Eigenschaften/Wirkungen

Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes Antibody-Drug Konjugat (ADC), das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
Die klinische Pharmakologie von Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit soliden Tumoren untersucht, die Enfortumab vedotin als intravenöse Infusion erhielten.
ATC-Code
L01FX13
Wirkungsmechanismus
Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1 blockierendem Antikörper führte zu einer Erhöhung der Immunfunktion und einer verstärkten Antitumoraktivität in syngenetischen Maus Tumormodellen mit Nectin-4 Expression.
Pharmakodynamik
In einer Expositions-Wirkungs-Analyse zur Sicherheit war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z. B. periphere Neuropathie Grad ≥ 2, Hyperglykämie Grad ≥ 3). Die Expositions-Wirkungs-Analyse zur Wirksamkeit wurde nicht vollständig charakterisiert.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg hatte Enfortumab vedotin keine grosse Wirkung auf die QTc-Verlängerung (> 20 ms).
Klinische Wirksamkeit
Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
Neoadjuvante und adjuvante Behandlung von nicht für Cisplatin geeigneten Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom
EV-303
Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und Fortsetzung nach RC als adjuvante Behandlung wurde in einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die Patienten aufgenommen wurden, die neoadjuvantes und adjuvantes Enfortumab vedotin und Pembrolizumab gegenüber RC und Lymphadenektomie (pelvic lymph node dissection, PLND) erhielten. Die wichtigsten Eignungskriterien waren zuvor unbehandelter cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0 MIBC bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet waren oder diese ablehnten und die für eine RC und PLND geeignet waren, unabhängig vom PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunkrankheit, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder eine Erkrankung, die Immunsuppression erforderte, waren nicht geeignet.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 : 1 zum Erhalt von neoadjuvantem und adjuvantem Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab, neoadjuvantem und adjuvantem Pembrolizumab als Einzelwirkstoff oder RC und PLND allein randomisiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit basierte auf dem Vergleich zwischen den folgenden Behandlungsarmen:
-Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (n = 170): Neoadjuvantes Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 und neoadjuvantes Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für 3 Zyklen. Nach RC und PLND, adjuvantes Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg über 30 Minuten an den Tagen 1 and 8 jedes 21-tägigen Zyklus für 6 Zyklen und adjuvantes Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für 14 Zyklen.
-RC und PLND allein (n = 174).
Fortsetzung der Behandlung bis zum Erreichen der maximalen Zyklusanzahl der Studienmedikamente oder bis zu einer vorherigen Krankheitsprogression, die eine RC und PLND ausschloss, Nicht-Durchführung oder Ablehnung einer RC und PLND, zu einem Rückfall der Erkrankung im adjuvanten Abschnitt oder inakzeptabler Toxizität. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte bei Studienbeginn, innerhalb von 5 Wochen vor einer RC und PLND und 6 Wochen nach der Operation. Nach einer RC und PLND erfolgte die Beurteilung des Tumorstatus alle 12 Wochen bis zu 2 Jahre und danach alle 24 Wochen. Die Randomisierung wurde nach Tumorstadium (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), Cisplatin-Eignung (nicht für Cisplatin geeignet gegenüber für Cisplatin geeignet, aber abgelehnt) und geographischer Region (USA gegenüber EU gegenüber Rest der Welt) stratifiziert.
Der primäre Endpunkt war ereignisfreies Überleben (eventfree survival, EFS) gemäss Beurteilung durch zentrale Befundung (blinded independent central review, BICR). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und pathologisches vollständiges Ansprechen (pathological complete response, pCR) gemäss Beurteilung durch zentrale Befundung (blinded independent pathology review, BIPR).
Das mediane Alter war 73 Jahre (Bereich: 46 bis 87); 78 % waren männlich und weisser Abstammung (78 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (86 %) oder 2 (14 %). 47 % hatten einen CPS von ≥ 10 und 52 % einen CPS von < 10. 18 % waren T2N0, 77 % T3/T4aN0, und 5 % T1-T4aN1. Bei 41 % der Patienten betrug die Kreatinin-Clearance bei Baseline ≥ 60 ml/min, bei 59 % < 60 ml/min, jedoch ≥ 30 ml/min, und bei 0,3 % < 30 ml/min. 91 % der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom; 4 % hatten ein Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung, 3 % mit Drüsendifferenzierung, und 2 % mit einer anderen histologischen Variante. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, die Wirkung von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab in jedem Abschnitt (neoadjuvant oder adjuvant) der Behandlung zu isolieren. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,6 bis 53,7 Monate).
In der Gesamtpopulation wurden 149 (88 %) Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und 156 (90 %) Patienten unter RC und PLND allein einer RC und PLND unterzogen.
Neunundvierzig Prozent der Patienten unter RC und PLND erhielten eine Folgetherapie; 20 % erhielten eine adjuvante Therapie, 17 % davon eine adjuvante Therapie mit Nivolumab und 26 % eine Folgetherapie für einen Rückfall/eine Metastasierung der Erkrankung.
Bei den Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab kam es zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des EFS im Vergleich zu den Patienten unter RC + PLND, mit dem medianen EFS (Monate) nicht erreicht (95 %-KI: 37,3, NR) gegenüber 15,7 Monate (95 %-KI: 10,3, 20,5), (HR 0,40; 95 %-KI: 0,28, 0,57; P-Wert: < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben wurde bei den Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab nicht erreicht (95 %-KI: NR, NR) im Vergleich zum medianen Gesamtüberleben von 41,7 Monaten (95 %-KI: 31,8, NR) bei den Patienten unter RC + PLND (HR 0,50; 95 %-KI: 0,33, 0,74; P-Wert: 0,0002). Die pCR-Rate betrug 57,1 % (95 %-KI: 49,3, 64,6) bei den 170 Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab gegenüber 8,6 % (95 %-KI: 4,9, 13,8) bei den 174 Patienten unter RC + PLND, mit einem Unterschied in den Ansprechraten von 48,3 % (95 %-KI: 39,5; 56,5; P-Wert: < 0,000001).
Zuvor unbehandeltes nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom
EV-302
Die Wirksamkeit von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302 untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die vorgängig noch keine systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hatten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab oder Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin). Die Patienten in Gruppe A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus etwa 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Therapie sollte bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, wobei Pembrolizumab bis zu einer maximalen Therapiedauer von 2 Jahren (35 Zyklen) gegeben werden konnte. Die Patienten in Gruppe B erhielten maximal 6 Zyklen von Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss den lokalen Leitlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung, PD-L1-Expression und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.
Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich und die meisten waren weisser (67 %) oder asiatischer Abstammung (22 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). 47 % der Patienten hatten bei Baseline einen dokumentierten HbA1c-Wert unter 5,7 %. Bei Baseline hatten 95 % ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % ein lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares Urothelkarzinom. 72 % der Patienten hatten bei Baseline viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. 85 % hatten ein histologisch gesichertes Urothelkarzinom, 6 % Urothelkarzinom mit gemischter Plattenepithel-Differenzierung und 2 % Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten. 46 % waren zum Zeitpunkt der Randomisierung für Cisplatin nicht geeignet und 54 % waren für Cisplatin geeignet. Die mediane Nachkontrolldauer in dieser Studie betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 37,2).
Zum Zeitpunkt der primären Analyse blieben 33 % der Patienten in der Gruppe mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und keine Patienten in der Gruppe mit Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie unter Behandlung. 32 % unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten eine Folgetherapie; 25 % erhielten als erste Folgetherapie Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie. 71 % unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie erhielten eine Folgetherapie; 59 % erhielten einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor, darunter 30 % eine Erhaltungstherapie mit Avelumab und 26 % als Therapie nach Progression erhielten einen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor; 13 % erhielten eine Anschlussbehandlung mit Enfortumab vedotin Monotherapie.
Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erreichten im Vergleich zu Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des OS mit einem medianen OS von 31,5 Monaten (95 %-KI: 25,4; nicht schätzbar) bzw. 16,1 Monaten (95 %-KI: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; 95 %-KI: 0,38; 0,58, zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zeigten ein längeres PFS als diejenigen unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten (95 %-KI: 10,4; 16,6) gegenüber 6,3 Monaten (95 %-KI: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; 95 %-KI: 0,38; 0,54; zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Bei den 437 randomisierten Patienten, die Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten und deren Erkrankung bei Baseline messbar war, betrug die bestätigte ORR 67,7 % (95 %-KI: 63,1; 72,1) im Vergleich zu Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer bestätigten ORR von 44,4 % (95 %-KI: 39,7; 49,2).
Enfortumab vedotin als Monotherapie
Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom
EV-301
Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1-Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein. 183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥ 30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder PADCEV 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).
Die Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie:
- aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
mehr als 1 vorgängiges Chemotherapieregime für mUC erhalten hatten (der Ersatz von Carboplatin durch Cisplatin stellt kein neues Regime dar),
ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,
aktive Keratitis oder Hornhautulzerationen hatten.
Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss ECOG von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥ 3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts OS, und der sekundären Endpunkte PFS und ORR, die zu PADCEV randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95 %-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den PADCEV-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95 %-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu PADCEV randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95 %-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n = 63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.