Unerwünschte Wirkungen

Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste 221 Patienten (148 Patienten ≥12 Jahre, 73 Patienten <12 Jahre) aus drei zulassungsrelevanten Phase-I- und Phase-III-Studien [eine Phase-I-Studie und zwei Phase-III-Studien: PROTECT VIII (Sicherheitspopulation umfasst nicht die rein chirurgischen Fälle, ausser es kam zu einer Inhibitorenentwicklung) und PROTECT Kids]. Bei den 148 Patienten ≥12 Jahren betrug die mediane Verweildauer in der Studie 713 Tage. Die Gesamtzahl der Expositionstage betrug 18432 mit einem Median von 131 Expositionstagen (Spanne: 1 - 309) pro Patient; die mediane Verweildauer von pädiatrischen Patienten <12 Jahren in der Studie betrug 237 Tage mit insgesamt 3219 Expositionstagen und der medianen Anzahl von 53 Expositionstagen (Spanne: 1 - 68) pro Patient.
Die in klinischen Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (≥5%) bei PTPs waren Kopfschmerzen (13.1%), Husten (8.1%) und Fieber (9.0%).
Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz.
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Dysgeusie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Erythem (beinhaltet Erythem und Erythema multiforme), Ausschlag (beinhaltet Ausschlag und papulösen Ausschlag).
Gelegentlich: Pruritus (Juckreiz).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Pruritus an der Gefässpunktionsstelle), Fieber.
Gelegentlich: Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Langzeitstudien zur Sicherheit (Verlängerungs-Studien)
In PROTECT VIII setzten 121 Patienten, Erwachsene und Jugendliche (>12 Jahre), die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 3.9 Jahre (Bereich 0.8 bis 7.0 Jahre). Die Patienten akkumulierten einen Median von 224 Expositionstagen (Bereich 23–698 Tage) pro Patient. 36 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt. Alle Patienten in der Haupt- und Verlängerungsstudie akkumulierten 33'437 Expositionstage.
In der PROTECT Kids setzten 59 von 73 Patienten unter 12 Jahren die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 5.8 Jahre (Bereich von 1.0-6.6 Jahren) mit einem Median von 430 Expositionstagen (Bereich von 98-671 Tagen) pro Patient. 39 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt.
Die mediane Anzahl der Expositionstage pro Patient betrug 237 Tage (min-max: 1-698 Tage) für alle Patienten in den klinischen Studien mit Jivi.
Insgesamt wurden in beiden Verlängerungsstudien zusammen 75 Patienten für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahren beobachtet.
Während den PROTECT VIII- und der pädiatrischen (PROTECT Kids) Verlängerungsstudien gab es keine Veränderung bezüglich des Sicherheitsprofils von Jivi.
Immunogenität
Die Immunogenität wurde im Rahmen klinischer Studien mit Jivi bei 158 Patienten (einschliesslich chirurgischer Fälle) beurteilt. Es handelte sich um vorbehandelte Jugendliche (≥12 Jahre) und Erwachsene mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII Aktivität <1%), und ≥150 vorherigen Expositionstagen.
Faktor-VIII-Inhibitoren
Es gab keine de-novo- Bildung oder bestätigte Fälle eines Inhibitors gegen Faktor-VIII. Ein einzelnes unbestätigtes positives Ergebnis mit einem niedrigen Faktor-VIII-Inhibitorspiegel (1.7 BE/ml) wurde bei einem erwachsenen Patienten berichtet, der sich einem chirurgischen Eingriff unterzog.
Anti-PEG-Antikörper
Die Immunogenität gegen PEG wurde mittels anti-PEG-Screening und spezifischen anti-PEG IgM-ELISA beurteilt. Ein Patient (19 Jahre) mit Asthma entwickelte nach 4 Expositionstagen eine klinische Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Jivi-Injektion. Der Patient berichtete über Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Kurzatmigkeit und Hitzewallungen; alle Symptome klangen nach einer Standard-Asthmatherapie ab. Eine weitere medizinische Intervention war nicht erforderlich. Das Ereignis war mit einem vorübergehenden Anstieg des anti-PEG IgM-Antikörpertiters verbunden; bei einem Wiederholungstest im Rahmen der Nachbeobachtung war das Ergebnis negativ.
Vom 5. Expositionstag bis zum Ende der Verlängerungsstudien wurde keine klinische Immunantwort auf PEG beobachtet, die zu einem Verlust der Arzneimittelwirksamkeit oder zu einer Überempfindlichkeit geführt hätte.
Information zu besonderen Patientenpopulationen
Kinder (Pädiatrische Patienten (73 PTPs <12 Jahren))
In einer abgeschlossenen klinischen Studie wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer vorübergehenden Immunantwort wie Überempfindlichkeitsreaktion gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. Siehe auch Rubrik «Eigenschaften, klinische Wirksamkeit, Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren». Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.