Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit und die Absorptionsrate nach subkutaner Gabe wurden auf 0.602 (95 %-KI: 0.567, 0.638) bzw. 60.2 % resp. 0.572 (95 %-KI: 0.338, 0.967)/Tag bzw. 57.2 % geschätzt.
Distribution
Die Schätzwerte des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 5.66 Liter (95%-KI: 2.76, 11.6) resp. 44.8 Liter (95%-KI: 33.2, 60.5).
Metabolismus
Keine Angaben
Elimination
Die Schätzwerte für die zentrale und periphere Clearance für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 15.8 Liter/Tag (95 %-KI:13.2, 18.9) resp. 51.9 Liter/Tag (95 %-KI: 44.0, 61.2).
Extrinsische Faktoren mit einem Einfluss auf die pharmakokinetische Exposition gegenüber Asfotase alfa waren die für die Formulierung spezifische Aktivität und der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche (± SD) Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Anwendung betrug 2.28 ± 0.58 Tage.
Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP stimmte die Pharmakokinetik von Asfotase alfa in Dosen von 0,5, 2 und 3 mg/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe mit der bei Kindern und Jugendlichen mit pädiatrischer HPP überein. Dies bestätigte die zugelassene Dosis von 6 mg/kg pro Woche für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 der Studie (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös (i.v.) während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1.08 Stunden lag die mediane Tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) zwischen 1.25 und 1.50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax (maximale Plasmakonzentration) zwischen 42'694 (8'443) und 46'890 (6'635) E/l in den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Injektion lag zwischen 45.8 % und 98.4 %, bei einer medianen Tmax zwischen 24.2 und 48.1 Stunden. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg in Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC (Fläche unter der Kurve) für das Intervall zwischen zwei Gaben (AUCt) 66'034 (19'241) und 40'444 (N = 1) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 2 mg/kg in Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138'595 (6'958) und 136'109 (41'875) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis.
Die pharmakokinetischen Daten aus allen klinischen Studien wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahre, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung. Bei Einschluss in die Studie waren 25% (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (>18 Jahre).
Linearität/Nicht-Linearität
Ausgehend von den Resultaten der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu dem Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche eine lineare Pharmakokinetik aufweist. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Asfotase alfa hat. Es ist bei zunehmendem Körpergewicht mit einem Anstieg der pharmakokinetischen Exposition zu rechnen. Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa schwankte im Zeitverlauf, wofür die Zeitabhängigkeit der Immunogenität verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie die pharmakokinetische Exposition insgesamt um weniger als 20% senken.