Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Tafinlar sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Tafinlar ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: als Kapseln und als Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Vor der Einnahme von Tafinlar soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein.
Übliche Dosierung
Bei erwachsenen Patienten beträgt die empfohlene Dosis Tafinlar, sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib, 150 mg Tafinlar (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg), unabhängig vom Körpergewicht.
Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die empfohlene Dosis für Tafinlar nach dem Körpergewicht (Tabelle 1 für Kapseln und Tabelle 2 für Tabletten).
Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Tafinlar Kapseln für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
Körpergewicht Empfohlene Dosis
26 bis 37 Kilo 75 mg (eine Kapsel à 75 mg)
zweimal täglich
38 bis 50 Kilo 100 mg (zwei Kapseln à 50 mg)
zweimal täglich
≥51 Kilo 150 mg (zwei Kapseln à 75 mg)
zweimal täglich
Tafinlar Kapseln sind für Patienten mit einem Körpergewicht von
weniger als 26 Kilo nicht geeignet.
Tabelle 2: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Empfohlene Dosis
Körpergewicht Gesamttagesdosis Anzahl der Tabletten für die orale Suspension
8 bis 9 Kilo 20 mg zweimal zwei 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
10 bis 13 Kilo 30 mg zweimal drei 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
14 bis 17 Kilo 40 mg zweimal vier 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
18 bis 21 Kilo 50 mg zweimal fünf 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
22 bis 25 Kilo 60 mg zweimal sechs 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
26 bis 29 Kilo 70 mg zweimal sieben 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
30 bis 33 Kilo 80 mg zweimal acht 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
34 bis 37 Kilo 90 mg zweimal neun 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
38 bis 41 Kilo 100 mg zweimal zehn 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
42 bis 45 Kilo 110 mg zweimal elf 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer Suspension
täglich zum Einnehmen zweimal täglich
46 bis 50 Kilo 130 mg zweimal dreizehn 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer
täglich Suspension zum Einnehmen zweimal täglich
≥51 Kilo 150 mg zweimal fünfzehn 10-mg-Tabletten zur Herstellung einer
täglich Suspension zum Einnehmen zweimal täglich
Verabreichungsschema
Tafinlar wird mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen, wobei zwischen den einzelnen Dosen ein Abstand von etwa 12 Stunden liegt.
Tafinlar soll jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Wenn Tafinlar und Trametinib in Kombination eingenommen werden, soll die einmal tägliche Dosis Trametinib täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden wie die Morgen- oder Abenddosis von Tafinlar. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Trametinib wurde nicht untersucht, daher ist die morgendliche Einnahme vorzuziehen.
Zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln wird empfohlen, bei jeder Behandlung den Handelsnamen und die Chargennummer zu dokumentieren.
Hartkapseln
Tafinlar Hartkapseln sollen unzerkaut geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nur als Suspension eingenommen werden und sollen nicht im Ganzen geschluckt, gekaut oder zerkleinert werden.
Die orale Suspension wird in einem beigefügten Dosierbecher zubereitet. Tafinlar Suspensionen in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können auf drei verschiedene Arten eingenommen werden: durch Trinken der Suspension aus dem Dosierbecher, durch Schlucken der Suspension aus einer oralen Spritze, die mit der aus dem Dosierbecher entnommenen Suspension gefüllt ist, oder durch Aufnahme der Suspension über eine Magensonde.
Es ist darauf zu achten, dass die gesamte Dosis eingenommen wird. Es kann 3 Minuten (oder länger) dauern, bis die Tabletten vollständig aufgelöst sind. Sobald sie aufgelöst sind, sollte die Suspension trüb-weiss aussehen.
Die Suspension sollte nicht später als 30 Minuten nach dem Auflösen der Tabletten eingenommen werden. Sind mehr als 30 Minuten vergangen, ist die Suspension entsprechend den lokalen Bestimmungen zu entsorgen und die Anwendung erneut zu beginnen.
Eine vollständige und bebilderte Gebrauchsanweisung für die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen finden Sie in der Rubrik "Gebrauchsanweisung" .
Therapiedauer
Die Behandlung wird bis zur Feststellung einer Progression bzw. bis zum Auftreten nicht zumutbarer Toxizitätserscheinungen fortgesetzt (siehe Tabellen 3-6). Bei Auftreten einer Tumorprogression ist die Behandlung abzubrechen.
Bei einer adjuvanten Melanom-Behandlung sollten die Patienten maximal 12 Monate lang behandelt werden, es sei denn, es kommt zu einem Wiederauftreten der Krankheit oder zu einer inakzeptablen Toxizität.
Die empfohlene Behandlungsdauer für pädiatrische Patienten mit LGG dauert bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Dabei ist zu beachten, dass in den klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit LGG deutliche Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet wurden, die auch die Feststellung einer Krankheitsprogression umfassten (siehe auch "Klinische Wirksamkeit" ). Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Daten zu Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib in der pädiatrischen Population (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die mediane Therapiedauer in den relevanten klinischen Studien betrug bisher ca. 24 Monate (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Weiterhin liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit LGG im Alter von über 18 Jahren vor, die eine erste systemische Therapie benötigen. Daher ist die Fortsetzung der Behandlung bis ins Erwachsenenalter entsprechend der Beurteilung durch den Arzt von den Vorteilen und Risiken für den einzelnen Patienten abhängig zu machen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Monotherapie und in Kombination mit Trametinib
Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe Tabellen 3-6).
Bei unerwünschten Reaktionen in Form eines kutanen Plattenepithelkarzinoms (cuSCC) oder eines neuen Primärmelanoms werden keine Dosisanpassungen oder Behandlungsunterbrechungen empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38,5 ºC beträgt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 3-6 zu entnehmen. Tafinlar als Kapsel ist dauerhaft abzusetzen, wenn 50 mg zweimal täglich nicht vertragen wird (Tabelle 3 und 4). Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis als Kapsel nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen. Tafinlar als Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist dauerhaft abzusetzen, wenn 10 mg zweimal täglich oder nach maximal drei Dosisreduktionen nicht vertragen wird (Tabelle 5).
Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Tafinlar-Kapseln bei erwachsenen Patienten
Dosisreduktionen Dosis/Verabreichungssc
hema
Volle therapeutische Anfangsdosis 150 mg oral zweimal
täglich
Erste Dosisreduktion 100 mg oral zweimal
täglich
Zweite Dosisreduktion 75 mg oral zweimal
täglich
Dritte Dosisreduktion 50 mg oral zweimal
täglich
Dauerhaft absetzen, wenn Tafinlar 50 mg als Kapsel oral zweimal täglich
nicht vertragen wird
Für die Trametinib Dosierungsanweisungen siehe Fachinformation Trametinib, "Dosierung / Anwendung" .
Tabelle 4: Empfohlene Dosisreduktionen für Tafinlar-Kapseln bei pädiatrischen Patienten
Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdo
sis
75 mg oral zweimal 100 mg oral zweimal 150 mg oral zweimal
täglich täglich täglich
Erste Dosisreduktion 50 mg oral zweimal 75 mg oral zweimal 100 mg oral zweimal
täglich täglich täglich
Zweite Dosisreduktion - 50 mg oral zweimal 75 mg oral zweimal
täglich täglich
Dritte Dosisreduktion - - 50 mg oral zweimal
täglich
Werden maximal drei Dosisreduktion
en oder eine Tafinlar 50 mg
Kapsel oral zweimal täglich nicht
vertragen, muss es dauerhaft
abgesetzt werden.
Tabelle 5: Empfohlene gewichtsabhängige Dosisreduktionsstufen von Tafinlar Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Körpergewicht (kg) (Empfohlene Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktio Dritte Dosisreduktio
Anfangsdosierung) n n
Tabletten zur oralen Suspension
zweimal täglich
8 bis 9 kg (20 mg zweimal täglich) 20 mg zweimal N/A N/A
täglich
10 bis 13 kg (30 mg zweimal 20 mg zweimal 10 mg zweimal N/A
täglich) täglich täglich
14 bis 17 kg (40 mg zweimal 30 mg zweimal 20 mg zweimal 10 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
18 bis 21 kg (50 mg zweimal 30 mg zweimal 20 mg zweimal 10 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
22 bis 25 kg (60 mg zweimal 40 mg zweimal 30 mg zweimal 20 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
26 bis 29 kg (70 mg zweimal 50 mg zweimal 40 mg zweimal 20 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
30 bis 33 kg (80 mg zweimal 50 mg zweimal 40 mg zweimal 30 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
34 bis 37 kg (90 mg zweimal 60 mg zweimal 50 mg zweimal 30 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
38 bis 41 kg (100 mg zweimal 70 mg zweimal 50 mg zweimal 30 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
42 bis 45 kg (110 mg zweimal 70 mg zweimal 60 mg zweimal 40 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
46 bis 50 kg (130 mg zweimal 90 mg zweimal 70 mg zweimal 40 mg zweimal
täglich) täglich täglich täglich
≥51 kg (150 mg zweimal täglich) 100 mg zweimal 80 mg zweimal 50 mg zweimal
täglich täglich täglich
Dauerhaft absetzen, wenn Tafinlar
10 mg zweimal täglich als
Tabletten zur Herstellung einer
Suspension oder nach maximal drei
Dosisreduktionen nicht vertragen
wird.
Tabelle 6: Empfohlene Dosierungsänderungen für Tafinlar bei Nebenwirkungen
Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Dosierungsänderung für Tafinlarb
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
a
Neue primäre Malignome
Nicht-kutane RAS-Mutations-positive Tafinlar dauerhaft absetzen.
Malignome
Kardiomyopathie
-Symptomatische kongestive Tafinlar aussetzen, bis sich die LVEF auf mindestens die
Herzinsuffizienz -Absolute Abnahme institutionelle LLN verbessert hat und die absolute
der linksventrikulären Ejektionsfrakti LVEF-Reduktion auf 10% oder weniger im Vergleich zum
on (LVEF) von mehr als 20 % gegenüber Ausgangswert zurückgegangen ist, dann die Behandlung mit
dem Ausgangswert, die unter der derselben Dosis fortsetzen.
unteren Normgrenze (LLN) liegt.
Uveitis
-Uveitis, einschliesslich Iritis und Bei leichter oder mittelschwerer Uveitis, die nicht auf
Iridozyklitis eine Therapie anspricht, oder bei schwerer Uveitis,
Tafinlar bis zu 6 Wochen aussetzen. -Bei Besserung auf
Schweregrad 0-1 Tafinlar mit gleicher oder niedrigerer
Dosis wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt,
setzen Sie Tafinlar dauerhaft ab.
Fieberreaktionen
-Fieber von 38°C bis 40°C (oder erste Unterbrechen Sie die Behandlung mit Tafinlar, bis das
Symptome bei Rezidiv) Fieber abgeklungen ist, und setzen Sie die Behandlung dann
mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fort.
-Fieber über 40°C -Fieber, -Unterbrechen Sie die Behandlung mit Tafinlar bis die
kompliziert durch Schüttelfrost, fieberhaften Reaktionen für mindestens 24 Stunden
Hypotonie, Dehydration oder abgeklungen sind, und setzen Sie die Behandlung dann mit
Nierenversagen einer niedrigeren Dosis fort. Oder -Setzen Sie Tafinlar
dauerhaft ab.
Hauttoxizitäten
-Schweregrad 2, wenn nicht Unterbrechen Sie Tafinlar für bis zu 3 Wochen. -Bei
tolerierbar -Schweregrad 3 oder 4 Besserung Tafinlar mit niedrigerer Dosis wieder aufnehmen.
-Wenn keine Besserung eintritt, setzen Sie Tafinlar
dauerhaft ab.
-Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Tafinlar dauerhaft absetzen.
Andere Nebenwirkungen, einschliesslich
Blutungen
-Schweregrad 2, wenn nicht Tafinlar aussetzen. -Bei Besserung auf Grad 0-1 Tafinlar
tolerierbar -Schweregrad 3 mit niedrigerer Dosis wieder aufnehmen. -Falls keine
Besserung eintritt, Tafinlar dauerhaft absetzen.
-Erstes Auftreten von Schweregrad 4 -Unterbrechen Sie die Behandlung mit Tafinlar, bis sich
die Behandlung auf Grad 0-1 verbessert hat, und setzen Sie
die Behandlung dann mit einer niedrigeren Dosis fort Oder
-Tafinlar dauerhaft absetzen.
-Rezidiv Schweregrad 4 Tafinlar dauerhaft absetzen.
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
b Siehe Tabelle 3-5 für empfohlene Dosisreduktionen von Tafinlar.
c Für die folgenden Nebenwirkungen werden keine Dosisanpassungen von Tafinlar empfohlen, wenn es zusammen mit Trametinib verabreicht wird: retinaler Venenverschluss (RVO), retinale Pigmentepithelablösung (RPED), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis und unkomplizierte venöse Thrombembolie. Eine Dosisanpassung von Tafinlar ist bei neuen primären Malignomen der Haut nicht erforderlich.
Beachten Sie die Trametinib-Fachinformation für Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Trametinib.
Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die empfohlene Anfangsdosierung darf nicht überschritten werden, siehe Tabellen 3 und 4 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar-Hartkapseln, und Tabelle 5 für empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar dispergierbare Tabletten.
Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Tafinlar und Trametinib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die untenstehenden Ausnahmen gelten.
Ausnahmen, bei denen nur bei Tafinlar eine Dosisänderung erforderlich ist:
-Uveitis
Behandlung von Pyrexie
Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
mit derselben Dosisstufe
oder Dosis um eine Stufe reduzieren, falls die Pyrexie wieder auftritt und/oder von schweren Symptomen wie Dehydration, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet wird.
Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
Behandlung von Uveitis:
Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Tafinlar zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Tafinlar bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Tafinlar-Dosis wiederaufzunehmen. Falls Tafinlar in Kombination mit Trametinib eingenommen wird, so ist keine Trametinib Dosisanpassung nötig.
Für die empfohlenen Dosisanpassungen für Trametinib, siehe Fachinformation Mekinist.
Kombinationstherapie
Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist "Dosierung / Anwendung" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte Einschränkung der Leberfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe "Pharmakokinetik" ). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Dabrafenib und seine Metaboliten unterliegen hauptsächlich einem hepatischen Metabolismus und der biliären Ausscheidung. Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung sind daher möglicherweise stärker exponiert und könnten ein höheres Risiko für unerwünschte Wirkungen aufgrund einer höheren Exposition zu Dabrafenib haben. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe "Pharmakokinetik" ). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
Ältere Patienten
Keine Dosierungsanpassungen sind erforderlich bei Patienten über 65 Jahren (siehe "Pharmakokinetik" ).
Pädiatrische Population
Die Anwendung von Tafinlar bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 1 Jahr ist nicht zugelassen. Aufgrund der renalen Toxizität von Tafinlar in Untersuchungen zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden diese Patienten von klinischen Studien mit Tafinlar ausgeschlossen (siehe "Allgemeine Toxizität" ). Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF-Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe "Eigenschaften/ Wirkungen" ).
Verspätete Dosisgabe
Eine versäumte Tafinlar Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
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