Zusammensetzung

Wirkstoffe
Atorvastatin als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, Perindopril Arginin, Amlodipin als Amlodipinbesilat.
Hilfsstoffe
Triveram 10 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 27.46 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,25 und 0,38 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 40 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 109,84 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 10 mg/5 mg/5 mg:
10 mg Atorvastatin (als 10,82 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 7 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 25 mm, mit der Prägung "

" auf einer Seite und "

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Filmtablette zu 20 mg/5 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 8,8 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 32 mm, mit der Prägung "

" auf einer Seite und "

" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 20 mg/10 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, quadratische Filmtablette von 9 mm Seitenlänge, mit einem Krümmungsradius von 16 mm, mit der Prägung "

" auf einer Seite und "

" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 20 mg/10 mg/10 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einer Länge von 12,7 mm und einer Breite von 6,35 mm, mit der Prägung "

" auf einer Seite und "

" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 40 mg/10 mg/10 mg:
40 mg Atorvastatin (als 43,28 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einem Gesamtgewicht von 600 mg, einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, mit der Prägung "

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" auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triveram ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril, Amlodipin und Atorvastatin in gleichen Dosierungen als eigenständige Produkte bereits korrekt eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine Tablette täglich, vorzugsweise am Morgen vor einer Mahlzeit. Die Tablette soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut werden.
Die Fixkombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Kombinationstherapie:
Bei Patienten, die Tipranavir, Ritonavir oder Ciclosporin gleichzeitig mit Triveram einnehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 10 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Behandlung mit Triveram auch antivirale Medikamente gegen Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir oder Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalovirus-Infektion nehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Die Anwendung von Triveram wird nicht empfohlen bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin erhalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, muss Triveram mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Triveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen.
Ältere Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Triveram behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Dihydropyridin-Derivate, Statine oder einen der unter "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
-Aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes.
-Während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
-Gleichzeitige Anwendung von antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C, Glecaprevir/Pibrentasvir.
-Schwere Hypotonie.
-Schock (einschliesslich kardiogener Schock).
-Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (zum Beispiel hochgradige Aortenstenose).
-Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
-Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers.
-Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
-Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
-Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Triveram - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
-Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe "Interaktionen" ).
-Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin gelten auch für Triveram.
Leberinsuffizienz
Aufgrund des in Triveram enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests müssen durchgeführt werden, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten, bei denen ein Anstieg der Transaminasen-Werte auftritt, müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes (>3x ULN, Upper Limit of Normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Triveram einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Triveram-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Überwachung erhalten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) sind höher; Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Eine strikte Überwachung kann erforderlich sein bei Patienten, die mit Triveram behandelt werden und an schwerer Leberinsuffizienz leiden.
In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin, Amlodipin und Perindopril ist Triveram kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts. Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden und bei jenen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10x ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
Kreatinkinase-Bestimmung:
Der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls die CPK-Werte anfänglich wesentlich erhöht sind (>5x ULN), müssen zur Bestätigung der Resultate innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.
Vor Behandlungsbeginn:
Atorvastatin muss mit Vorsicht verschrieben werden bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Situationen der CPK-Spiegel gemessen werden:
-Niereninsuffizienz;
-Hypothyreose;
erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese;
muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
-Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum;
bei älteren Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
-Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe "Interaktionen" ) und aufgrund der Anwendung in speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe "Pharmakokinetik" ).
In solchen Situationen werden eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Überwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels bedeutend (>5x ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung:
-Die Patienten müssen angewiesen werden, muskuläre Schmerzen, Krämpfe oder Schwächen unverzüglich zu melden, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind.
-Wenn solche Symptome auftreten, während ein Patient unter Behandlung mit Triveram steht, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Wenn dieser signifikant erhöht ist (>5x ULN), muss die Behandlung abgebrochen werden.
-Wenn die muskulären Symptome schwer sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder geringer ist als das 5-Fache der ULN.
-Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
-Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10x ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C (Elbasvir/Grazoprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Mögliche Arzneimittelinteraktionen sollten vor und während der Behandlung mit antiviralen Medikamenten, die bei der Behandlung von Hepatitis C (HCV) eingesetzt werden, in Betracht gezogen werden und können zu einem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Atorvastatin führen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Soweit möglich sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurde über sehr seltene Fälle von autoimmun-vermittelter nekrotisierender Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Eine IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine persistierende proximale Muskelschwäche und eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen des Statins persistieren, positive anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper und Besserung durch Gabe von Immunsuppressiva.
Wenn gleichzeitig die Verabreichung dieser Arzneimittel und von Triveram notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin, und deshalb muss eine Dosisreduktion mit den Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z.B. Atorvastatin) und Daptomycin kann das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe "Interaktionen" ). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Triveram bei Patienten, welche mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) einschliesslich Triveram dürfen nicht mit systemischen Fusidinsäurepräparaten kombiniert werden.
Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (darunter einige Todesfälle) bei Patienten mitgeteilt, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe "Interaktionen" ).
Während jeglicher unverzichtbaren systemischen Behandlung mit Fusidinsäure ist die Einnahme von Triveram zu unterbrechen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Zeichen der Schwäche, Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
Ausnahmsweise, wenn eine kontinuierliche systemische Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, darf die Kombination von Triveram mit Fusidinsäure nur nach Prüfung des einzelnen Falls und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Myasthenia gravis, okuläre Myasthenie
In einigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder okuläre Myasthenie auslösen oder verschlimmern, falls bereits bestehend (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Triveram sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe Statin oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen wurde über Ausnahmefälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Triveram abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Ausmass eine formelle Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Triveram dar. Im Falle einer Behandlung mit Triveram müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, arterielle Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden, wie dies den nationalen Richtlinien entspricht.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Triveram, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe "Interaktionen" ).
Patienten mit Herzinsuffizienz
Triveram muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (der NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Arzneimittel, die Calciumantagonisten enthalten, darunter auch Amlodipin, müssen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von späteren kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Patienten mit hypertensiver Krise
Die Sicherheit in der Anwendung und die Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht untersucht.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, wie zum Beispiel Perindopril, ist Triveram bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder nicht schwerwiegender Aortenstenose mit Vorsicht anzuwenden. Der Gebrauch von Triveram ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel besteht (siehe "Kontraindikationen" ).
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Perindopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Behandlung der renovaskulären Hypertonie besteht in der Revaskularisierung. Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" ). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Niereninsuffizienz
Triveram kann angewendet werden bei Patienten, die eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min aufweisen, ist jedoch nicht geeignet bei Werten <60 ml/min (mittlere bis schwere Niereninsuffizienz). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Zur gängigen ärztlichen Praxis gehört bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine routinemässige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumspiegel. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Die sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern wie beispielsweise Perindopril verursachte Hypotonie kann eine beeinträchtigte Nierenfunktion weiter verschlechtern. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, für gewöhnlich reversibler Niereninsuffizienz beschrieben.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese wurden, in der Regel geringfügige und vorübergehende, Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, besonders wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram können erforderlich sein.
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Die Wirkung der Kombination Triveram bei Niereninsuffizienz wurde nicht geprüft. Die Dosis von Triveram muss den Dosen der verschiedenen Einzelkomponenten bei separater Einnahme entsprechen.
Hämodialyse-Patienten
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und begleitend mit einem ACE Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Dies kann zu jeder Zeit im Laufe der Behandlung auftreten. Triveram muss dann unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Überwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch haben sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwiesen.
Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmern auftraten, können unter Behandlung mit Triveram einem erhöhten Risiko für Angioödeme ausgesetzt sein (siehe "Kontraindikationen" ).
Über seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1 Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Triveram behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung von Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin):
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Gliptinen behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellungen der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) bestehen (siehe "Wechselwirkungen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
ACE-Hemmer – darunter Triveram – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Triveram und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Triveram muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden. Triveram sollte deshalb vor jeder LDL-Apherese vorübergehend abgesetzt werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Triveram muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
Ethnische Gruppen
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Triveram, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Patienten mit Husten, die mit Triveram behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Triveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel: Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (zum Beispiel: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol (ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Triveram und den oben genannten Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe "Interaktionen" .
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
Lactose
Triveram enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Sodium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette , d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

Mit Triveram und anderen Arzneimitteln wurden keine Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt, aber es wurden separate Studien mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin durchgeführt. Die Resultate sind im Folgenden aufgeführt.
Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Triveram mit den oben genannten Medikamenten nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Blutkaliumspiegels erfolgen.
Interaktionen von Triveram mit anderen Arzneimitteln

Substanzen, die       Triveram-Komponente   Veränderung von       Empfehlungen zur Einnahme und
Interaktionen                               AUC* und Cmax         Interaktionsmechanismus
aufweisen                                                         
Gleichzeitige
Anwendung kontraindi
ziert oder nicht
empfohlen
Aliskiren ARA II      Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Behandlung mit
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Aliskiren ist
                                            Interaktion: Erhöhun  kontraindiziert bei Patienten mit
                                            g der unerwünschten   Diabetes oder Niereninsuffizienz
                                            Wirkungen (Hyperkali  (siehe "Kontraindikationen" ),
                                            ämie, Verminderung    aufgrund des Risikos für
                                            der Nierenfunktion),  Hyperkaliämie, Verschlechterung
                                             Verstärkung der      der Nierenfunktion, kardiovaskulär
                                            blutdrucksenkenden    e Morbidität und Anstieg der
                                            Wirkung               Mortalität. Es gibt Hinweise,
                                                                  dass die gleichzeitige Anwendung
                                                                  von Angiotensin-Konversionsenzym-H
                                                                  emmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-II
                                                                  -Rezeptor-Antagonisten (ARA II)
                                                                  oder Aliskiren das Risiko für
                                                                  Hypotonie, Hyperkaliämie und eine
                                                                  Verminderung der Nierenfunktion
                                                                  (einschliesslich eines akuten
                                                                  Nierenversagens) erhöht. Eine
                                                                  duale Blockade des RAAS durch die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  ACE-Hemmer, ARA II oder Aliskiren
                                                                  wird deshalb nicht empfohlen.
                                                                  Wenn die Therapie mit einer
                                                                  dualen Blockade als absolut
                                                                  notwendig erachtet wird, sollte
                                                                  dies nur unter Aufsicht eines
                                                                  Spezialisten und unter
                                                                  Durchführung engmaschiger
                                                                  Kontrollen von Nierenfunktion,
                                                                  Elektrolytwerten und Blutdruck
                                                                  erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II
                                                                  dürfen bei Patienten mit
                                                                  diabetischer Nephropathie nicht
                                                                  gleichzeitig angewendet werden.
Behandlung mittels    Perindopril           Interaktion nicht     Wegen des Risikos für
extrakorporellem                            untersucht            anaphylaktoide Reaktionen sind
Kreislauf                                                         Behandlungen mittels extrakorporel
                                                                  lem Kreislauf kontraindiziert,
                                                                  die einen Kontakt mit negativ
                                                                  geladenen Oberflächen mit sich
                                                                  bringen, z.B. Dialyse oder
                                                                  Hämofiltration mit bestimmten
                                                                  Membranen hoher Permeabilität
                                                                  (beispielsweise Polyacrylnitril-Me
                                                                  mbranen), ebenso die Apherese von
                                                                  Lipoproteinen geringer Dichte mit
                                                                  Dextransulfat (siehe "Kontraindika
                                                                  tionen" ). Wenn diese Art von
                                                                  Behandlung erforderlich ist,
                                                                  sollte man die Verwendung eines
                                                                  anderen Dialyse-Membrantyps oder
                                                                  eine andere Klasse antihypertensiv
                                                                  er Medikamente in Betracht ziehen.
Sacubitril/Valsartan  Perindopril           Nicht zutreffend      Die gleichzeitige Verabreichung
 Racecadotril                               Pharmakodynamische    eines ACE-Hemmers wie Triveram
                                            Interaktion: Steiger  mit NEP-Hemmern (z.B. die
                                            ung der unerwünschte  Kombination Sacubitril/Valsartan
                                            n Wirkungen (Angioöd  oder Racecadotril) kann das
                                            em)                   Risiko für Angioödem erhöhen
                                                                  (siehe "Kontraindikationen" und
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ).
Co-Trimoxazol         Perindopril           Nicht zutreffend      Patienten die gleichzeitig
(Trimethoprim/Sulfam                        Pharmakodynamische    Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfam
ethoxazol)                                  Interaktion: Steiger  ethoxazol) erhalten haben ein
                                            ung der unerwünschte  erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie
                                            n Wirkungen (Hyperka  (siehe "Warnhinweise und
                                            liämie)               Vorsichtsmassnahmen" ).
Starke und mässig                                                 Die gleichzeitige Anwendung von
starke CYP3A4-Inhibi                                              starken CYP3A4-Inhibitoren und
toren                                                             Triveram sollte möglichst
                                                                  vermieden werden. Wenn die
                                                                  gleichzeitige Anwendung dieser
                                                                  Medikamente und von Triveram
                                                                  nicht vermieden werden kann, ist
                                                                  der Übergang zu Einzelkomponenten
                                                                  und die Anpassung an geringere
                                                                  Atorvastatin- und Amlodipin-Dosen
                                                                  zu erwägen. Eine geeignete
                                                                  klinische Überwachung des
                                                                  Patienten wird empfohlen.
                                                                  Atorvastatin wird von Cytochrom
                                                                  P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert
                                                                  und ist ein Substrat für die
                                                                  hepatischen Transporter, die
                                                                  organischen Anionentransportpolype
                                                                  ptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3
                                                                  (OATP1B3). Metaboliten von
                                                                  Atorvastatin sind Substrate für
                                                                  OATP1B1. Atorvastatin wird auch
                                                                  als Substrat der Efflux-Transporte
                                                                  r P-Glykoprotein (P-gp) und das
                                                                  Breast Cancer Resistance Protein
                                                                  (BCRP) identifiziert, die die
                                                                  intestinale Absorption und die
                                                                  biliäre Clearance von
                                                                  Atorvastatin einschränken können
                                                                  (siehe Pharmakokinetik).
                      Atorvastatin                                
Glecaprevir (400 mg   10 mg 1xTag, 7 Tage   ↑ AUC 8.3-fach        Die gleichzeitige Anwendung von
1x Tag) / Pibrentasv                                              Triveram ist aufgrund eines
ir (120 mg 1xTag, 7                                               erhöhten Myopathierisikos
Tage)                                                             kontraindiziert
Elbasvir (50 mg,      10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 1.95-fach       Die gleichzeitige Gabe von
1x/Tag )/ Grazoprevi                                              BRCP-hemmenden Medikamenten wie
r (200 mg, 1x/Tag,                                                Elbasvir oder Grazoprevir kann
13 Tage)                                                          die Plasma-Konzentration von
                                                                  Atorvastatin und das Risiko für
                                                                  Myopathie erhöhen, infolgedessen
                                                                  kann in Abhängigkeit von der
                                                                  verschriebenen Dosis eine
                                                                  Anpassung der Atorvastatin-Dosis
                                                                  erwogen werden. Die Dosierung von
                                                                  Atorvastatin darf bei
                                                                  gleichzeitiger Gabe von Elbasvir
                                                                  oder Grazoprevir 20 mg/Tag nicht
                                                                  überschreiten (siehe "Dosierung/An
                                                                  wendung" und "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ). Es wurde
                                                                  gezeigt, dass die starken
                                                                  CYP3A4-Inhibitoren zu einer
                                                                  deutlichen Erhöhung der
                                                                  Atorvastatin-Konzentration und
                                                                  einem erhöhten Myopathie-Risiko
                                                                  führen. Die Kombination von
                                                                  starken CYP3A4-Inhibitoren mit
                                                                  Atorvastatin sollte soweit
                                                                  möglich vermieden werden. Wenn
                                                                  die Kombination dieser
                                                                  Arzneimittel unbedingt notwendig
                                                                  ist, darf die tägliche Dosis von
                                                                  10 mg Atorvastatin nicht
                                                                  überschritten werden. Eine
                                                                  engmaschige klinische Überwachung
                                                                  des Patienten wird empfohlen.
z.B. Clarithromycin   80 mg 1x/Tag, 8 Tage  ↑ AUC 4,4-fach ↑
(500 mg 2x/Tag, 9                           Cmax 5,4-fach
Tage),                                      
Telithromycin,                              
Delavirdin, Stiripen                        
tol, Ketoconazol,                           
Voriconazol,                                
Itraconazol (200 mg   40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 3,3-fach ↑      Bei Patienten, die Clarithromycin
1x/Tag, 4 Tage)                             Cmax 20%              oder Itraconazol erhalten, soll
                                                                  die tägliche Dosis von 20 mg
                                                                  Atorvastatin nicht überschritten
                                                                  und mit Vorsicht angewendet
                                                                  werden. Patienten, die mit der
                                                                  Kombination der HIV-Protease-Inhib
                                                                  itoren Tipranavir/Ritonavir oder
                                                                  einem Hepatitis-C-Protease-Inhibit
                                                                  or, behandelt werden, müssen die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Atorvastatin vermeiden.
                                                                  Patienten, welche die Kombination
                                                                  der HIV-Protease-Inhibitoren
                                                                  Lopinavir/Ritonavir einnehmen,
                                                                  müssen mit Vorsicht und der
                                                                  niedrigsten notwendigen Dosis
                                                                  Atorvastatin behandelt werden.
                                                                  Bei Patienten, welche die
                                                                  Kombination der HIV-Protease-Inhib
                                                                  itoren Saquinavir/Ritonavir,
                                                                  Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir
                                                                   oder Fosamprenavir/Ritonavir
                                                                  erhalten,soll die tägliche Dosis
                                                                  von 20 mg Atorvastatin nicht
                                                                  überschritten und mit Vorsicht
                                                                  angewendet werden. Bei Patienten,
                                                                  welche den HIV-Protease-Inhibitor
                                                                  Nelfinavir erhalten, darf die
                                                                  tägliche Dosis 40 mg Atorvastatin
                                                                  nicht übersteigen. Diese
                                                                  Patienten sollen engmaschig
                                                                  überwacht werden.
Posaconazol, HIV-Pro                        
tease-Inhibitoren                           
wie Ritonavir                               
Lopinavir (400 mg     20 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 5.9-fach
2x/Tag/ Ritonavir                           
(100 mg 2x/Tag, 14                          
Tage), Atazanavir,                          
Indinavir,                                  
Darunavir (300 mg     10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 3.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir                          Cmax 2.25-fach
(100 mg 2x/Tag, 9                           
Tage),                                      
Tipranavir (500mg,    10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 9.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir                          Cmax 8.6-fach
(200 mg 2x/Tag, 7                           
Tage),                                      
¥ Saquinavir (400     40 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 3.9-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir                        Cmax 4.3-fach
 (400 mg 2x/Tag, 15                         
Tage),                                      
Fosamprenavir (700    10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 2.53-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir                        Cmax 2.84-fach
 (100 mg 2x/Tag, 14                         
Tage),                                      
Fosamprenavir (1400   10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 2.3-fach ↑
mg 2x/Tag, 14 Tage),                        Cmax 4.04-fach
Nelfinavir (1250 mg   10 mg 1x/Tag, 28      ↑ AUC 74% ↑ Cmax
2x/Tag, 14 Tage)      Tage                  2.2-fach
etc.,                                       
Ciclosporin (5.2      10 mg 1x/Tag, 28      ↑ AUC 8.7-fach ↑      Inhibitoren von Transportproteinen
mg/kg/Tag, stabile    Tage                  Cmax 10.7-fach         (z.B. Ciclosporin, Letermovir)
Dosis),                                                           können die systemische
                                                                  Atorvastatin-Exposition erhöhen.
                                                                  Die Auswirkung der Hemmung der
                                                                  hepatischen Aufnahmetransporter
                                                                  auf die Atorvastatin-Konzentration
                                                                   in Leberzellen ist nicht
                                                                  bekannt. Die gleichzeitige
                                                                  Anwendung von Atorvastatin bei
                                                                  Patienten,die Letermovir in
                                                                  Kombination mit Ciclosporin
                                                                  einnehmen, sollte vermieden
                                                                  werden. Die Dosis von
                                                                  Atorvastatin sollte bei
                                                                  gleichzeitiger Verabreichung mit
                                                                  Letermovir täglich nicht 20 mg
                                                                  überschreiten.
Letermovir (480 mg    20 mg 1x/Tag, 10      ↑ AUC 3,29-fach
1x/Tag,10 Tage)       Tage                  
Erythromycin, (500    10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 33% ↑ Cmax 38%  Die moderaten CYP3A4-Inhibitoren
mg 4x/Tag, 7 Tage),                                               können die Plasmakonzentration
                                                                  von Atorvastatin erhöhen. Ein
                                                                  erhöhtes Risiko für Myopathie
                                                                  wurde bei der Kombination von
                                                                  Erythromycin und Statinen
                                                                  beobachtet. Die tägliche Dosis
                                                                  von 20 mg Atorvastatin soll nicht
                                                                  überschritten und mit Vorsicht
                                                                  angewendet werden.
Fluconazol,                                 
Verapamil,                                  Interaktion nicht     Es wurden keine Interaktionsstudie
                                            untersucht Voraussic  n zur Beurteilung des Einflusses
                                            htlich: ↑             von Amiodaron oder Verapamil auf
                                                                  Atorvastatin durchgeführt. Sowohl
                                                                  Amiodaron als auch Verapamil
                                                                  hemmen bekanntermassen die
                                                                  CYP3A4-Aktivität und eine
                                                                  Kombination mit Atorvastatin kann
                                                                  zu einer erhöhten Exposition von
                                                                  Atorvastatin führen.
Diltiazem (240 mg     40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 51% ↔ Cmax      Eine geeignete klinische
1x/Tag, 28 Tage),                                                 Überwachung des Patienten wird
                                                                  nach Behandlungsbeginn oder nach
                                                                  Dosisanpassungen von Diltiazem
                                                                  empfohlen.
                      Amlodipin                                   Die gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Amlodipin mit starken oder
                                                                  moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann
                                                                  zu einer bedeutenden Erhöhung der
                                                                  Plasmakonzentration von Amlodipin
                                                                  führen. Die klinischen
                                                                  Konsequenzen der veränderten
                                                                  Pharmakokinetik können bei
                                                                  älteren Patienten ausgeprägter
                                                                  sein.
Diltiazem (180        5 mg                  ↑ AUC 57%
mg/Tag),                                    
Erythromycin                                ↑ AUC 22%
Clarithromycin                              Interaktion nicht     Es besteht ein erhöhtes
                                            untersucht            Hypotonie-Risiko bei Patienten,
                                                                  die Clarithromycin und Amlodipin
                                                                  gleichzeitig erhalten. Im Falle
                                                                  einer gleichzeitigen Verabreichung
                                                                   ist eine sehr engmaschige
                                                                  Überwachung der Patienten
                                                                  angezeigt.
Ciclosporin                                 Ciclosporin ↑ AUC     Es sind keine Studien zur
                                            0-40%                 Interaktion von Ciclosporin und
                                                                  Amlodipin bei gesunden Probanden
                                                                  oder bei anderen Populationen,
                                                                  ausser jener von nierentransplanti
                                                                  erten Patienten, durchgeführt
                                                                  worden. Es wurde gezeigt, dass
                                                                  die gleichzeitige Gabe von
                                                                  Ciclosporin und Amlodipin einen
                                                                  Einfluss auf die Talkonzentration
                                                                  von Ciclosporin hatte (vom
                                                                  Ausbleiben einer Veränderung bis
                                                                  zu einer durchschnittlichen
                                                                  Erhöhung um 40%). Bei
                                                                  nierentransplantierten Patienten
                                                                  unter Amlodipin sollten die
                                                                  Ciclosporin-Spiegel speziell
                                                                  überwacht werden.
Tacrolimus            Amlodipin             Interaktion nicht     Bei gleichzeitiger Verabreichung
                                            untersucht Voraussic  von Amlodipin besteht ein
                                            htlich: Tacrolimus    erhöhtes Risiko für erhöhte
                                            ↑ AUC                 Blutspiegel von Tacrolimus. Zur
                                                                  Vermeidung der Toxizität von
                                                                  Tacrolimus müssen bei
                                                                  Verabreichung von Amlodipin bei
                                                                  Patienten, die mit Tacrolimus
                                                                  behandelt werden, die Blutspiegel
                                                                  von Tacrolimus überwacht und die
                                                                  Dosis von Tacrolimus bei Bedarf
                                                                  angepasst werden.
Theophyllin, Ergotam                        Interaktion nicht     Calcium Antagonisten können mit
in                                          untersucht            dem Cytochrom-p450-abhängigen
                                                                  Metabolismus von Theophyllin und
                                                                  Ergotamin interferieren. Da keine
                                                                  In-vitro- und In-vivo-Interaktions
                                                                  studien mit Theophyllin bzw.
                                                                  Ergotamin und Amlodipin verfügbar
                                                                  sind, wird empfohlen, zu Beginn
                                                                  einer gleichzeitigen Verabreichung
                                                                   die Blutspiegel von Theophyllin
                                                                  oder Ergotamin regelmässig zu
                                                                  kontrollieren.
Dantrolen (Infusion)  Amlodipin             Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Dantrolen muss
                                            Interaktion: Erhöhun  vermieden werden. Im Tiermodell
                                            g der unerwünschten   wurden nach Verabreichung von
                                            Wirkungen (Hyperkali  Verapamil und von intravenösem
                                            ämie)                 Dantrolen Fälle von Kammerflimmern
                                                                   und letalem kardiovaskulärem
                                                                  Kollaps in Verbindung mit
                                                                  Hyperkaliämie beobachtet.
                                                                  Aufgrund des Hyperkaliämierisikos
                                                                  wird empfohlen, bei Patienten,
                                                                  die anfällig für eine maligne
                                                                  Hyperthermie sind, und bei der
                                                                  Behandlung einer malignen
                                                                  Hyperthermie die gleichzeitige
                                                                  Gabe von Calciumkanalblockern wie
                                                                  Triveram zu vermeiden.
#Grapefruits oder     Atorvastatin 40 mg    ↑ AUC 37% ↑ Cmax      Die Anwendung von Triveram
Grapefruitsaft (240   als Einmalgabe        16% Voraussichtlich:  zusammen mit Grapefruits oder
ml 1x/Tag)            Amlodipin              ↑ AUC ↑ Cmax         Grapefruitsaft wird nicht
                                                                  empfohlen, denn bei einigen
                                                                  Patienten kann die Bioverfügbarkei
                                                                  t erhöht sein, was zu einer
                                                                  Verstärkung der blutdrucksenkenden
                                                                   Wirkung führen kann.
Estramustin           Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Estramustin wird
                                            Interaktion: Erhöhun  nicht empfohlen, aufgrund des
                                            g der unerwünschten   Risikos einer Erhöhung
                                            Wirkungen (Angioödem  unerwünschter Wirkungen wie
                                            )                     angioneurotisches Ödem
                                                                  (Angioödem).
Lithium               Perindopril           Interaktion nicht     Die gleichzeitige Anwendung von
                                            untersucht Voraussic  Triveram und Lithium wird nicht
                                            htlich: ↑ Lithium     empfohlen, aber wenn die
                                                                  Kombination unbedingt notwendig
                                                                  ist, sollte der Lithium-Blutspiege
                                                                  l sorgfältig überwacht werden
                                                                  (siehe "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ).
                                                                  Reversible Erhöhungen von
                                                                  Serum-Lithiumkonzentrationen und
                                                                  Lithiumtoxizität wurden bei
                                                                  gleichzeitiger Anwendung von
                                                                  ACE-Hemmern beobachtet.
mTOR-Inhibitoren      Perindopril           Pharmakodynamische    Die Patienten mit gleichzeitiger
(z.B. Sirolimus,                            Interaktion: Erhöhun  Behandlung mit mTOR-Inhibitoren
Everolimus, Temsirol                        g der unerwünschten   können einem erhöhten Risiko für
imus)                                       Wirkungen (Angioödem  Angioödem ausgesetzt werden
                                            )                     (siehe "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ).
                      Amlodipin             Interaktion nicht     Die mTOR-Hemmer sind Substrate
                                            untersucht Voraussic  von CYP3A4. Amlodipin ist ein
                                            htlich: ↑ mTOR-Hemme  schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei
                                            r                     gleichzeitiger Verabreichung kann
                                                                  Amlodipin die Exposition
                                                                  gegenüber mTOR-Inhibitoren
                                                                  erhöhen.
Kaliumsparende        Perindopril           Nicht relevant        Die Kombination von Triveram und
Diuretika (z. B.:                           Pharmakodynamische    diesen Arzneimitteln wird nicht
Amilorid, Eplerenon,                        Interaktion: Erhöhun  empfohlen. Wenn die gleichzeitige
 Spironolacton),                            g des Risikos für     Anwendung dennoch indiziert ist,
Kaliumsalze                                 Hyperkaliämie         müssen diese Arzneimittel mit
                                                                  Vorsicht und unter häufiger
                                                                  Kontrolle des Kaliumblutspiegels
                                                                  und des Serumkreatinin-Spiegels
                                                                  angewendet werden (siehe
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ). Risiko für Hyperkaliämie
                                                                  (mit potentiell tödlichem
                                                                  Ausgang), besonders im
                                                                  Zusammenhang mit Niereninsuffizien
                                                                  z (Kumulierung der kaliumerhöhende
                                                                  n Wirkungen). Mit Eplerenon und
                                                                  Spironolacton in Dosen zwischen
                                                                  12,5 mg und 50 mg täglich und
                                                                  niedrig dosierten ACE-Hemmern:
                                                                  Bei der Behandlung einer
                                                                  Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse
                                                                  II bis IV mit einer Auswurfsfrakti
                                                                  on von <40% und vorangegangener
                                                                  Therapie mit ACE-Hemmern und
                                                                  Schleifendiuretika besteht das
                                                                  Risiko für eine potentiell
                                                                  tödliche Hyperkaliämie,
                                                                  insbesondere bei Nichtbeachten
                                                                  der Verschreibungsempfehlungen
                                                                  für diese Kombination. Vor dem
                                                                  Einsatz dieser Kombination müssen
                                                                  Hyperkaliämie und Niereninsuffizie
                                                                  nz ausgeschlossen werden. Eine
                                                                  engmaschige Kontrolle der Kalium-
                                                                  und Kreatinin-Blutspiegel wird
                                                                  empfohlen: einmal pro Woche im
                                                                  ersten Monat der Behandlung und
                                                                  danach einmal pro Monat.
Gleichzeitige
Anwendung, die
besondere Vorsichtsm
assnahmen erfordert
Nicht-kaliumsparende  Perindopril           Nicht relevant        Im Falle einer Hypotonie ist vor
 Diuretika                                  Pharmakodynamische    der Behandlung mit Triveram das
                                            Interaktion: Verstär  Diuretikum abzusetzen oder für
                                            kung der blutdruckse  Volumenerhöhung bzw. Salzzufuhr
                                            nkenden Wirkung       zu sorgen. Patienten, die mit
                                                                  Diuretika behandelt werden,
                                                                  besonders solche mit Hypovolämie
                                                                  und/oder Salz- und Wassermangel,
                                                                  können nach Behandlungsbeginn mit
                                                                  einem ACE-Hemmer einen starken
                                                                  Abfall des Blutdrucks erfahren.
                                                                  Der hypotensive Effekt kann
                                                                  reduziert werden durch Absetzen
                                                                  des Diuretikums, durch
                                                                  Volumenerhöhung oder Salzeinnahme,
                                                                   bevor die Behandlung mit
                                                                  Perindopril in niedrigen,
                                                                  progressiv ansteigenden Dosen
                                                                  eingeleitet wird. Wenn bei
                                                                  arterieller Hypertonie eine
                                                                  vorangegangene Diuretikatherapie
                                                                  eine Hypovolämie und/oder einen
                                                                  Elektrolyt- und Wasserverlust
                                                                  verursacht haben kann, muss das
                                                                  Diuretikum vor dem Einsatz von
                                                                  Perindopril abgesetzt werden; in
                                                                  diesem Fall kann anschliessend
                                                                  entweder die diuretische
                                                                  Behandlung mit einem nicht-kaliums
                                                                  parenden Diuretikum wiederaufgenom
                                                                  men werden oder dann muss
                                                                  Perindopril in niedriger,
                                                                  progressiv ansteigender Dosierung
                                                                  eingeführt werden. In der
                                                                  diuretischen Behandlung einer
                                                                  kongestiven Herzinsuffizienz muss
                                                                  Perindopril in sehr niedriger
                                                                  Dosierung eingeführt werden, nach
                                                                  vorheriger Reduzierung des
                                                                  gleichzeitig gegebenen
                                                                  nicht-kaliumsparenden
                                                                  Diuretikums. In jedem Fall muss
                                                                  die Nierenfunktion (Kreatinin-Spie
                                                                  gel) in den ersten Wochen einer
                                                                  Behandlung mit Perindopril
                                                                  überwacht werden.
CYP3A4-Induktoren                                                 Die Anwendung von Triveram
                                                                  zusammen mit Induktoren des
                                                                  Isoenzyms CYP3A4 muss mit
                                                                  Vorsicht erfolgen. Die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Induktoren von Cytochrom P450 3A4
                                                                  kann unterschiedliche
                                                                  Verminderungen der Plasmakonzentra
                                                                  tionen von Atorvastatin und
                                                                  Amlodipin verursachen.
Z.B. Efavirenz 600    Atorvastatin 10 mg    ↓ AUC 41% ↓ Cmax 1%
mg 1x/Tag, 14 Tage,   für 3 Tage            
†Rifampicin (600 mg   40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 30% ↑ Cmax      Infolge des dualen Interaktions-me
1x/Tag, 7 Tage,                             2.7-fach              chanismus von Rifampicin
gleichzeitige                                                     (Induktion von Cytochrom P450 3A4
Verabreichung),                                                   und Hemmung des hepatischen
                                                                  Aufnahme-Transporters OATP1B1)
                                                                  wird die gleichzeitige Einnahme
                                                                  von Triveram und von Rifampicin
                                                                  empfohlen, da eine verzögerte
                                                                  Verabreichung von Atorvastatin
                                                                  nach der Gabe von Rifampicin mit
                                                                  einer signifikanten Verminderung
                                                                  der Plasmakonzentration von
                                                                  Atorvastatin verbunden war.
                                                                  Allerdings ist die Wirkung von
                                                                  Rifampicin auf die Konzentration
                                                                  von Atorvastatin in Leberzellen
                                                                  noch unbekannt und falls eine
                                                                  gleichzeitige Anwendung nicht
                                                                  vermieden werden kann, muss die
                                                                  Wirksamkeit der Behandlung streng
                                                                  überwacht werden.
†Rifampicin (600 mg   40 mg als Einmalgabe  ↓ AUC 80% ↓ Cmax 40%
1x/Tag, 5 Tage,                             
getrennte Verabreich                        
ung), Johanniskraut                         
[Hypericum perforatu                        
m]                                          
                      Amlodipin             Interaktion nicht
                                            untersucht Voraussic
                                            htlich: