Pharmakokinetik

Absorption
Safinamid wird nach oraler Einmalgabe und wiederholter oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Tmax unter Nüchternbedingungen zwischen 1,8 und 2,8 Stunden liegt. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95 %); dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert wird und der First-Pass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt ca. 174 Liter; dies entspricht dem 2,5-Fachen des Körpervolumens, was auf eine breite extravasale Verteilung von Safinamid hinweist.
Die Plasma-Protein-Bindung von Safinamid beträgt 88-90 % und ist von der Konzentration unabhängig.
Metabolismus
Beim Menschen wird Safinamid fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert (Ausscheidung von unverändertem Safinamid mit dem Urin <10 %), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.
Die Strukturaufklärung der Metaboliten ergab für Safinamid drei Metabolisierungswege. Der Hauptmetabolisierungsweg besteht in der hydrolytischen Oxidation des Amidteils und resultiert im primären Metaboliten «Safinamidsäure» (NW-1153). Ein weiterer Metabolisierungsweg beinhaltet die oxidative Spaltung der Etherbindung unter Bildung von «O-debenzyliertem Safinamid» (NW-1199). Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) schliesslich wird durch oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder dem primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (grosser Anteil) gebildet. Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) unterliegt einer Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung des Acylglucuronids. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.
Das mittlere prozentuale Verhältnis der Metaboliten AUC zur AUC der Muttersubstanz (korrigiert für das Molekulargewicht) nach Einzel- und Wiederholungsdosen von 100 mg Safinamid war 1,6 (160 % der Muttersubstanz) für NW-1689, 0.16 (16 % der Muttersubstanz) für NW-1689 Acylglucuronid und 0,1 (10 % der Muttersubstanz) für NW-1153.
Elimination
Safinamid wird fast vollständig zu Metaboliten biotransformiert (<10 % der verabreichten Dosis wurden im Urin als unveränderte Muttersubstanz wiedergefunden). Die wirkstoffbezogene Radioaktivität wurde innert 192 Stunden überwiegend mit dem Urin (zu 76 %) und in nur geringem Umfang mit den Fäzes (zu 1,5 %) ausgeschieden. Die Gesamtclearance wurde mit 4,6 l/Stunden bestimmt; damit handelt es sich bei Safinamid um einen Wirkstoff mit geringer Clearance. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Safinamid liegt bei 20-26 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet. Der Steady State wird innerhalb einer Woche erreicht.
Leberfunktionsstörungen
Die Safinamid-Exposition war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geringfügig erhöht (30 % bei der AUC), während die Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 80 % zunahm (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die Safinamid-Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. (siehe «Dosierung/Anwendung»).