Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX17
Mécanisme d'action
Le sacituzumab govitecan est un conjugué d'un anticorps contre Trop-2 et du principe actif cytotoxique SN-38. Le sacituzumab est un anticorps humanisé qui reconnaît Trop-2. Le principe actif de bas poids moléculaire SN-38 est un inhibiteur de la topoisomérase-I lié de manière covalente à l'anticorps avec un lieur. Les données pharmacologiques suggèrent que le sacituzumab govitecan se fixe sur les cellules cancéreuses exprimant Trop-2 et y vient introduit. Ensuite le SN-38 est libéré dans ces cellules par hydrolyse du lieur. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et inhibe la religation des cassures simple brin induites par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort des cellules. Le sacituzumab govitecan a réduit la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffe de carcinome mammaire triple négatif.
Pharmacodynamique
Au sein du domaine d'exposition au sacituzumab govitecan qui a été étudié chez des patients présentant un TNBC métastatique ou un cancer du sein RH+/HER2- métastatique, des valeurs plus élevées d'exposition aux anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan ou aux anticorps totaux étaient associées à une plus forte probabilité d'atteindre une réponse globale et une réponse complète et une plus longue PFS et OS, ainsi qu'à une plus forte probabilité de la survenue d'événements indésirables (p.ex. neutropénie et diarrhée).
Électrophysiologie cardiaque
L'influence de TRODELVY sur l'intervalle QTc a été étudiée dans une sous-étude pharmacocinétique dédiée de QTc (n = 17, participants évaluables) de l'étude de phase III ASCENT. A la dose recommandée, le changement moyen maximum par rapport à la ligne de base était de 9,7 msec (la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% était de 16,8 msec). Un lien positif effet/exposition a été observé entre l'allongement du QTc et les concentrations de SN-38.
Efficacité clinique
TNBC non résécable, localement avancé ou métastatique
IMMU-132-05 (ASCENT)
ASCENT (IMMU-132-05) était une étude de phase III, internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée, portant sur 529 patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies antérieures (sans limite supérieure quant au nombre de lignes de traitement reçues) pour leur cancer du sein. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvant, néoadjuvante ou avancé, à moins qu'ils n'aient présenté une contre-indication ou une intolérance au taxane pendant ou à la fin du premier cycle de taxane. Chez les patients présentant des mutations de la lignée germinale BRCA1-/BRCA2 documentées, les inhibiteurs de la Poly-ADP-Ribose-Polymérase (PARP) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY (n = 267) soit une mono-chimiothérapie choisie par le médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC; n = 262). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation comme étant l'une des monothérapies suivantes: éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf neuropathie existante de grade ≥2, n = 52). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pour l'évaluation des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Il était spécifié préalablement que les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient représenter un maximum de 15% de la population étudiée; 468 patients inclus ne présentaient pas de métastases cérébrales, tandis que 61 participants à l'étude en étaient atteints. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu ou les patients présentant uniquement des métastases osseuses étaient exclus de la participation à l'étude.
Les patients recevaient soit TRODELVY 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours, soit la mono-chimiothérapie dosée en fonction de la surface corporelle et administrée selon l'Information professionnelle approuvée. Avant l'administration de TRODELVY, tous les patients ont reçu une thérapie combinée de deux ou trois principes actifs (p.ex. dexaméthasone plus un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou un antagoniste des récepteurs NK1, plus d'autres principes actifs selon l'indication) pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie. Tous les patients ont reçu des médicaments supplémentaires pour la prévention et le traitement à domicile des nausées, des vomissements et des diarrhées induits par la chimiothérapie. Une prémédication comprenant des antipyrétiques, des bloqueurs H1 et H2 ou des corticoïdes (50 mg d'hydrocortisone ou un équivalent p.o. ou i.v.) était fortement recommandée pour prévenir des réactions liées à la perfusion de TRODELVY.
Le traitement des patients était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (PFS) chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion (c.à-d. «Brain Metastasis Negative», BMNeg). La PFS a été évaluée en aveugle par un groupe central indépendant de médecins spécialistes en radiologie, au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les critères secondaires d'efficacité comprenaient la PFS dans le groupe complet, y compris tous les patients avec et sans métastases cérébrales, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS) dans la population BMNeg et la population totale, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) et le délai jusqu'à la réponse (Time to Response, TTR).
L'évaluation principale comprenait 235 patients BMNeg dans le groupe TRODELVY et 233 patients BMNeg dans le groupe de contrôle. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (fourchette: 27 à 82 ans); 99,6% de femmes; 78,8% peau claire; 12% peau noire/afro-américains; 81% < 65 ans; le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 4,0; 70,5% avaient reçu 2 à 3 traitements systémiques antérieurs; 29,5% avaient reçu > 3 chimiothérapies antérieures; 42,54% avaient des métastases hépatiques; 7,3% présentaient un statut mutationnel BRCA1-/BRCA2 positif. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%).
Dans l'ensemble, 27,1% des patients avaient eu un traitement préalable avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Treize pour cent des patients du groupe TRODELVY dans la population totale n'ont reçu qu'un seul traitement systémique antérieur en situation métastatique.
Les résultats d'efficacité dans le groupe sans métastases cérébrales sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats de l'efficacité (groupe négatif pour les métastases cérébrales)

*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
n.e. = non évaluable
L'analyse de la population totale comprenait 267 patients dans le groupe TRODELVY (235 patients BMNeg et 32 patients à métastases cérébrales) et 262 patients dans le groupe mono-chimiothérapie (233 patients BMNeg et 29 patients à métastases cérébrales). Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg et de la population totale sont comparables.
Les résultats de l'efficacité dans la population totale étaient cohérents avec la population BMNeg et sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité (population totale) de l'étude ASCENT

*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.
**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
n.e. = non évaluable
Une analyse exploratrice de la PFS de patients à métastases cérébrales stables, traitées précédemment, a montré un HR stratifié de 0,65 (IC 95%: 0,35; 1,22). La PFS médiane dans le bras TRODELVY était de 2,8 mois (IC 95%: 1,5; 3,9) et la PFS médiane sous mono-chimiothérapie était de 1,6 mois (IC 95%: 1,3; 2,9). Une analyse exploratoire de l'OS dans la même population a montré un HR stratifié de 0,87 (IC 95%: 0,47; 1,63). LʼOS médiane dans le bras TRODELVY était de 6,8 mois (IC 95%: 4,7; 14,1) et l'OS médiane sous mono-chimiothérapie était de 7,5 mois (IC 95%: 4,7; 11,1).
IMMU-132-01
L'efficacité de TRODELVY a été évaluée dans une étude multicentrique à un seul bras chez 108 patients atteints de carcinome mammaire triple négatif métastatique (mTNBC) qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comme thérapie systémique en situation métastatique. Les patients atteints de «Bulky Disease», définie comme une masse tumorale > 7 cm, étaient exclus de la participation à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées et n'ayant pas reçu de stéroïdes à forte dose (> 20 mg de prednisone ou équivalent) étaient éligibles à la participation. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu étaient exclus de la participation à l'étude.
Les patients recevaient TRODELVY 10 mg/kg en intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours. Le traitement par TRODELVY a été poursuivi jusqu'à la progression ou l'intolérance au traitement. Le suivi par imagerie tumorale était réalisé toutes les 8 semaines jusqu'à la progression qui conduisait à l'arrêt du traitement, via des examens de confirmation par CT/IRM effectués 4 à 6 semaines après la rémission initiale partielle ou complète. Les critères d'efficacité les plus importants étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1 et la durée de la réponse.
L'âge médian était de 55 ans (fourchette: 31 à 80 ans); 82% des patients avaient moins de 65 ans. La majorité des patients étaient des femmes (99%) et avaient la peau claire (76%). À l'entrée dans l'étude tous les patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (29%) ou 1 (71%).
Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs reçus en situation métastatique était de 3 (fourchette: 2 à 10).
Dans l'ensemble, 98% des patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane et 86% un traitement antérieur par anthracyclines dans le stade (néo)adjuvant ou métastatique.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité pour les patients mTNBC dans l'étude IMMU-132-01

i Évaluation par l'investigateur
IC: intervalle de confiance
+: signifie que la rémission dure encore
Cancer du sein RH+/HER2- non résécable localement avancé ou métastatique
IMMU-132-09 (TROPiCS-02)
L'efficacité de TRODELVY a été évaluée dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée TROPiCS-2 (IMMU-132-09) chez 538 patientes et 5 patients atteints de cancer du sein RH positif, HER2 négatif (IHC 0; IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) non résécable, localement avancé ou métastatique, qui montraient une progression de leur maladie après au moins deux chimiothérapies antérieures au stade métastasé (l'une d'entre elles avait pu être dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant, lorsque la progression de la maladie ou la récidive était survenue dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie). Tous les patients avaient reçu au stade adjuvant, néoadjuvant ou avancé au moins un traitement antérieur par taxane, au moins un traitement endocrinien et au moins un inhibiteur de CDK 4/6 (en association avec le traitement endocrinien). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une IRM pour évaluer des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Les patients présentant des antécédents d'affection cardiovasculaire sévère (insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois et troubles sévères du rythme cardiaque), des métastases cérébrales actives connues et/ou une méningite carcinomateuse, présentant uniquement des métastases osseuses, une maladie digestive inflammatoire chronique et des antécédents connus d'occlusion intestinale, ainsi que les patients présentant une hépatite B ou C active, ont été exclus de la participation à l'étude.
Les patientes et les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours (n = 272) soit une monochimiothérapie selon le choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). À titre de TPC, l'une des monothérapies suivantes a été choisie par le médecin-investigateur avant la randomisation: éribuline (n = 130), vinorelbine (n = 63), gemcitabine (n = 56) ou capécitabine (n = 22). La randomisation était stratifiée, basée sur les schémas antérieurs de chimiothérapie en fonction de la maladie métastatique (2 ou 3-4), les métastases viscérales (oui ou non) et le traitement endocrinien au stade métastasé sur au moins 6 mois (oui vs non).
Le traitement des patientes et des patients était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration de TRODELVY était autorisée en fonction des critères RECIST pour la progression de la maladie, lorsque la patiente ou le patient était cliniquement stable et retirait un bénéfice clinique du traitement selon l'avis du médecin-investigateur. Le critère principal d'efficacité était la PFS, définie par la BICR au moyen des critères RECIST v1.1. Les autres critères d'efficacité étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par la BICR et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) évaluée par la BICR.
L'âge médian de la population de l'étude était de 56 ans (fourchette: 27 à 86 ans), 26% des patientes et des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Presque tous les patients étaient des femmes (99%). La majorité avaient la peau blanche (67%), 4% étaient de peau noire, 3% étaient asiatiques et 26% étaient d'origine ethnique inconnue. Les patientes et les patients ont reçu un nombre médian de traitements systémiques antérieurs, tous stades de la maladie confondus, de 7 (fourchette: 3 à 17) et de 3 (fourchette: 0 à 8) chimiothérapies systémiques antérieures au stade métastasé. Environ 42% des patientes et patients avaient reçu 2 chimiothérapies antérieures pour une maladie métastatique, en comparaison de 58% des patientes et patients qui avaient reçu de 3 à 4 chimiothérapies antérieures. La plupart des patientes et patients recevaient un traitement endocrinien au stade métastasé pendant une durée de ≥6 mois (86%). Les patientes et patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%). Nonantecinq pour cent (95%) des patientes et des patients présentaient des métastases viscérales. Cinq pour cent (5%) des patients avaient des métastases cérébrales stables, traitées précédemment.
TRODELVY a montré une différence statistiquement significative pour la PFS d'après la BICR, et l'OS par rapport à la monochimiothérapie TPC. L'amélioration de la PFS d'après la BICR et de l'OS était généralement cohérente entre les sous-groupes spécifiés à l'avance. Dans une analyse de sous-groupes, au sein d'un petit groupe de patients sans métastases viscérales (n = 26), la PFS médiane était de 9,1 mois contre 5,6 mois (HR: 0,777; IC à 95%: 0,252; 2,395) et l'OS médiane de 12,8 mois contre 22,4 mois (HR: 2,625; IC à 95%: 0,945; 7,293) chez les patients qui étaient traités par TRODELVY vs TPC. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité pour les patients RH+/HER2- de l'étude IMMU-132-09

1 La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression de la maladie confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant chaque fois déterminant (date limite: 3 janvier 2022).2 Test logarithmique de rangs stratifié ajusté sur les facteurs de stratification suivants: nombre de chimiothérapies précédentes (2 vs 3 à 4) pour la maladie métastatique, métastases viscérales (oui ou non) et traitement endocrinien au stade métastasé pendant au moins 6 mois (oui ou non).
3 Sur la base de la deuxième analyse intermédiaire de l'OS (date limite: 1er juillet 2022)
BICR = Blinded Independent Central Review (Revue centrale indépendante en aveugle), IC = intervalle de confiance