Zeit-Anstieg ≥60 93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)
Minuten
p-Wert 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013
≥60 Minuten Anstieg 32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)
ON-Zeit und Abfall
in OFF-Zeit und ≥30
% Verbesserung des
UPDRS III
p-Wert 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017
CGI-C: Patienten 42 (19,8) 72 (33,2) 78 (36,1) 46 (21,7) 62 (28,6) 64 (29,6) 26 (9,5) 66 (24,4)
mit einer starken/
sehr starken Verbess
erung
p-Wert (f) 0.0017 0.0002 0.0962 0.0575 <0.0001
(a) Tägliche Zieldos
is, (b) Mittlere
Standardabweichung
(SD), (c) Analyse-Po
pulation (mITT);
MMRM-Model für
Änderung von der
Baseline bis zum
Endpunkt, beinhaltet
Behandlung, Region
und Besuch als fixe
Parameter für
Wirksamkeit und
Baseline-Wert als
Kovariate; (d)
Zieldosis 100
mg/Tag; (e) mITT-Ana
lysepopulation; die
Daten werden als
Zahl (Prozentsatz)
der Patienten in
jeder dargestellt,
die die Responder-De
finition erfüllen
(f) Chi-Quadrat-Test
zum Chancenverhältn
is für die Behandlun
gsgruppen im Verglei
ch zum Placebo
unter Verwendung
eines logistischen
Regressionsmodells,
welches Behandlung
und Region als fixe
Parameter für
Wirksamkeit beinhalt
et.SE Standard
Error (Standardfehle
r), SD Standard
Deviation (Standarda
bweichung), LSM
Least Square Mean
(Kleinste-Quadrate-M
ittelwerte), LS
Diff. Least Square
Difference vs.
Placebo (Mittlerer
Unterschied zum
Placebo nach der
Methode der kleinste
n Quadrate) mITT-Pop
ulation: Studie
016/018 - Placebo
(n=212), Safinamid
50 mg/Tag (n=217)
und 100 mg (n=216)
sowie SETTLE -
Placebo (n=270),
Safinamid 50-100
mg/Tag (n=273).
Kinder und Jugendliche
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
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