InteraktionenAuf der Grundlage der Bioverfügbarkeit und der genannten Dosen wird das Interaktionsprofil für alle Stärken und galenischen Formen als gleich eingestuft.
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittel potentiell beeinflussen.
Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/Ivacaftor durch andere Arzneimittel
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei Anwendung zusammen mit mässigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor
CYP3A-Substrate
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Pgp-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von Pgp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor-Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher Pgp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit Pgp-Substraten (z.B. Digoxin) die Exposition gegenüber diesen Substraten verändern.
CYP2B6- und CYP2C-Substrate
Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
Potentielle Beeinflussung von Transportproteinen durch Lumacaftor/Ivacaftor
In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter "Klinische Anmerkung" aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
Tabelle 5: Nachgewie
sene und sonstige
möglicherweise
signifikante Interak
tionen mit anderen
Arzneimitteln –
Dosierungsempfehlung
en bei Anwendung
von Lumacaftor/Ivaca
ftor mit anderen
Arzneimitteln
Arzneimittelklasse Wirkung Klinische Anmerkung
des Begleitarzneimit
tels: Bezeichnung
des Wirkstoffs
Begleitarzneimittel
mit der höchsten
klinischen Relevanz
Antiallergika: ↔ LUM, IVA ↓ Montelu Es wird keine Dosisanpassung für Montelukast empfohlen.
Montelukast kast Aufgrund der Eine angemessene klinische Überwachung, soweit
Induktion von zweckmässig, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit
CYP3A/2C8/2C9 durch Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen. Lumacaftor/Ivacaftor
LUM kann die Exposition gegenüber Montelukast reduzieren,
was dessen Wirksamkeit verringern kann.
Fexofenadin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Eine Dosisanpassung von Fexofenadin kann erforderlich
Fexofenadin Aufgrund sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
der potentiellen Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
Induktion oder Fexofenadin verändern.
Inhibition von P-gp
Antibiotika: Clarith ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird
romycin, Telithromyc der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
in CYP3A durch Clarithr empfohlen, wenn mit der Gabe von Clarithromycin oder
omycin, Telithromyci Telithromycin begonnen wird. Wird mit der Gabe von
n ↓ Clarithromycin, Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die
Telithromycin Clarithromycin oder Telithromycin einnehmen, ist die
Aufgrund der Indukti Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten
on von CYP3A durch Behandlungswoche auf eine Tablette täglich bzw. einen
LUM Beutel jeden zweiten Tag zu reduzieren. Eine
Alternative zu diesen Antibiotika, wie z.B.
Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen.
Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber
Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren
Wirksamkeit verringern kann.
Erythromycin ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund Bei gleichzeitiger Anwendung mit Erythromycin wird
der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
CYP3A durch Erythrom empfohlen. Eine Alternative zu Erythromycin, wie z.B.
ycin ↓ Erythromycin Azithromycin, ist in Betracht zu ziehen.
Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
on von CYP3A durch Erythromycin reduzieren, was dessen Wirksamkeit
LUM verringern kann.
Antiepileptika: ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
Carbamazepin, der Induktion von mit diesen Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die
Phenobarbital, CYP3A durch diese Ivacaftor- und Antiepileptika-Expositionen können
Phenytoin Antiepileptika ↓ signifikant verringert sein, was die Wirksamkeit jeder
Carbamazepin, dieser Wirkstoffe reduzieren kann.
Phenobarbital,
Phenytoin Aufgrund
der Induktion von
CYP3A durch LUM
Antimykotika: ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, wird
Itraconazol*, der Inhibition von keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor
Ketoconazol, Posacon CYP3A durch diese empfohlen, wenn mit der Gabe dieser Antimykotika
azol, Voriconazol Antimykotika ↓ begonnen wird. Wird mit der Gabe von
Itraconazol, Ketocon Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die diese
azol, Voriconazol Antimykotika einnehmen, ist die Dosis von
Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Behandlungswoche auf
on von CYP3A durch eine Tablette täglich bzw. einen Beutel jeden zweiten
LUM ↓ Posaconazol Tag zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von
Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Antimykotika wird nicht
on von UGT durch LUM empfohlen. Die Patienten sollten bezüglich eines
Durchbruchs einer Pilzinfektion engmaschig überwacht
werden, wenn derartige Arzneimittel erforderlich sind.
Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber
diesen Antimykotika reduzieren, was deren Wirksamkeit
verringern kann.
Fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Aufgrund Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol wird keine
der Inhibition von Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen. Eine
CYP3A durch Fluconaz höhere Dosis von Fluconazol kann erforderlich sein, um
ol ↓ Fluconazol den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
on durch LUM; Fluconazol reduzieren, was dessen Wirksamkeit
Fluconazol wird vor verringern kann.
allem renal in
unveränderter Form
ausgeschieden; bei
starken Induktoren
wurde jedoch eine
mässige Abnahme der
Fluconazol-Expositio
n beobachtet
Antiphlogistika: ↔ LUM, IVA ↓ Ibuprof Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann erforderlich sein,
Ibuprofen en Aufgrund der um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
CYP3A/2C8/2C9 durch Ibuprofen reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
LUM kann.
Arzneimittel gegen ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
Mykobakterien: der Induktion von mit diesen Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird nicht
Rifabutin, Rifampici CYP3A durch Arzneimi empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition wird dadurch
n*, Rifapentin ttel gegen Mykobakte verringert, was die Wirksamkeit von
rien ↓ Rifabutin Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann. Eine höhere Dosis
Aufgrund der Indukti von Rifabutin kann erforderlich sein, um den
on von CYP3A durch gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
LUM ↔ Rifampicin, Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
Rifapentin Rifabutin reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
kann.
Benzodiazepine: ↔ LUM, IVA ↓ Midazol Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
Midazolam, Triazolam am, Triazolam mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen.
Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber
on von CYP3A durch Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren
LUM Wirksamkeit verringert.
Hormonale Kontrazept ↓ Ethinylestradiol, Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler,
iva: Ethinylestradio Norethisteron und injizierbarer, transdermaler und implantierbarer
l, Norethisteron andere Gestagene Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit
und andere Gestagene Aufgrund der Indukti Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame
on von CYP3A/UGT Verhütungsmethode anzusehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann
durch LUM die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva
reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
Immunsuppressiva: ↔ LUM, IVA ↓ Ciclosp Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
Ciclosporin, Everoli orin, Everolimus, mit diesen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen.
mus, Sirolimus, Sirolimus, Tacrolimu Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition gegenüber
Tacrolimus (eingeset s Aufgrund der diesen Immunsuppressiva reduzieren, was die Wirksamkeit
zt nach Organtranspl Induktion von CYP3A dieser Immunsuppressiva verringern kann. Die Anwendung
antation) durch LUM von Lumacaftor/Ivacaftor bei organtransplantierten
Patienten wurde nicht untersucht.
Protonenpumpenhemmer ↔ LUM, IVA ↓ Esomepr Eine höhere Dosis dieser Protonenpumpenhemmer kann
: Esomeprazol, azol, Lansoprazol, erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt
Lansoprazol, Omepraz Omeprazol Aufgrund zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen
ol der Induktion von gegenüber diesen Protonenpumpenhemmern reduzieren, was
CYP3A/2C19 durch LUM deren Wirksamkeit verringern kann.
Phytotherapeutika: ↔ LUM ↓ IVA Aufgrund Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor
Johanniskraut der Induktion von mit Johanniskraut wird nicht empfohlen. Die
(Hypericum perforatu CYP3A durch Johannis Ivacaftor-Exposition wird dadurch verringert, was die
m) kraut Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.
Sonstige Begleitarzn
eimittel mit klinisc
her Relevanz
Antiarrhythmika: ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen
Digoxin Digoxin Aufgrund und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten
der potentiellen klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor
Induktion oder kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.
Inhibition von P-gp
Antikoagulantien: ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Eine angemessene klinische Überwachung sollte bei
Dabigatran Dabigatran Aufgrund gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor
der potentiellen vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Dabigatran
Induktion oder kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen
Inhibition von P-gp Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die
Exposition gegenüber Dabigatran verändern.
Warfarin ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Die International Normalised Ratio (INR) ist zu
Warfarin Aufgrund überwachen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von
der potentiellen Warfarin mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist.
Induktion oder Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
Inhibition von Warfarin verändern.
CYP2C9 durch LUM
Antidepressiva: ↔ LUM, IVA ↓ Citalop Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva kann
Citalopram, Escitalo ram, Escitalopram, erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt
pram, Sertralin Sertralin Aufgrund zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen
der Induktion von gegenüber diesen Antidepressiva reduzieren, was deren
CYP3A/2C19 durch LUM Wirksamkeit verringern kann.
Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ Bupropi Eine höhere Dosis von Bupropion kann erforderlich sein,
on Aufgrund der um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
CYP2B6 durch LUM Bupropion reduzieren, was dessen Wirksamkeit verringern
kann.
Kortikosteroide, ↔ LUM, IVA ↓ Methylp Eine höhere Dosis dieser systemischen Kortikosteroide
systemische: Methylp rednisolon, Predniso kann erforderlich sein, um den gewünschten klinischen
rednisolon, Predniso n Aufgrund der Effekt zu erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die
n Induktion von CYP3A Expositionen gegenüber Methylprednisolon und Prednison
durch LUM reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.
H2-Blocker: Ranitidi ↔ LUM, IVA ↑ oder ↓ Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann erforderlich
n Ranitidin Aufgrund sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
der potentiellen Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
Induktion oder Ranitidin verändern.
Inhibition von P-gp
Orale Antidiabetika: ↔ LUM, IVA ↓ Repagli Eine höhere Dosis von Repaglinid kann erforderlich
Repaglinid nid Aufgrund der sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
Induktion von Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber
CYP3A/2C8 durch LUM Repaglinid reduzieren, was dessen Wirksamkeit
verringern kann.
Hinweis: ↑ = Zunahme
, ↓ = Abnahme, ↔ =
keine Veränderung;
LUM = Lumacaftor;
IVA = Ivacaftor. *
Basierend auf
klinischen Studien
zur Erfassung von
Interaktionen. Alle
anderen aufgezeigten
Arzneimittelinterak
tionen sind vorherge
sagte Interaktionen.
Falsch positive Urintests auf THC
Es liegen Berichte vor, wonach es bei Patienten, die Orkambi erhalten, zu falsch positiven Ergebnissen bei Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) kam. Zur Verifizierung der Ergebnisse soll eine alternative Testmethode in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
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