Propriétés/Effets

L’enfortumab védotine est un antibody drug conjugate (ADC) ciblant la nectine-4, qui consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur vc-maléimidocaproyle clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules.
La pharmacologie clinique de l’enfortumab védotine a été étudiée chez des patients présentant des tumeurs solides, qui ont reçu l’enfortumab védotine sous forme de perfusion intraveineuse.
Code ATC
L01FX13
Mécanisme d’action
L’enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, une protéine d’adhésion, qui se trouve à la surface des cellules du carcinome urothélial. Il consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules. Les données non cliniques montrent que l’activité antitumorale de l’enfortumab védotine repose sur la liaison de l’ADC aux cellules exprimant la nectine-4, l’internalisation du complexe ADC-nectine-4 et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE perturbe le réseau de microtubules au sein de la cellule et induit ainsi l’arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose et la mort cellulaire immunogène. L’association d’enfortumab védotine avec les anticorps bloquant PD-1 a entraîné une augmentation de la fonction immunitaire et une activité anti-tumorale renforcée dans des modèles de tumeur de souris syngéniques exprimant nectine-4.
Pharmacodynamique
Dans une analyse exposition-activité sur la sécurité, une exposition plus élevée est associée à une incidence plus élevée de quelques effets secondaires (p. ex. neuropathie périphérique de grade ≥ 2, hyperglycémie de grade ≥ 3). L’analyse exposition-effet sur l’efficacité n’a pas été pleinement caractérisée.
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée de 1,25 mg/kg, l’enfortumab védotine n’a aucun effet majeur sur l’allongement de l’intervalle QTc (> 20 ms).
Efficacité clinique
Enfortumab védotine en association avec pembrolizumab
Traitement néoadjuvant et adjuvant des patients atteints d’une TVIM inéligibles au cisplatine
EV-303
L’efficacité d'enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab en traitement néoadjuvant puis poursuivi après CR en traitement adjuvant a été évaluée dans une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique dans laquelle ont été inclus des patients ayant reçu l’enfortumab védotine et le pembrolizumab en traitement néoadjuvant et adjuvant comparativement à une CR et un curage ganglionnaire lymphatique pelvien (CGLP). Les principaux critères d’éligibilité étaient une TVIM de stades cT2-T4aN0M0 ou cT1-T4aN1M0 non précédemment traitée chez des patients inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine ou l’ayant refusée et éligibles à une CR et un CGLP, indépendamment du statut PD-L1. Les patients atteints d’une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement ou atteints d’une maladie nécessitant une immunosuppression étaient inéligibles.
Les patients ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab en traitement néoadjuvant et adjuvant, le pembrolizumab en monothérapie en traitement néoadjuvant et adjuvant ou une CR et un CGLP seuls. L’évaluation de l’efficacité était basée sur la comparaison entre les bras de traitement suivants :
-Enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab (n = 170) : traitement néoadjuvant par 1,25 mg/kg d’enfortumab védotine en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 8, et traitement néoadjuvant par 200 mg de pembrolizumab pendant 30 minutes le jour 1 tous les cycles de 21 jours pendant 3 cycles. Après la CR et le CGLP, traitement adjuvant par 1,25 mg/kg d’enfortumab védotine pendant 30 minutes les jours 1 et 8 tous les cycles de 21 jours pendant 6 cycles, et traitement adjuvant par 200 mg de pembrolizumab pendant 30 minutes le jour 1 tous les cycles de 21 jours pendant 14 cycles.
-CR et CGLP seuls (n = 174).
Le traitement a été poursuivi jusqu’à atteindre le nombre maximal de cycles des médicaments de l’étude ou jusqu’à la progression de la maladie empêchant une CR et un CGLP, la non réalisation ou le refus de CR et de CGLP, la récidive de la maladie en phase adjuvante ou la survenue d’une toxicité inacceptable. L’évaluation du stade de la tumeur a été effectuée à l’inclusion, dans les 5 semaines avant une CR et un CGLP et 6 semaines après la chirurgie. À la suite de la CR et du CGLP, l’évaluation du stade de la tumeur était effectuée toutes les 12 semaines pendant 2 ans, puis toutes les 24 semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du stade de la tumeur (T2N0 versus T3/T4aN0 versus T1-T4aN1), de l’éligibilité au cisplatine (inéligible au cisplatine versus éligible au cisplatine mais l’ayant refusé) et de la zone géographique (USA versus UE versus reste du monde).
Le critère principal d'évaluation était la survie sans événement (SSE) évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) évalués par une revue pathologique centralisée indépendante en aveugle (BIPR).
L’âge médian était de 73 ans (plage : 46 à 87), 78 % étaient des hommes et blancs (78 %). Les patients présentaient à l’inclusion un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 (86 %) ou 2 (14 %). 47 % des patients avaient un CPS ≥ 10 et 52 % un CPS < 10. 18 % avaient une tumeur T2N0, 77 % T3/T4aN0 et 5 % T1-T4aN1. 41 % des patients avaient une valeur de clairance de la créatinine à l’inclusion ≥ 60 mL/min, 59 % avaient une valeur comprise entre < 60 mL/min et ≥ 30 mL/min et 0,3 % avaient une valeur < 30 mL/min, respectivement. 91 % des patients avaient une histologie de carcinome urothélial ; 4 % présentaient un carcinome urothélial à différenciation épidermoïde, 3 % à différentiation glandulaire et 2 % avec d’autres variants histologiques. L'étude n'a pas été conçue pour démontrer l'effet de l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab de manière isolée lors de chaque phase (néoadjuvante ou adjuvante) du traitement. Le temps de suivi médian pour l’étude était de 18,5 mois (plage : 0,6 à 53,7 mois).
Dans la population générale, 149 patients (88 %) du bras recevant l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab et 156 patients (90 %) du bras traité par CR et CGLP seuls ont subi une CR et un CGLP.
49 % des patients ayant subi une CR et un CGLP ont reçu un traitement de suivi ; 20 % ont reçu un traitement adjuvant, dont 17 % un traitement adjuvant par nivolumab, et 26 % un traitement de suivi pour une maladie récidivante/métastatique.
Les patients recevant l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab ont atteint une amélioration statistiquement significative de la SSE comparativement aux patients recevant une CR + CGLP, avec la SSE médiane (mois) non atteinte (IC à 95 % : 37,3 ; NR) par rapport à 15,7 mois (IC à 95 % : 10,3 ; 20,5), (HR : 0,40 ; IC à 95 % : 0,28 ; 0,57 ; valeur p: < 0,0001). La SG médiane n’a pas été atteinte chez les patients traités par l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab (IC à 95 % : NR, NR), comparativement à une SG médiane de 41,7 mois (IC à 95 % : 31,8 ; NR) chez les patients traités par RC + PLND (HR 0,50 ; IC à 95 % : 0,33 ; 0,74 ; valeur de p : 0,0002). Le taux de RCp était de 57,1 % (IC à 95 % : 49,3 ; 64,6) chez les 170 patients traités par l’enfortumab védotine en association avec le pembrolizumab, par rapport à 8,6 % (IC à 95 % : 4,9 ; 13,8) chez les 174 patients traités par RC + PLND, avec une différence de taux de réponse de 48,3 % (IC à 95 % : 39,5 ; 56,5 ; valeur de p : < 0,000001).
Carcinome urothélial non résécable ou métastatique non traité auparavant
EV-302
L’efficacité de PADCEV en association avec pembrolizumab a été évaluée dans l’étude EV-302, une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique dans laquelle ont été inclus 886 patients atteints d’un carcinome urothélial non résécable ou métastatique, qui n’avaient encore reçu auparavant aucun traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1 :1 et ont reçu soit enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ou gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine). Les patients dans le groupe A ont reçu l’enfortumab védotine 1,25 mg/kg sous forme d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours, suivi de pembrolizumab 200 mg le jour 1 d’un cycle de 21 jours environ 30 minutes après l’enfortumab védotine. Le traitement devrait être poursuivi jusqu’à la progression ou la survenue d’une toxicité inacceptable et le pembrolizumab a pu être administré jusqu’à une durée de traitement maximale de 2 ans (35 cycles). Les patients du groupe B ont reçu maximum 6 cycles de gemcitabine 1000 mg/m2 les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours par cisplatine 70 mg/m2 ou carboplatine (ASC = 4,5 ou 5 mg/ml/min selon les directives locales) le jour 1 d’un cycle de 21 jours. La randomisation a été stratifiée selon l’éligibilité à cisplatine, l’expression de PD-L1 et la présence de métastases hépatiques.
Les patients ont été exclus de l’étude s’ils présentaient des métastases du SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice persistante de grade 2 ou supérieur ou un diabète non contrôlé, défini comme une hémoglobine A1C (HbA1c) ≥ 8 % ou HbA1c ≥ 7 % avec symptômes de diabète associés.
L’âge médian était de 69 ans (plage : 22 à 91), 77 % étaient des hommes et la plupart étaient blancs (67 %) ou d’origine asiatique (22 %). Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (49 %), 1 (47 %) ou 2 (3 %) selon les critères de l’ECOG. 47 % des patients ont présenté à la référence une valeur HbA1c documentée inférieure à 5,7 %. À la référence, 95 % étaient atteints d’un carcinome urothélial métastatique et 5 % d’un carcinome urothélial localement avancé et non résécable. 72 % des patients ont présenté des métastases viscérales à la référence, dont 22 % des métastases hépatiques. 85 % étaient atteints d’un carcinome urothélial prouvé histologiquement, 6 % d’un carcinome urothélial avec une différenciation épidermoïde mixte et 2 % d’un carcinome urothélial mélangé avec d’autres variantes histologiques. 46 % n’étaient pas éligibles au cisplatine au moment de la randomisation et 54 % étaient éligibles au cisplatine. La durée de suivi médiane dans cette étude était de 17,2 mois (plage : 0,1 à 37,2).
Au moment de l’analyse primaire, 33 % des patients sont restés dans le groupe enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et aucun patient dans le groupe gemcitabine et chimiothérapie à base de platine. 32 % sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont reçu un traitement ultérieur ; 25 % ont reçu comme premier traitement ultérieur de la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine. 71 % sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine ont reçu un traitement ultérieur ; 59 % ont reçu un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, dont 30 % un traitement d’entretien par avélumab et 26 % ont reçu un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 comme traitement après la progression ; 13 % ont reçu un traitement de suivi par enfortumab védotine en monothérapie.
Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont atteint une amélioration significative de la SG par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une SG médiane de 31,5 mois (IC à 95 % : 25,4 ; non estimable) et 16,1 mois (IC à 95 % : 13,9 ; 18,3), respectivement (HR : 0,47 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,58, valeur de p bilatérale : < 0,00001). Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont montré une PFS plus longue que ceux sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une PFS médiane de 12,5 mois (IC à 95 % : 10,4 ; 16,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 % : 6,2 ; 6,5) (HR : 0,450 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,54 ; valeur de p bilatérale : < 0,00001). Le ORR confirmé était de 67,7 % (IC à 95 % : 63,1 ; 72,1) chez les 437 patients randomisés ayant reçu l’enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et dont la maladie était mesurable à la référence par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec un ORR confirmé de 44,4 % (IC à 95 % : 39,7 ; 49,2).
Enfortumab védotine en monothérapie
Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique traité auparavant
EV-301L’efficacité de l’enfortumab védotine en monothérapie a été analysée dans l’étude EV-301, une étude de phase III ouverte, randomisée, multicentrique, comportant 608 patients avec carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant préalablement été traités par une chimiothérapie au platine et qui ont souffert d’une progression ou d’une rechute de la maladie pendant ou après un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Si le platine a été administré en tant que traitement adjuvant/néoadjuvant, la maladie doit avoir avancé dans les 12 mois suivant l’arrêt du traitement. 183 patients ont reçu du cisplatine et 130 patients ont reçu du carboplatine comme traitement systémique initial pour le traitement d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, suivi d’un IPC (inhibiteur de point de contrôle). 158 patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine pour le traitement du CU en tant que traitement (néo)adjuvant, suivie d’une progression/rechute de la maladie dans les 12 mois, ils ont ensuite été traités par un IPC. Pour être intégrés dans l'étude, les patients doivent présenter une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min.
Les patients ont été randomisés en un rapport de 1 :1 et ont reçu PADCEV à 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours ou l’une des chimiothérapies suivantes, selon la décision du médecin de l’étude : docétaxel (38 %), paclitaxel (36 %) ou vinflunine (25 %).
Les patients ont été exclus de l’étude dans les cas suivants :
ils ont des métastases actives dans le SNC, une neuropathie sensorielle ou motrice de grade ≥ 2 persistante ou un diabète non contrôlé, défini par une hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8 % ou HbA1c ≥ 7 % associée à des symptômes du diabète,
ils ont reçu plus d’1 schéma chimiothérapeutique pour le CUm (le remplacement du carboplatine par le cisplatine ne constitue pas un nouveau schéma),
ils ont eu un événement vasculaire cérébral, une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde ou des symptômes cardiaques, qui correspondent aux classes III à IV de la New York Heart Association,
ils ont une kératite ou des ulcérations cornéennes.
L’âge médian se situait à 68 ans (plage : 30 à 88 ans), 77 % étaient des hommes et la plupart des patients étaient Caucasiens (52 %) ou Asiatiques (33 %). Tous les patients avaient à la référence, un indice de performance selon l’ECOG de 0 (40 %) ou de 1 (60 %). 80 % des patients avaient des métastases viscérales, dont 31 % des métastases hépatiques. Chez 76 % des patients, l’histologie était celle d’un carcinome urothélial/carcinome à cellules transitionnelles (CCT) et le carcinome urothélial était mixte chez 14 % des patients. Au total, 13 % des patients avaient reçu ≥ 3 lignes thérapeutiques systémiques antérieures. 52 % des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de PD-1, 47 %, un inhibiteur de PD-L1 et 1 % tant un inhibiteur de PD-1 qu’un inhibiteur de PD-L1. 69 % des patients n’ont pas répondu au traitement antérieur par inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Tous les patients avaient été traités par une chimiothérapie à base de platine : 63 % avaient reçu un schéma à base de cisplatine, 26 %, un schéma à base de carboplatine et 11 % tant un schéma à base de cisplatine qu’un schéma à base de carboplatine.
Les études ont montré des améliorations statistiquement significatives du critère d’évaluation principal de SG, et des critères d’évaluation secondaires de PFS et d’ORR pour le groupe PADCEV par comparaison aux chimiothérapies. Les tests d’hypothèse statistique formels pour les critères d’évaluation secondaires choisis ont été réalisés de manière hiérarchique pour la succession PFS et ORR lorsque le résultat du test SG a été rejeté. La durée médiane de suivi s’élevait à 11,1 mois pour cette étude (IC à 95 % : 10,6 à 11,6). Les patients randomisés dans le bras PADCEV ont présenté une amélioration statistiquement significative de la SG par comparaison au bras chimiothérapie, avec une SG médiane de 12,9 mois par rapport à 9 mois (HR 0,702 ; IC à 95 % : 0,556 ; 0,886 ; valeur p unilatérale : 0,00142). Les patients randomisés dans le bras PADCEV ont connu une PFS plus longue par comparaison aux patients qui avaient été randomisés dans le bras chimiothérapie, avec une PFS médiane de 5,6 mois par rapport à 3,7 mois (HR 0,615 ; IC à 95 % : 0,505 ; 0,748). Le ORR s’élevait à 40,6 % par rapport à 17,9 %.
Dans l’étude EV-301, le hazard ratio (IC à 95 %) pour la SG était 1,171 (0,724 ; 1,894) dans le sous-groupe des femmes (N = 63/301). La PFS médiane pour la population féminine a été de 5,39 mois dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 3,84 mois dans le bras chimiothérapie avec un hazard ratio (IC à 95 %) de 0,997 (0,667 ; 1,490). Le OOR chez les femmes s’élevait à 45 % dans le groupe enfortumab védotine par rapport à 22 % dans le groupe chimiothérapie.