Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FX17
Wirkungsmechanismus
Bei Sacituzumab Govitecan handelt es sich um ein Konjugat aus einem Antikörper gegen Trop-2 und dem zytotoxischen Wirkstoff SN-38. Sacituzumab ist ein humanisierter Antikörper, der Trop-2 erkennt. Bei dem kleinmolekularen Wirkstoff SN-38 handelt es sich um einen Topoisomerase-I-Inhibitor, welcher über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. Pharmakologische Daten lassen darauf schliessen, dass Sacituzumab Govitecan an Trop-2-exprimierende Tumorzellen andockt und in diese eingeschleust wird. Anschliessend wird SN-38 in den Krebszellen durch Hydrolyse des Linkers freigesetzt. SN-38 interagiert mit Topoisomerase I und verhindert die Religation von Topoisomerase-I-induzierten Einzelstrangbrüchen. Die daraus resultierenden DNA-Schäden führen zu Apoptose und Zelltod. Darüber hinaus kann SN-38 durch Hydrolyse des Linkers auch im extrazellulären Umfeld freigesetzt werden (sogenannter Bystander-Effekt). Sacituzumab Govitecan verminderte in Xenograft-Mausmodellen des triple-negativen Mammakarzinoms das Tumorwachstum.
Pharmakodynamik
Herzelektrophysiologie
Der Einfluss von TRODELVY auf das QTc Intervall wurde in einer dedizierten Pharmakokinetik-QTc-Substudie (n = 17, beurteilbare Patienten) der Phase III-Studie ASCENT untersucht. Bei der empfohlenen Dosis lag die maximale mittlere Veränderung zur Baseline bei 9,7 msec (die obere Grenze des 2-seitigen 90% Konfidenzintervalls lag bei 16,8 msec). Eine positive Expositions-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen den QTc-Anstiegen und den SN-38-Konzentrationen beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC
Zuvor unbehandeltes, nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC (ASCENT-03)
Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie (ASCENT-03) untersucht, die an 558 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom durchgeführt wurde, die zuvor noch keine systemische Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatten und die für eine PD-1- oder PD-L1-Inhibitor-Therapie nicht infrage kamen. In die Studie konnten Patienten mit PD-L1 negativen Tumoren (definiert als Tumore mit einem CPS Wert <10, bestimmt mittels IHC-22C3-Assay) und Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (definiert als CPS ≥10, bestimmt mittels IHC-22C3-Assay) eingeschlossen werden, die einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor im (neo)adjuvanten Setting erhalten hatten oder eine Komorbidität aufwiesen, die eine Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor ausschloss.
Die Patienten konnten eine Chemotherapie mit oder ohne PD-1- oder PD-L1-Inhibitor und/oder eine Strahlentherapie im Frühstadium eines TNBC erhalten haben, jedoch mussten zwischen dem Abschluss der systemischen (neo-)adjuvanten Brustkrebstherapie oder der Operation, je nachdem, was zuletzt stattfand, und dem ersten lokalen oder Fernrezidiv mindestens 6 Monate vergangen sein. Patienten mit rezidivierender Erkrankung sollten zuvor Anthrazykline im (neo)adjuvanten Setting erhalten haben oder nach Einschätzung des behandelnden Arztes für eine Anthrazyklin-Therapie nicht in Frage kommen. Patienten wurden unabhängig vom BRCA 1/2 Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver chronischer entzündlicher Darmerkrankung oder gastrointestinaler Perforation innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie oder mit aktiven schweren Infektionen, die eine Antibiotikabehandlung erforderten, wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus (n = 279) oder eine Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC) (n = 279). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Therapien festgelegt: Gemcitabin und Carboplatin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach De-novo- vs. rezidivierender Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting sowie nach geografischer Region (Vereinigte Staaten/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).
Die Patienten wurden bis zu einem durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review, BICR) bestätigten Progress, unzumutbarer Toxizität, Tod oder zum Widerruf der Einwilligung behandelt. Die bildgebende Tumorverlaufskontrolle erfolgte im ersten Jahr alle 6 Wochen, danach alle 12 Wochen. Nach einer durch BICR bestätigten radiologischen Krankheitsprogression und dem Absetzen der Studienbehandlung konnten Patienten, die randomisiert der TPC-Chemotherapie zugewiesen worden waren, in der Crossover-Phase dieser Studie eine TRODELVY-Monotherapie erhalten, die im Rahmen der Studie bereitgestellt wurde, sofern sie dafür in Frage kamen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), bewertet durch BICR gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 55 Jahre (Spanne: 23–86 Jahre), und 26% der Patienten waren 65 Jahre oder älter; 99,5% der Patienten waren weiblich. Die Mehrheit der Patienten war weiss (64%), 23% waren asiatisch, 3% waren schwarz und 4% gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an. Einunddreissig Prozent der Patienten hatten eine De-novo-Erkrankung, 21% der Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung mit einem krankheitsfreien Intervall (disease-free interval, DFI) von 6 bis 12 Monaten und 48% der Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung mit einem DFI > 12 Monaten. Bei 99,5% der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren die Tumoren PD-L1-negativ, bei 0,5% waren die Tumore PD-L1-positiv. Bei Studienbeginn hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (66%) bzw. 1 (34%). Bei der Voruntersuchung waren die häufigsten Metastasierungsorte Lymphknoten (64%), Lunge (60%), Knochen (33%) und Leber (27%). Bei 5% der Patienten wurden Hirnmetastasen beobachtet.
TRODELVY zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber TPC nach BICR. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der ASCENT-03-Studie
TRODELVY n = 279 TPC n = 279
Progressionsfreies Überleben nach BICR1
Anzahl (%) Patienten mit Ereignissen 161 (58%) 188 (67%)
Medianes PFS, Monate (95%-KI) 9,7 (8,1; 11,1) 6,9 (5,6; 8,2)
Hazard Ratio (95%-KI)2 0,62 (0,50; 0,77)
p-Wert3 <0,0001
1 PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des objektiven Fortschreitens der Erkrankung (progressive disease, PD) definiert durch BICR gemäss RECIST Version 1.1 oder Tod unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.
2 Hazard Ratio mit 95%-Konfidenzintervallen basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell, adjustiert für Randomisierungsstratifizierungsfaktoren: Krankheitsstratifizierung (De-novo- vs. rezidivierende Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting) und geografische Region (USA/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).
3 2-seitiger p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, adjustiert für Randomisierungsstratifizierungsfaktoren: Krankheitsstratifizierung (De-novo- vs. rezidivierende Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting) und geografische Region (USA/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).
BICR = Blinded independent Central Review (verblindete unabhängige zentrale Beurteilung); KI = Konfidenzintervall; TPC = Gemcitabin und Carboplatin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel
Bei der OS-IA1-Analyse lag der Reifegrad bei 50,7%. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) beobachtet (medianes Gesamtüberleben [mOS] im SG-Arm 21,45 Monate gegenüber 21,26 Monaten im TPC-Arm, OS Ereignisse 49,8% gegenüber 51,6%, HR 0,95, 95% KI [0,755; 1,205]). Von den in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten erhielten 58,1% anschliessend eine Zweitlinien-Behandlung (2L) mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) (55,2% erhielten Sacituzumab Govitecan und 2,9% erhielten Trastuzumab Deruxtecan).
In der Untergruppe der Patienten mit BRCA1/2-Mutation (SG n = 40; TPC n = 37), die mittels vollständiger Exomsequenzierung definiert wurde, lag die PFS HR bei 0,61 (95% KI 0,342–1,071). Das HR für das Gesamtüberleben (OS) bei OS IA1 betrug 1,08 (95% KI: 0,549–2,138).
Zuvor behandeltes, nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC (ASCENT)
Bei ASCENT (IMMU-132-05) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase III-Studie an 529 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien (keine Obergrenze bezüglich der Zahl der erhaltenen Therapielinien) ihrer Brustkrebserkrankung ein Rezidiv erlitten hatten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor eine Taxan-Therapie erhalten, ausser sie wiesen eine Taxan-Kontraindikation oder eine Taxan-Unverträglichkeit während oder am Ende des ersten Taxanzyklus auf. Bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation waren Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren als eine der zwei vorherigen Chemotherapien zulässig.
Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY (n = 267) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (TPC; n = 262). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 139), Capecitabin (n = 33), Gemcitabin (n = 38) oder Vinorelbin (ausser bei bestehender Neuropathie ≥ Grad 2, n = 52). Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Vorab war festgelegt worden, dass Patienten mit Hirnmetastasen maximal 15% des Studienkollektivs stellen konnten; 468 eingeschlossene Patienten hatten keine Hirnmetastasen, während bei 61 Studienteilnehmenden Hirnmetastasen vorlagen. Patienten mit bekanntem Gilbert-(Meulengracht)-Syndrom oder Patienten, die ausschliesslich Knochenmetastasen aufwiesen, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus oder die nach Körperoberfläche dosierte und entsprechend der genehmigten Fachinformation verabreichte Mono-Chemotherapie. Vor der Verabreichung von TRODELVY erhielten alle Patienten zur Vorbeugung und Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ein aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehendes Kombinationsschema (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe). Allen Patienten wurden zur häuslichen Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe weitere Medikamente ausgehändigt. Zur Vorbeugung von TRODELVY-Infusionsreaktionen wurde eine Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, H1- und H2-Blocker oder Kortikosteroide (50 mg Hydrocortison oder ein Äquivalent p.o. oder i.v.) dringend empfohlen.
Die Behandlung der Patienten erfolgte bis zum Progress oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d.h. „Brain Metastasis Negative“, BMNeg). Erhoben wurde das PFS von einer verblindeten, unabhängigen zentralen Gruppe von Fachärzten für Radiologie anhand der RECIST-Kriterien v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS im Gesamtkollektiv, inklusive aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, sowie OS in der BMneg- und der Gesamtpopulation, ORR, DOR und Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR).
In die primäre Auswertung wurden 235 BMNeg-Patienten in der TRODELVY-Gruppe und 233 BMNeg-Patienten in der Kontroll-Gruppe einbezogen. Die demographischen und Baseline-Charakteristika der BMNeg-Patienten waren wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre); 99,6% Frauen; 78,8% hellhäutig; 12% schwarze Hautfarbe/Afroamerikaner; 81% < 65 Jahre; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4,0; 70,5% hatten zuvor 2 bis 3 systemische Therapien erhalten; 29,5% hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42,5% hatten Lebermetastasen; 7,3% wiesen einen positiven BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf. Bei Studieneintritt hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%).
Insgesamt hatten 27,1% der Patienten zuvor eine Therapie mit PD-1 oder PD-L1-Inhibitoren. Dreizehn Prozent der Patienten in der TRODELVY-Gruppe in der Gesamtpopulation erhielten zuvor nur eine systemische Therapie im metastasierten Stadium.
Die Wirksamkeitsresultate im Hirnmetastasen-negativen Kollektiv sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate (Hirnmetastasen-negatives Kollektiv) aus der ASCENT-Studie
TRODELVY n = 235 Behandlung nach p-Wert*** Hazard Ratio (HR)
Wahl des Arztes oder Odds Ratio
(TPC) n = 233 (OR) (95%-KI)***
Medianes progression 5,6 (4,3-6,3) 1,7 (1,5-2,6) < 0,0001 HR: 0,41 (0,32-0,52)
sfreies Überleben
(PFS)*,** Monate
(95%-KI)
Medianes Gesamtüberl 12,1 (10,7-14,0) 6,7 (5,8-7,7) < 0,0001 HR: 0,48 (0,38-0,59)
eben Monate (95%-KI)
**
Objektive Ansprechra 82 (35%) 11 (5%) < 0,0001 OR: 10,86 (5,59-21,1
te; n (%) 0)
- Komplettes Ansprec 10 (4%) 2 (1%)
hen(Vollremission)
- Partielles Ansprec 72 (31%) 9 (4%)
hen(Teilremission)
Mediane Ansprechdaue 6,3 (5,5-9,0) 3,6 (2,8-n.a.) - -
r Monate (95%-KI)
*PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
*** Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.
n.a. = nicht abschätzbar; KI = Konfidenzintervall
Die Analyse der Gesamtpopulation umfasste 267 Patienten in der TRODELVY-Gruppe (235 BMNeg-Patienten und 32 Patienten mit Hirnmetastasen) und 262 Patienten in der Mono-Chemotherapie-Gruppe (233 BMNeg-Patienten und 29 Patienten mit Hirnmetastasen). Die demografischen und Baseline-Charakteristiken der BMNeg-Patienten und der Gesamtpopulation sind vergleichbar.
Die Wirksamkeitsresultate in der Gesamtpopulation waren konsistent mit der BMNeg-Population und sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate (Gesamtpopulation) aus der Studie ASCENT
TRODELVY n = 267 Behandlung nach p-Wert*** Hazard Ratio (HR)
Wahl des Arztes oder Odds Ratio
(TPC) n = 262 (OR) (95%-KI)***
Medianes progression 4,8 (4,1-5,8) 1,7 (1,5-2,5) < 0,0001 HR: 0,43 (0,35-0,54)
sfreies Überleben
(PFS)*, ** Monate
(95%-KI)
Medianes Gesamtüberl 11,8 (10,5-13,8) 6,9 (5,9-7,7) < 0,0001 HR: 0,51 (0,41-0,62)
eben Monate (95%-KI)
**
Objektive Ansprechra 83 (31%) 11 (4%) < 0,0001 OR: 10,99 (5,66-21,3
te; n (%) 6)
- Komplettes Ansprec 10 (4%) 2 (1%)
hen
- Partielles Ansprec 73 (27%) 9 (3%)
hen
Mediane Ansprechdaue 6,3 (5,5-9,0) 3,6 (2,8 – n.a.) - -
r Monate (95%-KI)
* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
*** Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.
n.a. = nicht abschätzbar
Eine explorative Analyse des PFS von Patienten mit vorher behandelten, stabilen Hirnmetastasen zeigte eine stratifizierte HR von 0,65 (95% KI: 0,35; 1,22). Das mediane PFS im TRODELVY-Arm betrug 2,8 Monate (95% KI: 1,5; 3,9) und das mediane PFS unter Mono-Chemotherapie betrug 1,6 Monate (95% KI: 1,3; 2,9). Eine explorative OS-Analyse in derselben Population zeigte eine stratifizierte HR von 0,87 (95% KI: 0,47; 1,63). Das mediane OS im TRODELVY-Arm betrug 6,8 Monate (95% KI: 4,7; 14,1) und das mediane OS unter Mono-Chemotherapie betrug 7,5 Monate (95% KI: 4,7; 11,1).
IMMU-132-01
Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, einarmigen Studie an 108 Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) bewertet, die zuvor mindestens zwei Therapien zur Brustkrebsbehandlung im metastasierten Stadium erhalten hatten. Patienten mit „Bulky Disease“, definiert als Tumormasse > 7 cm, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, welche seit mindestens vier Wochen keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, kamen für die Teilnahme infrage. Patienten mit bekanntem Gilbert- (Meulengracht)-Syndrom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten TRODELVY 10 mg/kg intravenös an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Behandlung mit TRODELVY wurde bis zum Progress oder bis zur Unverträglichkeit der Therapie fortgesetzt. Bis zum Progress, welcher ein Absetzen der Behandlung erforderlich machte, erfolgte alle 8 Wochen eine bildgebende Tumorverlaufskontrolle, wobei 4-6 Wochen nach einer initialen Teil- oder Vollremission bestätigende CT-/MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden. Die wichtigsten Wirksamkeitszielkriterien waren die vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer.
Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Spanne: 31 bis 80 Jahre); 82% der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (99%) und hellhäutig (76%). Bei Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (29%) oder 1 (71%) auf.
Die Anzahl der zuvor im metastasierten Stadium erhaltenen systemischen Therapien lag im Median bei 3 (Spanne: 2 bis 10).
Insgesamt hatten 98% der Patienten zuvor Taxane und 86% zuvor Anthracycline entweder in der (neo)adjuvanten oder im metastasierten Stadium erhalten.
Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus der Studie IMMU-132-01
TRODELVY (n = 108)
Gesamtansprechratei
ORR (95%-KI) 33,3% (24,6%; 43,1%)
Komplettes Ansprechen (Vollremission) 2,8%
Partielles Ansprechen (Teilremission) 30,6%
Ansprechdaueri
Anzahl Responder 36
Median, Monate (95%-KI) 7,7 (4,9; 10,8)
Spanne, Monate 1,9+; 30,4+
% mit Dauer ≥6 Monate 55,6%
% mit Dauer ≥12 Monate 16,7%
i Beurteilung durch den Prüfarzt
KI: Konfidenzintervall
+: bedeutet, dass die Remission noch andauert
Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HR+/HER2- Mammakarzinom
Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom (TROPiCS-02)
Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie TROPiCS-02 (IMMU-132-09), mit 538 Patientinnen und 5 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom durchgeführt, welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien im metastasierten Stadium (eine davon konnte im neoadjuvanten oder adjuvanten Kontext sein, wenn der Progress oder das Rezidiv innert 12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftrat) ein Fortschreiten ihrer Erkrankung zeigten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor mindestens eine Taxan-Therapie, mindestens eine Endokrin-basierte Therapie, und mindestens einen CDK 4/6-Inhibitor (in Kombination mit Endokrin-basierter Therapie) erhalten. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine MRT zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese (kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate und schwere Herzrhythmusstörungen), bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, ausschliesslich Knochenmetastasen, aktiver chronischer entzündlicher Darmerkrankung und bekannter Vorgeschichte eines Darmverschlusses sowie Patienten mit aktiver Hepatitis-B oder -C Infektion waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Patientinnen und Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus (n = 272) oder eine Monochemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 130), Vinorelbin (n = 63), Gemcitabin (n = 56) oder Capecitabin (n = 22). Die Randomisierung wurde basierend auf den vorherigen Chemotherapie-Schemata nach metastatischer Krankheit (2 vs. 3-4), viszeralen Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierter Therapie im metastasierten Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein) stratifiziert.
Die Patientinnen und Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Die Verabreichung von TRODELVY war über die RECIST-Kriterien für die Progression der Erkrankung hinaus zulässig, wenn die Patientin oder der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, definiert durch BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR nach BICR und DOR nach BICR.
Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 56 Jahre (Spanne: 27 bis 86 Jahre), und 26% der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre oder älter. Fast alle Patienten waren weiblich (99%). Die Mehrheit der Patienten waren Weiss (67%), 3% Asiaten, 4% waren Schwarz und bei 26% war die ethnische Herkunft unbekannt. Die Patientinnen und Patienten erhielten im Median 7 (Spanne: 3 bis 17) vorherige systemische Behandlungen im beliebigen Stadium und 3 (Spanne: 0 bis 8) vorherige systemische Chemotherapien im metastasierten Stadium. Etwa 42% der Patientinnen und Patienten hatten 2 vorherige Chemotherapien für die metastatische Krankheit erhalten, verglichen mit 58% der Patientinnen und Patienten, die 3 bis 4 vorherige Chemotherapien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen und Patienten erhielten eine Endokrin-basierte Therapie im metastasierten Stadium über einen Zeitraum von ≥6 Monaten (86%). Die Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%). Fünfundneunzig Prozent (95%) der Patientinnen und Patienten hatten viszerale Metastasen. Fünf Prozent (5%) der Patienten hatten stabile, vorbehandelte Hirnmetastasen.
TRODELVY zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR und des OS im Vergleich zur TPC Monochemotherapie. Die Verbesserung des PFS nach BICR und des OS war im Allgemeinen über die vorab spezifizierten Untergruppen hinweg konsistent. In einer Untergruppenanalyse in einer kleinen Gruppe von Patienten ohne viszerale Metastasen (n = 26) betrug das mediane PFS 9,1 Monate gegenüber 5,6 Monate (HR: 0,777; 95% KI: 0,252; 2,395) und das mediane OS 12,8 Monate gegenüber 22,4 Monate (HR: 2,625; 95% KI: 0,945; 7,293) bei Patienten, die mit TRODELVY bzw. TPC behandelt wurden. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Wirksamkeitsresultate aus der Studie TROPiCS-02
TRODELVY n = 272 Monochemotherapie n = 271
Progressionsfreies Überleben (PFS) nach BICR1
Medianes PFS in Monaten (95% KI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4)
Hazard Ratio (95% KI) 0,661 (0,529; 0,826)
p-Wert2 0,0003
PFS-Rate nach 12 Monaten, % (95% KI) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9)
Gesamtüberleben (OS)3
Medianes OS in Monaten (95% KI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7)
Hazard Ratio (95% KI) 0,789 (0,646; 0,964)
p-Wert2 0,0200
1 PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten radiologisch gesicherten Progression der Erkrankung oder Tod unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist (Datenstichtag 3. Januar 2022).2 Stratifizierter Log-Rank-Test bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren: vorherige Chemotherapien für metastatische Krankheit (2 vs. 3-4), viszerale Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierte Therapie im metastatischen Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein).
3 Basierend auf zweiter Interim-OS-Analyse (Datenstichtag 1. Juli 2022)
BICR = Blinded Independent Central Review (verblindete unabhängige zentrale Beurteilung), KI = Konfidenzintervall
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