ZusammensetzungWirkstoffe
Niraparib (als Tosylatmonohydrat) und Abirateronacetat.
Hilfsstoffe
Akeega 100 mg/500 mg
Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat.
Filmüberzug: Rotes Eisenoxid (E172), Gelbes Eisenoxid (E172), Natriumdodecylsulfat, Glycerolmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
Akeega 50 mg/500 mg
Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat.
Filmüberzug: Schwarzes Eisenoxid (E172), Rotes Eisenoxid (E172), Gelbes Eisenoxid (E172), Natriumdodecylsulfat, Glycerolmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten.
Akeega 100 mg/500 mg
1 Filmtablette enthält 100 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
Orangefarbene ovale Filmtabletten, die auf der einen Seite die Prägung "N 100 A" aufweisen und auf der anderen Seite glatt sind.
Akeega 50 mg/500 mg
1 Filmtablette enthält 50 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
Gelblich-orangefarbene bis gelblich-braune ovale Filmtabletten, die auf der einen Seite die Prägung "N 50 A" aufweisen und auf der anderen Seite glatt sind.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAkeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) mit BRCA2-Genveränderungen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Akeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Erstlinienbehandlung von asymptomatischen oder mild symptomatischen, erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA-Genveränderungen und ohne viszerale Metastasen, bei welchen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon sollte durch einen in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
Wird eine Behandlung mit Akeega in Erwägung gezogen, muss für die Behandlung des mHSPC ein positiver BRCA2-Status oder für die Behandlung des mCRPC ein positiver BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
Akeega muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und nach der Einnahme von Akeega darf mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Die Filmtabletten müssen ganz mit Wasser geschluckt werden (siehe "Pharmakokinetik" – "Absorption" ).
Dosierung von Prednison oder Prednisolon
Akeega wird für die Behandlung von mHSPC in Kombination mit 5 mg Prednison oder Prednisolon einmal täglich angewendet. Akeega wird für die Behandlung von mCRPC in Kombination mit 10 mg Prednison oder Prednisolon einmal täglich angewendet.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis von Akeega, Prednison oder Prednisolon versäumt wird, soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden. Es dürfen keine zusätzlichen Filmtabletten eingenommen werden, um die versäumte Dosis zu kompensieren.
Absetzen der Behandlung
Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Nichthämatologische unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
Hämatologische unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptable hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen.
Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen und erwägen, die Behandlung
mit Akeega bis zur Erholung auf Grad 1 oder Wiederherstellung der
Ausgangswerte zu unterbrechen.1 Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega mit
der Empfehlung einer wöchentlichen Kontrolle für die Dauer von 28 Tagen nach
Wiederaufnahme.
Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche
Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte
bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Anschliessend die Gabe
von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit niedrigerer
Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) weiterbehandeln. Die
wöchentliche Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach
Wiederaufnahme der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit
niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei
Einleitung der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke, siehe
nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur
Überwachung der Leberfunktion.
Zweites Auftreten ≥ Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche
Grad 3 Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte
bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Zur Weiterbehandlung
ist die niedrigere Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten)
einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem
Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen
empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke
(zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene
Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn
der Patient bereits mit niedrigerer Dosierungsstärke (50 mg/500 mg
Filmtabletten) behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
Drittes Auftreten ≥ Behandlung dauerhaft beenden.
Grad 3
1 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega kann von ärztlicher Seite die Gabe von Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden, um die tägliche Dosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten (siehe Fachinformation für Abirateronacetat).
Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
Bei einer Anämie Grad ≥3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen für 28 Tage durchführen, wenn die Anämie
beim Beginn der Behandlung Grad ≤1 war.
Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1 und unterstützende Massnahmen mit
mindestens einmal wöchentlichen Kontrollen einleiten, bis sich die Anämie bis
Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion auf die
niedrigere Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der
klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei Einleitung der Behandlung mit
niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe
nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur
Überwachung der Leberfunktion.
Zweites Auftreten ≥ Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1, unterstützende Massnahmen einleiten
Grad 3 und mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Anämie bis
Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung ist die niedrigere
Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) einzunehmen. Nach der
Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine
wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung
der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient
bereits mit niedrigerer Dosierungsstärke (50 mg/500 mg Filmtabletten)
behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
Drittes Auftreten ≥ Beendigung der Behandlung mit Akeega anhand der klinischen Beurteilung zu
Grad 3 erwägen.
1 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega kann von ärztlicher Seite die Gabe von Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden, um die tägliche Dosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten (siehe Fachinformation für Abirateronacetat).
Empfohlene Kontrollen
Vor Beginn der Behandlung sowie im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate sollte ein grosses Blutbild erstellt werden, um den Patienten im Hinblick auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter zu kontrollieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ) sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Überwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
Wenn Patienten während der Behandlung mit Akeega eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST beim 20-Fachen der ULN), sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache der ULN und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ULN auftritt, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für den gleichzeitigen Anstieg vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Die Sicherheit von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt. Akeega darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, und der Patient sollte sorgfältig auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Unerwünschte Ereignisse" , "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sind als Einzeldosis einmal täglich auf nüchternen Magen einzunehmen. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf nach der Einnahme von Akeega mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Akeega Filmtabletten sind ganz zusammen mit Wasser zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen, zerkleinert oder gekaut werden.
KontraindikationenHerzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.
Akeega mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt "Zusammensetzung" aufgeführten Hilfsstoffe.
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenmCRPC Patienten mit viszeralen Metastasen
Eine explorative Subgruppenanalyse bei mCRPC Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Hämatologische unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Behandlung mit Akeega wurde über hämatologische unerwünschte Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie) berichtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Zur Kontrolle auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung wird empfohlen, das Blutbild im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate zu bestimmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Je nach den individuellen Laborwerten kann im zweiten Monat eine wöchentliche Kontrolle erforderlich sein.
Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
Aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie sollten andere Arzneimittel, die bekanntermassen die Thrombozytenzahl senken, bei Patienten unter Behandlung mit Akeega mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML)
In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
In der AMPLITUDE- und in der MAGNITUDE-Studie wurde MDS/AML bei jeweils 0,6 % (2/347) und 0,5 % (1/212) der mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten berichtet. In beiden Studien, AMPLITUDE und MAGNITUDE, wurde MDS/AML berichtet, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, bei Patienten mit Prostatakarzinom, die mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat in Kombination mit Prednison oder Prednisolon behandelt wurden.
Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung von MDS/AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient sollte angemessen behandelt werden.
Hypertonie
Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden.
Von der Teilnahme an der AMPLITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten eines der folgenden Ereignisse aufgetreten war: schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien.
Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen aufgrund eines Überschusses an Mineralokortikoiden
Akeega kann als Folge erhöhter Mineralokortikoidspiegel aufgrund der CYP17-Hemmung (siehe "Pharmakodynamik" ) Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids unterdrückt die Wirkung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was zu einer Verringerung der Inzidenz und Schwere dieser unerwünschten Wirkungen führt. Bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankung durch Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention verstärkt werden könnte (zum Beispiel Patienten unter Behandlung mit Herzglykosiden bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie) und von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten. QT-Verlängerung wurde bei Patienten mit Hypokaliämie im Zusammenhang mit der Behandlung mit Akeega beobachtet. Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention sollten korrigiert und kontrolliert werden.
Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung
In klinischen Studien wurde selten ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache der ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache der ULN und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ULN auftritt, ohne dass eine Gallenwegsobstruktion oder andere Ursachen für den Anstieg vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität auftritt (Anstieg der ALT oder AST auf das 20-Fache der ULN), sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet werden.
Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Daher gibt es keine Daten zur Anwendung von Akeega in dieser Patientengruppe.
Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe "Pharmakokinetik" ). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache der ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
Infektionen
In beiden klinischen Studien (AMPLITUDE und MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen häufiger bei Patienten unter Behandlung mit Akeega auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
Lungenembolie
Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. Sowohl in der AMPLITUDE- als auch in der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie häufiger bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) ist eine seltene, reversible, neurologische Erkrankung, die sich durch sich schnell entwickelnde Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, einen veränderten Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Blindheit mit oder ohne begleitenden Bluthochdruck äussern kann. Eine Diagnose von PRES erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise durch Magnetresonanztomographie (MRT).
Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie in der Indikation Ovarialkarzinom erhielten. Sowohl in der AMPLITUDE- als auch in der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
Im Falle eines PRES sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Hypoglykämie
Bei Anwendung von Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega) plus Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid (metabolisiert durch CYP2C8) standen, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe "Interaktionen" ). Der Blutzucker bei Patienten mit Diabetes sollte daher überwacht werden.
Absetzen der Kortikosteroide und Massnahmen bei Belastungssituationen
Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen.
Falls die Behandlung mit Akeega nach dem Absetzen von Kortikosteroiden fortgesetzt wird, sollten die Patienten auf Symptome eines Mineralokortikoidüberschusses überwacht werden (siehe vorstehende Informationen).
Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewöhnlichem Stress ausgesetzt sind, kann vor, während und nach der Belastungssituation eine erhöhte Dosis von Kortikosteroiden indiziert sein.
Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223) in mCRPC
Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen mCRPC Patienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon in Kombination mit Ra-223 behandelt wurden, beobachtet.
Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
Knochendichte
Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.
Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren
Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55 %, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
Anwendung während einer Chemotherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Akeega mit einer zytotoxischen Chemotherapie sind nicht erwiesen (siehe "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" ).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch "natriumfrei" .
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Es wurde keine klinische Studie zur Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen mit Akeega durchgeführt. Die Interaktionen, die mit Akeega auftreten können, entsprechen den Interaktionen, die in Studien mit den Einzelkomponenten von Akeega (Niraparib oder Abirateronacetat) festgestellt wurden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Niraparib oder Abirateronacetat
CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
In einer anderen klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
Transporter
Niraparib ist ein P-Glykoprotein- (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrat. Niraparib ist kein Gallensalzexportpumpen- (BSEP), Multidrug-Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2), Multidrug and Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE-1) oder MATE-2-Substrat. Der Metabolit M1 ist kein P-gp-, BCRP- und BSEP-Substrat, M1 ist jedoch ein MATE-1- und MATE-2-Substrat. Weder Niraparib noch M1 ist ein Substrat des organischen Anionentransportpolypeptids 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3), oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1), des organischen Anionentransporters 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.
Einfluss von Niraparib oder Abirateronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP2D6-Substrate
Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.
CYP2C8-Substrate
Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Weitere Interaktionen mit CYPs
Weder Niraparib noch der primäre Hauptmetabolit M1 hemmt CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Das Potenzial, CYP3A4 auf intestinaler Ebene zu hemmen, wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP3A4 abhängt und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Bandbreite aufweisen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin). Weder Niraparib noch M1 ist in vitro ein CYP3A4-Induktor. In vitro induziert Niraparib CYP1A2 schwach. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP1A2 abhängt, und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
Transporter
Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
In vitro wurde gezeigt, dass Abirateron und seine Hauptmetaboliten den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 hemmen und infolgedessen die Konzentrationen von Arzneimitteln, die über OATP1B1 eliminiert werden, erhöhen können. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine transporterbasierte Interaktion bestätigen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die Anwendung von Akeega mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht.
Die Daten zu Niraparib in Kombination mit zytotoxischen Arzneimitteln sind begrenzt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Akeega in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet wird. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen während der Behandlung mit Akeega und das Ansprechen auf eine Immunisierung mit jeglichem Impfstoff sind nicht bekannt.
Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.
Anwendung mit Spironolacton
Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Akeega wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft, StillzeitKontrazeption
Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile von Akeega oder deren Metaboliten im Sperma vorhanden sind.
Während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Akeega:
muss ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden, wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist.
In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
Schwangerschaft
Akeega ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Akeega bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus beider Komponenten und Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien mit Abirateronacetat besteht bei Anwendung von Akeega das Potenzial einer Schädigung des ungeborenen Kindes. (siehe "Präklinische Daten" ).
Zur Vermeidung einer ungewollten Exposition sollten schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger sein könnten, Akeega Filmtabletten nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben.
Stillzeit
Akeega ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität mit Akeega vor. In tierexperimentellen Studien wurde die männliche Fertilität durch Niraparib oder Abirateronacetat reduziert. Diese Effekte waren aber nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenBei Patienten, die Akeega einnehmen, können Asthenie, Müdigkeit (Fatigue), Schwindel oder Konzentrationsschwierigkeiten auftreten. Akeega kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen. Patienten sollten am Steuer eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 559 Patienten mit Prostatakarzinom und bestimmten HRR-Genveränderungen, welche in den Studien AMPLITUDE und der Kohorte 1 von MAGNITUDE mit der Fixdosis-Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder Prednisolon (5 mg oder 10 mg) (AAP) täglich behandelt wurden.
In den gepoolten Daten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, Anämie (51,9 %), Hypertonie (40,1 %), Fatigue (39,7 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35,8 %), Obstipation (34,7 %), Übelkeit (28,6 %), Hypokaliämie (22,0 %), Thrombozytopenie (20,9 %), Neutropenie (19,7 %), Ödeme (18,1 %), Atemwegsinfektionen (17,7 %), Dyspnoe (16,6 %), Erbrechen (15,7 %), Appetit vermindert (15,0 %), Leukopenie (14,5 %), Hitzewallung (14,1 %), Schwindelgefühl (14,0 %), Gewicht erniedrigt (14,0 %), Abdominalschmerz (13,4 %), Hyperglykämie (13,4 %), Schlaflosigkeit (13,1 %), Diarrhoe (12,3 %), Lymphopenie (12,2 %), Kopfschmerzen (12,0 %), Kreatinin im Blut erhöht (11,8 %), Harnwegsinfektion (11,8 %) und Husten (10,4 %). Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Grad 3–4 waren Anämie (29,7 %), Hypertonie (22,7 %), Hypokaliämie (9,3 %), Neutropenie (8,4 %), Thrombozytopenie (7,5 %) und Lymphopenie (5,2 %).
Tabelle 3 zeigt die in den gepoolten Daten der AMPLITUDE-Studie und der Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen, die im Folgenden nach Häufigkeitskategorien aufgeführt sind. Die unerwünschten Wirkungen sind auch nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100) und selten (≥1/10'000 bis < 1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Akeega in der Gesamtpopulation mit HRR in der AMPLITUDE-Studie und in der Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie.
Systemorganklasse Akeega+P N = 559
Unerwünschte Wirkung Häufigkeita Alle Grade % Grad ≥3 %
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Atemwegsinfektionenb Sehr häufig 17,7 Grad 3: 0,5 Grad 4:
0,2
Harnwegsinfektionc Sehr häufig 11,8 Grad 3: 4,5 Grad 4:
0,2
Pneumonie Häufig -- --
Gastrointestinalinfektiond Häufig -- --
Urosepsis Gelegentlich -- --
Konjunktivitis Gelegentlich -- --
Hautinfektion Gelegentlich -- --
Infektion Gelegentlich -- --
Streptokokken-Infektion Gelegentlich -- --
Gutartige, bösartige und nicht
spezifizierte Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Myelodysplastisches Syndrom/Akute Gelegentlich 0,5f Grad 4: 0,4
myeloische Leukämiee
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie Sehr häufig 51,9 Grad 3: 28,8 Grad
4: 0,9
Thrombozytopenie Sehr häufig 20,9 Grad 3: 4,3 Grad 4:
3,2
Neutropenie Sehr häufig 19,7 Grad 3: 7,0 Grad 4:
1,4
Leukopenie Sehr häufig 14,5 Grad 3: 3,2 Grad 4:
0,4
Lymphopenie Sehr häufig 12,2 Grad 3: 4,7 Grad 4:
0,5
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit Gelegentlich -- --
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
gen
Hypokaliämie Sehr häufig 22,0 Grad 3: 7,9 Grad 4:
1,4
Appetit vermindert Sehr häufig 15,0 Grad 3: 0,7
Hyperglykämie Sehr häufig 13,4 Grad 3: 2,3 Grad 4:
0,2
Hyperlipidämieg Häufig -- --
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit Sehr häufig 13,1 Grad 3: 0,2
Depression Häufig -- --
Angst Häufig -- --
Verwirrtheitszustand Häufig -- --
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl Sehr häufig 14,0 Grad 3: 0,4
Kopfschmerzen Sehr häufig 12,0 Grad 3: 0,4
Dysgeusieh Häufig -- --
Lethargie Häufig -- --
Kognitive Störung Häufig -- --
Herzerkrankungen
Arrhythmiei Häufig -- --
Tachykardiej Häufig -- --
Herzinsuffizienzk Häufig -- --
Angina pectorisl Häufig -- --
Palpitationen Häufig -- --
Myokardinfarktm Gelegentlich -- --
Gefässerkrankungen
Hypertonien Sehr häufig 40,1 Grad 3: 22,7
Hitzewallung Sehr häufig 14,1 --
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoeo Sehr häufig 16,6 Grad 3: 1,6
Husten Sehr häufig 10,4 --
Lungenembolie Häufig -- --
Epistaxis Häufig -- --
Pneumonitis Gelegentlich -- --
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Obstipation Sehr häufig 34,7 Grad 3: 0,2
Übelkeit Sehr häufig 28,6 Grad 3: 0,2
Erbrechen Sehr häufig 15,7 Grad 3: 1,1
Abdominalschmerzp Sehr häufig 13,4 Grad 3: 0,7
Diarrhoe Sehr häufig 12,3 Grad 3: 0,9
Dyspepsie Häufig -- --
Mundtrockenheit Häufig -- --
Bauch aufgetrieben Häufig -- --
Gastrointestinale Blutungq Häufig -- --
Gastritis Häufig -- --
Stomatitis Häufig -- --
Leber- und Gallenerkrankungen
Hyperbilirubinämie Häufig -- --
Hepatitisr Gelegentlich -- --
Leberversagen Gelegentlich -- --
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlags Häufig -- --
Pruritus Häufig -- --
Lichtempfindlichkeitsreaktion Häufig -- --
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Sehr häufig 35,8 Grad 3: 3,9
Skelettsystemst
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Hämaturie Häufig -- --
Akute Nierenschädigung Häufig -- --
Urethralblutung Gelegentlich -- --
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fatigueu Sehr häufig 39,7 Grad 3: 4,7 Grad 4:
0,2
Ödemv Sehr häufig 18,1 Grad 3: 0,2
Thoraxschmerz nicht kardialen Häufig -- --
Ursprungs
Brustkorbschmerz Gelegentlich -- --
Schleimhautentzündung Gelegentlich -- --
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt Sehr häufig 14,0 Grad 3: 1,3
Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig 11,8 Grad 3: 0,9 Grad 4:
0,2
AST erhöht Häufig -- --
Alkalische Phosphatase im Blut Häufig -- --
erhöht
ALT erhöht Häufig -- --
Elektrokardiogramm QT verlängert Gelegentlich -- --
Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich -- --
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Frakturenw Häufig -- --
a Die angegebenen Häufigkeiten
der unerwünschten Wirkungen
basieren auf dem placebokontrollie
rten Zeitraum der klinischen
Studie b Einschliesslich
Infektionen der oberen Atemwege,
Infektionen der unteren Atemwege,
Laryngitis, Rhinitis, Bronchitis,
Nasopharyngitis, Virusinfektion
der Atemwege, Laryngopharyngitis,
virale Infektionen der oberen
Atemwege c Einschliesslich
Zystitis d Einschliesslich
Gastroenteritis, viraler
Gastroenteritis, Ösophagitis
durch Pilzbefall, Candidose des
Ösophagus, Candidose des
Oropharynx e Daten bezüglich
MDS/AML basieren auf den
Resultaten der zweiten
Interimsanalyse (klinischer
Stichtag 03. Oktober 2025) f Ein
Fall eines MDS wurde in der
Langzeit-Extensionsphase der
MAGNITUDE-Studie berichtet und in
die Häufigkeitsberechnung im
Rahmen der Sicherheitsberichtersta
ttung einbezogen g Einschliesslich
Hypercholesterinämie,
Hypertriglyzeridämie,
Dyslipidämie h Einschliesslich
Geschmacksstörung i Einschliesslic
h Vorhofflimmern, Extrasystolen,
supraventrikulärer Extrasystolen,
ventrikulärer Extrasystolen,
Sinusarrhythmie j Einschliesslich
Sinustachykardie, Vorhoftachykardi
e k Einschliesslich Herzinsuffizie
nz akut, Stauungsinsuffizienz,
Cor pulmonale, Funktionsstörung
des linken Ventrikels l
Einschliesslich koronarer
Herzerkrankung, akuten
Koronarsyndroms m Einschliesslich
Myokardischämie n Einschliesslich
systolischer Hypertonie o
Einschliesslich Belastungsdyspnoe
p Einschliesslich Schmerzen
Oberbauch, Schmerzen Unterbauch q
Einschliesslich Rektalblutung,
Hämatochezie, Analblutung,
Blutung im unteren Gastrointestina
ltrakt, Blutung im oberen
gastrointestinalen Bereich,
Dünndarmblutung, Hämatemesis,
Hämorrhoidalblutung, intra-abdomin
alen Hämatoms r Einschliesslich
Leberfunktion anomal, akuter
Hepatitis, Hepatitis fulminant
verlaufend, hepatischer Zytolyse,
Lebertoxizität s Einschliesslich
Erythem, Dermatitis, Ausschlag
makulo-papulös, Ausschlag mit
Juckreiz t Einschliesslich
Arthralgie, Rückenschmerzen,
Myalgie, muskuloskelettale
Beschwerden u Einschliesslich
Asthenie v Einschliesslich Ödem
peripher, Schwellung,
Gesichtsödem, peripherer
Schwellungen, schwellendes
Gesicht w Einschliesslich
Osteoporose, Rippenfraktur,
Oberschenkelhalsfraktur,
Oberschenkelfraktur, Knöchelfraktu
r, Humerusfraktur, Fibulafraktur,
Fraktur einer unteren Extremität,
Fraktur des Brustbeins,
Belastungsfraktur, Fraktur einer
oberen Extremität, Acetabulumfrakt
ur, Radiusfraktur, Fraktur eines
Brustwirbels, Tibiafraktur
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in der AMPLITUDE-Studie oder in Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES und hypertensive Krise.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hämatologische Toxizitäten
Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde, gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Anämie
Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung (51,9 %) und das am häufigsten beobachtete Ereignis von Grad 3–4 (29,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Behandlung auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64,5 Tage). Dosisunterbrechungen erfolgten bei 26,1 % und Dosisreduktionen bei 13,6 % der Patienten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Anämie wurde bei 25,9 % der Patienten mit mindestens einer Transfusion von roten Blutkörperchen behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Anämie erfolgte bei 2,5 % der Patienten.
Thrombozytopenie
Bei 20,9 % der behandelten Patienten trat eine Thrombozytopenie auf, 7,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie von Grad 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 56 Tage. Die Thrombozytopenie wurde gegebenenfalls durch Dosisanpassungen behandelt (Behandlungsunterbrechung bei 9,5 %, Dosisreduktion bei 1,6 % und Thrombozytentransfusionen bei 2,1 % der Patienten) (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Ein Abbruch der Behandlung erfolgte bei 0,5 % der Patienten. Thrombozytopenie und nicht lebensbedrohliche Blutungsereignisse traten bei 2,3 % der Patienten auf.
Neutropenie
Neutropenie wurde bei 19,7 % der Patienten berichtet; eine Neutropenie von Grad 3–4 trat bei 8,4 % der Patienten auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 58 Tage. Die Neutropenie führte bei 8,9 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,3 % zu einer Dosisreduktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei 0,4 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Neutropenie und Infektionen wurden bei 2,5 % der Patienten berichtet.
Hypertonie
Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen.
Bei 40,6 % der Patienten wurde eine Hypertonie berichtet, bei 22,9 % handelte es sich um Ereignisse von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 70 Tage. Die Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
Der Blutdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kardiale Ereignisse
Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoidspiegel und birgt ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine frühere Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein Mineralokortikoid-Überschuss kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen.
Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sollten klinisch entsprechend eingestellt werden, und es sollte eine angemessene Behandlung der Symptome stattfinden. Bei einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion ist zu erwägen, die Behandlung mit Akeega zu beenden.
Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (treatment-emergent adverse events (TEAEs)) in der Kategorie Arrhythmien (grouped term) betrug 17,2 % im Niraparib-plus-AAP-Pool und 7,9 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die höhere Häufigkeit von Arrhythmien war überwiegend auf Ereignisse niedrigen Schweregrades zu-rückzuführen, einschliesslich Palpitationen, Tachykardien und atrialer Arrhythmien. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Arrhythmie-Ereignissen betrug 150,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 233,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool. Arrhythmie-Ereignisse konnten bei 70,8 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 72,7 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool behoben werden.
Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (grouped term) betrug 4,7 % im Niraparib-plus-AAP-Pool gegenüber 1,8 % im Placebo-plus-AAP-Pool. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Herzinsuffizienz betrug 359,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 165,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool.
Ereignisse einer Herzinsuffizienz klangen bei 42,3 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 40 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool ab.
Die Inzidenz der ischämischen Herzkrankheit (grouped term) betrug 5,4 % im Niraparib-plus-AAP-Pool gegenüber 5,0 % im Placebo-plus-AAP-Pool. Ischämische Herzkrankheit umfasste Angina pectoris, Koronararterienerkrankung oder -stenose, Myokardinfarkt, Laborwertveränderungen (z.B. erhöhte Troponinwerte) sowie Veränderungen im Elektrokardiogramm, die mit einer ischämischen Herzkrankheit vereinbar sind. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ischämischen Herzkrankheit betrug 237,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 322,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool. Ereignisse einer ischämischen Herzkrankheit klangen bei 73,3 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 67,9 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool ab.
Das Management kardialer Risikofaktoren (einschliesslich Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes) sollte bei Patienten unter Behandlung mit Akeega optimiert werden, und diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzerkrankung überwacht werden.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität gilt als wichtiges bekanntes Risiko von Abirateronacetat, einem Bestandteil von Akeega. Der Mechanismus der Hepatotoxizität von Abirateronacetat ist nicht vollständig geklärt. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (NCI-Klassifikation) und Patienten mit Leberzirrhose der Child- Pugh-Klasse B oder C waren von der Teilnahme an Studien mit Akeega Kombinationsbehandlung ausgeschlossen.
Die Gesamtinzidenz der Hepatotoxizität war im Niraparib-plus-AAP-Pool (13,6 %) und im Placebo-plus-AAP-Pool (17,5 %) ähnlich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Aminotransaminase-Erhöhungen. Bei 2,0 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool traten Ereignisse von Grad 3 auf und es gab ein Ereignis von Grad 4 (0,2 %) sowie ein Ereignis von Grad 5 (0,2 %). Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (serious adverse events (SAEs)) betrug 0,7 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 2,0 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,7 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
Ältere Patienten
Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die Akeega erhielten, wiesen im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren höhere Raten unerwünschter Ereignisse (adverse events (AEs)) von Grad 3–4, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), AEs, die zum Behandlungsabbruch führten, sowie AEs mit tödlichem Verlauf auf (AEs von Grad 3–4: 82 % vs. 64 %; SAEs: 56 % vs. 29 %; AEs mit Behandlungsabbruch: 30 % vs. 8 %; AEs mit tödlichem Verlauf: 14 % vs. 1 %).
Im PBO + AAP-Pool waren AEs von Grad 3–4, SAEs, AEs mit Behandlungsabbruch sowie AEs mit tödlichem Verlauf bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren nicht in gleichem Masse erhöht (AEs von Grad 3–4: 59 % vs. 54 %; SAEs: 37 % vs. 22 %; AEs mit Behandlungsabbruch: 20 % vs. 6 %; AEs mit tödlichem Verlauf: 6 % vs. 2 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Akeega. Im Falle einer Überdosierung sollten von ärztlicher Seite allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen und die Patienten symptomatisch behandelt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XK52
Wirkungsmechanismus
Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor, und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zwei onkogene Driver bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und HRR-Genveränderungen abzielt.
In präklinischen Mausmodellen für Prostatakrebs bewies die Kombination von Niraparib und Abirateronacetat überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur separaten Anwendung der beiden Einzelwirkstoffe. Dies wurde sowohl im BRCA2-Wildtyp-VCaP-Modell als auch im BRCA2-Mutanten-LuCaP-96-Modell gezeigt.
Niraparib
Niraparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 und 2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die durch Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der PARP-Enzymaktivität und eine verstärkte Bildung von PARP-DNA-Komplexen beinhalten kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führen kann.
Abirateronacetat
Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Inhibitor der Androgenbiosynthese, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe exprimiert und für die Androgenbiosynthese benötigt. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteronvorstufen DHEA bzw. Androstendion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 führt auch zu einer erhöhten Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Ein androgensensitives Prostatakarzinom spricht auf eine Behandlung an, die den Androgenspiegel senkt. Androgendeprivationstherapien, wie beispielsweise eine Behandlung mit luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga oder eine Orchiektomie, reduzieren die Androgenproduktion in den Hoden, beeinflussen aber nicht die Androgenproduktion in den Nebennieren oder im Tumor. Die Behandlung mit Abirateron senkt das Serumtestosteron bis unter die Nachweisgrenze (bei Verwendung kommerzieller Assays), wenn sie in Kombination mit LHRH-Analoga (oder einer Orchiektomie) angewendet wird.
Pharmakodynamik
Abirateronacetat
Abirateron senkt das Serumtestosteron und andere Androgene stärker als bei Anwendung von LHRH-Analoga allein oder nach Durchführung einer Orchiektomie. Dies ist auf die selektive Hemmung des für die Androgenbiosynthese erforderlichen Enzyms CYP17 zurückzuführen.
Auswirkungen auf das QT-Intervall
In einer Studie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakrebs wurden keine signifikanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das kardiale QT/QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
AMPLITUDE: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
AMPLITUDE ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder Prednisolon (5 mg) (AAP) täglich im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP bei 696 Patienten mit mHSPC und ausgewählten HRR-Genveränderungen untersucht wurde. Für die Teilnahme kamen Patienten mit mHSPC mit HRR-Genveränderungen infrage, die zuvor ≤6 Zyklen Docetaxel, ≤45 Tage AAP oder bis zu 6 Monate einer ADT erhalten hatten.
Der Biomarkerstatus wurde anhand eines der im Prüfplan vorgeschriebenen Assays (zentraler Test) oder anhand lokaler Testergebnisse eines CLIA-zertifizierten (Clinical Laboratory Improvement Amendment) (oder gleichwertigen) Labors bewertet. Zur Einstufung als positiv für eine HRR-Genveränderung musste bei den Teilnehmern mindestens einer der Assays eine Genveränderung aufweisen. Ein Überblick über die einzelnen Genveränderungen ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Einzelne Genveränderungen aufgelistet nach Behandlung aus der HRR-Population der AMPLITUDE-Studie
Akeega+P N = 348 n (%) Placebo+AAP N = 348 n (%)
Einzelne Veränderung
BRCA1 25 (7,2) 25 (7,2)
BRCA2 148 (42,5) 144 (41,4)
BRIP1 9 (2,6) 4 (1,1)
CDK12 28 (8,0) 28 (8,0)
CHEK2 72 (20,7) 76 (21,8)
FANCA 15 (4,3) 15 (4,3)
PALB2 9 (2,6) 13 (3,7)
RAD51B 4 (1,1) 5 (1,4)
RAD54L 12 (3,4) 6 (1,7)
Gleichzeitig auftretende Veränderungen 26 (7,5) 32 (9,2)
Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Art der HRR-Genveränderung (BRCA2 versus CDK12 versus andere Veränderungen), Vorbehandlung mit Docetaxel und nach low- oder high-volume Erkrankung bei Screening (definiert durch viszerale Metastasen oder mind. 4 Knochenmetastasen mit mind. 1 Metastase ausserhalb der Wirbelsäule oder Becken).
Die Wirksamkeitsdaten stammten von 326 Patienten mit mHSPC und BRCA2-Genmutationen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Akeega plus P (N = 163) oder Placebo plus AAP (N = 163) einmal täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zu Krankheitsprogression, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zum Tod fortgeführt.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen der AMPLITUDE-Studie vergleichbar. Insgesamt betrug das mediane Alter in der BRCA2 Population bei Studienbeginn 67 Jahre (Spanne: 41–88 Jahre), 23,2 % der Patienten waren ≥75 Jahre, 36,8 % waren ≥65<74 Jahre und 39,9 % waren < 65 Jahre. In der BRCA2 Studienpopulation waren 62,6 % der Patienten weisser Hautfarbe, 28,2 % asiatisch, 5,5 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanisch; bei 0,6 % war die ethnische Zugehörigkeit unbekannt.
Der Performance-Status gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) betrug bei Studieneinschluss 0 bei 70,6 %, 1 bei 27,6 % und 2 bei 1,8 % der Patienten. Zum Zeitpunkt der Diagnose lag der mediane PSA-Wert bei 138,97 ng/l (Spanne: 1,3; 7206,0), und der überwiegende Teil der Patienten (82,2 %) wies einen Gleason-Score ≥8 auf. Bei Studieneinschluss hatten 98,8 % der Patienten Knochenmetastasen, 17,8 % viszerale Metastasen und 49,7 % Lymphknotenmetastasen. Die Mehrheit der Patienten hatte eine hochvolumige Erkrankung (81,6 %), während 18,4 % eine niedrigvolumige Erkrankung aufwiesen. Eine vorangegangene Docetaxel-Behandlung wurde bei 16,0 % der Patienten berichtet. Bei der Erstdiagnose lag in 86,5 % der Patienten bereits ein metastasiertes Stadium (M1) vor; die mediane Zeit von der Diagnose des metastasierten Stadiums bis zur Randomisierung betrug 3,09 Monate.
Der BPI-SF-Schmerzscore (letzter Wert vor der ersten Dosis) betrug 0 bei 46,6 %, 1–3 bei 33,7 % und > 3 bei 19,6 % der Patienten.
In der AMPLITUDE-Studie wurde der primäre Endpunkt, das rPFS, durch das erstmalige Auftreten einer Progression in der Knochenszintigraphie (gemäss den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3) oder von Weichteilläsionen mittels CT oder MRT (gemäss den RECIST-1.1-Kriterien) oder durch Tod, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat, bestimmt. Die Zeit bis zur symptomatischen Progression (TSP) sowie das Gesamtüberleben (OS) wurden als wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte berücksichtigt.
Die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2 Population der AMPLITUDE-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2-Population (AMPLITUDE-Studie)
Endpunkte Akeega+P1 (N = 163) Placebo+AAP1 (N =
163)
Radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS)2
Ereignisse 48 (29,4 %) 83 (50,9 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (41,2, NE) 25,6 (18,4, 27,7)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,456 (0,319, 0,652)
Zeit bis zu einer symptomatischen Progression3
Ereignisse 27 (16,6 %) 59 (36,2 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (NE, NE) NE (39,7, NE)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,417 (0,264, 0,658)
Gesamtüberleben4
Ereignisse 54 (33,1 %) 71 (43,6 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) 52,0 (45,0, NE) 43,6 (36,0, NE)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,712 (0,500, 1,014)
1 P = Prednison oder Prednisolon 2 Primäre Analyse mit
einem klinischen Stichtag vom 07. Januar 2025 bei einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 30,7 Monaten 3 Erste
Interimsanalyse mit einem klinischen Stichtag vom 07.
Januar 2025 bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von
30,7 Monaten 4 Zweite Interimsanalyse mit einem
klinischen Stichtag vom 03. Oktober 2025 bei einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 40,4 Monaten NE =
nicht einschätzbar
In einer exploratorischen Subgruppenanalyse in mHSPC-Patienten mit BRCA1-Genveränderungen konnte ein Behandlungsnutzen nicht nachgewiesen werden; ein potenziell nachteiliger Effekt kann nicht ausgeschlossen werden. Die Interpretation der BRCA1-Ergebnisse ist limitiert, da BRCA1 (d.h. ohne die BRCA2-Subgruppe) bei der Randomisierung nicht stratifiziert wurde, diese Genveränderungen selten auftreten, nur wenige Ereignisse beobachtet wurden und Schätzungen in diesem Zusammenhang einer hohen Unsicherheit unterliegen.
MAGNITUDE: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich) im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (N = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
Von den 423 aufgenommenen Patienten der Kohorte 1 hatten 225 BRCA1/2-Genveränderungen (davon erhielten 113 Niraparib plus AAP). Weitere 198 Patienten hatten andere Genveränderungen (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (davon erhielten 99 Niraparib plus AAP).
Von den 225 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Weisse, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %).
Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
BRCA ohne viszerale
Metastasen
Endpunkte Niraparib plus AAP (N = Placebo plus AAP (N =
87) 90)
Radiographisches progressionsfreies Überleben
(rPFS)1
Krankheitsprogression oder Tod (%) 25 (28,7 %) 51 (56,7 %)
Median, Monate (95 %-KI) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,386 (0,238; 0,626)
Gesamtüberleben (OS)2
Ereignis (%) 39 (44,8 %) 57 (63,3 %)
Median, Monate (95 %-KI) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,576 (0,383; 0,867)
1 Primäranalyse
2 Finalanalyse
In einer explorativen Subgruppenanalyse von 48 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen mit viszeralen Metastasen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden (26 erhielten Niraparib plus AAP und 22 erhielten Placebo plus AAP), betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,93 (95 %-KI: 0,96; 3,89). Dies bedeutet, dass in dieser kleinen Subgruppe ein Nachteil aufgrund der Behandlung mit Akeega nicht ausgeschlossen werden kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
PharmakokinetikDie gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
Absorption
Akeega
Bei mCRPC-Patienten wurde nach Einnahme mehrerer Dosen von Akeega Filmtabletten auf nüchternen Magen und unter modifizierten nüchternen Bedingungen die maximale Plasmakonzentration von Niraparib innerhalb von durchschnittlich 3 Stunden und von Abirateron innerhalb von durchschnittlich 1,5 Stunden erreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega Filmtabletten (zwei 50 mg/500 mg) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
Niraparib
Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
Abirateronacetat
Abirateronacetat wird in vivo schnell in Abirateron umgewandelt. Die Einnahme von Abirateronacetat zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einem bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
Niraparib
Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
Abirateronacetat
Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
Metabolismus
Niraparib
Niraparib wird hauptsächlich durch Carboxylesterasen (CEs) zu einem inaktiven Hauptmetaboliten, M1, metabolisiert. In einer Massenbilanzstudie waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten M1-Glucuronide) die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten.
Abirateronacetat
Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein Substrat von CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1). Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
Elimination
Akeega
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
Niraparib
Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
Abirateronacetat
Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Patienten mit Leberfunktionsstörungen" ).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
Gewicht, Alter und ethnische Herkunft
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib oder Abirateronacetat als Monotherapie oder in Kombination erhielten:
Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 43-90 Jahre).
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Aussagen über die Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die PK von Niraparib und Abirateron zu machen.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Akeega bei Kindern und Jugendlichen zu untersuchen.
Präklinische DatenEs wurden keine präklinischen Studien mit Akeega durchgeführt. Die nichtklinischen Toxizitätsdaten beruhen auf Ergebnissen von Studien, in denen Niraparib und Abirateronacetat individuell angewendet wurden.
Sicherheitspharmakologie
Niraparib
In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Niraparib
Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
Abirateronacetat
Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.
Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.
Kanzerogenität und Genotoxizität
Niraparib
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit Niraparib durchgeführt.
Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
Abirateronacetat
In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-Fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Test auf chromosomale Aberrationen bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
Reproduktionstoxizität
Niraparib
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.
Abirateronacetat
In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was innerhalb von 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und die Überlebensrate der Föten waren vermindert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung hin. Es wurden Auswirkungen auf die äusseren Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.
Bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteronspiegel signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann dieses Arzneimittel einen sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dieses Arzneimittel nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" – "Schwangerschaft" ).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer68977 (Swissmedic)
PackungenAkeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
ZulassungsinhaberinJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Stand der InformationMärz 2026
|
