Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der pivotalen, globalen, prospektiven, nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten A2201 (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 373) hinweg untersucht, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Status der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation). Die Sicherheit von Tabrecta wurde zusätzlich in einem Pool von allen NSCLC-Patienten (N = 458; davon N = 373 Patienten aus der Studie A2201) beurteilt.
Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Tabrecta über alle Kohorten betrug 15,3 Wochen (Bereich: 0,1 bis 280,4 Wochen). Bei den Patienten, die Tabrecta erhielten, dauerte die Exposition bei 33,6 % mindestens 6 Monate und bei 19,2 % mindestens ein Jahr. Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE) unabhängig von deren Ursache traten bei 102 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (22,3 %) auf, und Behandlungsunterbrechungen aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache traten bei 265 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (57,9 %) auf. Bei den Patienten, bei denen aufgrund von UE die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt. Ein dauerhaftes Absetzen von Tabrecta aufgrund von UE unabhängig von deren Ursache wurde bei 83 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (18,1 %) gemeldet. Die häufigsten UE (≥0,5 %), die zu einem dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren peripheres Ödem (2,2 %), Ermüdung/Fatigue (1,3 %), Pneumonitis (1,3 %), erhöhte ALT (0,9 %), erhöhte AST (0,9 %), Übelkeit (0,9 %), allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustandes (0,7 %), Erbrechen (0,7 %), Kreatinin im Blut erhöht (0,7 %), und Pneumonie (0,7 %).
Bei 244 aller mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (53,3 %) wurde über schwerwiegende UE jeglicher Ursache berichtet. Zu den schwerwiegenden UE jeglicher Ursache, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Dyspnoe (6,8 %), Pneumonie (5,9 %), Pleuraerguss (3,9 %), Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands (3,1 %), Erbrechen (2,6 %), Übelkeit (2,2 %) und Lungenembolie (2,2 %). Bei 62 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (13,5 %) wurden schwerwiegende behandlungsbedingte UE berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden behandlungsbedingten UE (≥1,0 %) bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren Übelkeit (1,3 %) und Erbrechen (1,7 %).
19 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (4,1 %) starben während der Behandlung mit Tabrecta aus anderen Gründen als der zugrundeliegenden malignen Erkrankung. Bei 4 unter der Behandlung aufgetretenen Todesfällen wurde vom Prüfarzt ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet (Pneumonitis, Herzstillstand, Hepatitis, organisierende Pneumonie).
Die am häufigsten berichteten UAW mit einer Inzidenz von ≥20 % (alle Grade) bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten, waren peripheres Ödem, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Erbrechen, Dyspnoe, Kreatinin im Blut erhöht, und verminderter Appetit. Die am häufigsten berichteten UAW vom Grad 3/4 mit einer Inzidenz von ≥5 % bei allen NSCLC-Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, waren peripheres Ödem, Ermüdung/Fatigue, Dyspnoe, erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Lipase.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt (Tabelle 3). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (n = 458)
Unerwünschte Arzneim Alle Schweregrade n Häufigkeitskategorie Grad 3/4 n (%) Häufigkeitskategorie
ittelwirkungen (%)
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Zellulitis 15 (3,3) Häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit† 2 (0,3) Gelegentlich 2 (0,3) Gelegentlich
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert 103 (22,5) Sehr häufig 6 (1,3)* Häufig
Hypophosphatämie 30 (6,6) Häufig 12 (2,6) Häufig
Hyponatriämie 27 (5,9) Häufig 17 (3,7) Häufig
Gefässerkrankungen
Embolie1 31 (6,8) Häufig 20 (4,4) Häufig
Tiefe Venenthrombose 10 (2,2) Häufig 1 (0,2)* Gelegentlich
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe 120 (26,2) Sehr häufig 31 (6,8) Häufig
Husten 76 (16,6) Sehr häufig 2 (0,4)* Gelegentlich
ILD/Pneumonitis 17 (3,7) Häufig 7 (1,5)* Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Übelkeit 214 (46,7) Sehr häufig 12 (2,6)* Häufig
Erbrechen 137 (29,9) Sehr häufig 12 (2,6)* Häufig
Diarrhö 90 (19,7) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
Obstipation 83 (18,1) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
Lipase erhöht 46 (10,0) Sehr häufig 29 (6,3) Häufig
Amylase erhöht 46 (10,0) Sehr häufig 21 (4,6) Häufig
Akute Pankreatitis 2 (0,4) Gelegentlich 1 (0,2)* Gelegentlich
Leber- und Gallenerk
rankungen
Alaninaminotransfera 63 (13,8) Sehr häufig 31 (6,8) Häufig
se erhöht
Hypoalbuminämie 66 (14,4) Sehr häufig 10 (2,2)* Häufig
Aspartataminotransfe 46 (10,0) Sehr häufig 16 (3,5)* Häufig
rase erhöht
Bilirubin im Blut 16 (3,5) Häufig 3 (0,7)* Gelegentlich
erhöht
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Ausschlag2 44 (9,6) Häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
Pruritus3 44 (9,6) Häufig 1 (0,2) Gelegentlich
Urtikaria 5 (1,1) Häufig 2 (0,4)* Gelegentlich
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Kreatinin im Blut 120 (26,2) Sehr häufig 1 (0,2) Gelegentlich
erhöht
Akute Nierenschädigu 8 (1,7) Häufig 1 (0,2)* Gelegentlich
ng4
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ödem peripher5 252 (55,0) Sehr häufig 47 (10,3)* Sehr Häufig
Ermüdung6 169 (36,9) Sehr häufig 37 (8,1)* Häufig
Rückenschmerzen 77 (16,8) Sehr häufig 4 (0,9)* Gelegentlich
Fieber7 66 (14,4) Sehr häufig 5 (1,1)* Häufig
Thoraxschmerz nicht 63 (13,8) Sehr häufig 8 (1,7)* Häufig
kardialen Ursprungs8
Gewicht erniedrigt 44 (9,6) Häufig 3 (0,7) Gelegentlich
1 Embolie umfasst
die bevorzugten
Bezeichnungen
Lungenembolie und
Embolie. 2 Ausschlag
umfasst die bevorzu
gten Bezeichnungen
Ausschlag, Ausschlag
makulös, Ausschlag
makulo-papulös,
Ausschlag erythematö
s und vesikulärer
Ausschlag. 3 Pruritu
s umfasst die
bevorzugten Begriffe
Pruritus und
allergischer Pruritu
s. 4 Die akute
Nierenschädigung
umfasst die bevorzug
ten Begriffe akute
Nierenschädigung
und Nierenversagen.
5 Ödem peripher
umfasst die bevorzug
ten Begriffe periphe
re Schwellung, Ödem
peripher und Hypervo
lämie. 6 Ermüdung
umfasst die bevorzug
ten Begriffe Ermüdun
g und Asthenie. 7
Fieber umfasst die
bevorzugten Begriffe
Fieber und Körperte
mperatur erhöht. 8
Thoraxschmerz nicht
kardialen Ursprungs
umfasst die bevorzug
ten Begriffe Brustko
rbbeschwerden,
Brustschmerzen die
Skelettmuskulatur
betreffend, Thoraxsc
hmerz nicht kardiale
n Ursprungs, Brustko
rbschmerz. † Überemp
findlichkeit wurde
bei Patienten mit
soliden Tumoren
beobachtet, die mit
Tabrecta als Monothe
rapie behandelt
wurden (N = 580).
Überempfindlichkeits
reaktionen wurden
auch nach der
Markteinführung und
im Rahmen von
Programmen für den
erweiterten Zugang
(expanded access
programmes) mit
Tabrecta beobachtet.
* Keine UAW von
Grad 4 gemeldet in
allen mit Tabrecta
behandelten NSCLC-Pa
tienten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
ILD/Pneumonitis
Bei 17 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (3,7 %) wurde eine ILD/Pneumonitis jeden Grades gemeldet. ILD/Pneumonitis vom Grad 3 wurde bei 7 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (1,5 %) gemeldet, wobei ein tödlicher Fall von Pneumonitis bei 1 Patient (0,2 %) gemeldet wurde. ILD/Pneumonitis trat bei 9 von 220 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (4,1 %) mit einer Vorgeschichte von vorhergehender Strahlentherapie und bei 8 von 238 von allen mit Tabrecta behandelten Patienten (3,4 %) auf, die keine vorherige Strahlentherapie erhielten. Acht von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (1,7 %) setzten die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ILD/Pneumonitis ab. ILD/Pneumonitis trat meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer ILD/Pneumonitis des Grades 3 oder höher betrug 7,9 Wochen (Zeitspanne: 0,7 bis 88,4 Wochen).
Hepatotoxität
Bei 66 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (14,4 %) wurden ALT/AST-Erhöhungen beliebigen Grades gemeldet. Bei 31 von 458 von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (6,8 %) wurden ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3/4 beobachtet. Fünf von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (1,1 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von ALT/AST-Erhöhungen ab. ALT/AST-Erhöhungen traten meist innerhalb der ersten 3 Monate nach der Behandlung auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ALT/AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder höher betrug 8,9 Wochen (Zeitspanne: 2,1 bis 201,6 Wochen).
Erhöhungen der Pankreasenzyme
Bei 68 von allen 458 mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (14,8 %) wurden erhöhte Amylase-/Lipasespiegel beliebigen Grades gemeldet. Bei 41 von allen 458 mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (9,0 %) wurden erhöhte Amylase-/Lipasespiegel des Grades 3/4 gemeldet. Drei von allen mit Tabrecta behandelten NSCLC-Patienten (0,7 %) brachen die Behandlung mit Tabrecta aufgrund von erhöhten Amylase-/Lipasespiegeln ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von erhöhten Amylase-/Lipasespiegeln des Grades 3 oder höher betrug 7,7 Wochen (Zeitspanne: 0,1 bis 135,0 Wochen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
|
