Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf Daten, die von gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Erkrankungen erhoben wurden, wurde ein Populations-Pharmakokinetik-Modell entwickelt. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrug die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC0-∞ (95%-KI) bei einem typischen, ADA-negativen GPP-Patienten 4750 (4510, 4970) µg*Tag/ml und die Cmax (95%-KI) 238 (218, 256) µg/ml. Nach einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab, gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen, lag die mittlere Steady-State-Talkonzentration zwischen 33,4 μg∕ml und 42,3 μg/ml.
Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von Spesolimab an gesunde Freiwillige wurden die maximalen Plasmakonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Verabreichung erreicht. Nach subkutaner Verabreichung in den Bauchbereich war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen etwas höher, mit geschätzten Werten von 58 %, 65 % und 72 % bei 150 mg, 300 mg bzw. 600 mg. Basierend auf begrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosis von 300 mg Spesolimab etwa 85 %.
Distribution
Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 Liter.
Metabolismus
Der Metabolismus von Spesolimab wurde nicht untersucht. Als humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ist für Spesolimab zu erwarten, dass es über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich wie endogenes IgG.
Elimination
Im linearen Dosisbereich (0,3–20 mg/kg) betrug auf Basis des Populations- Pharmakokinetik-Modells die Spesolimab-Clearance (95%-KI) bei einem typischen GPP-Patienten ohne ADA mit einem Gewicht von 70 kg 0,184 (0,175; 0,194) l/Tag. Die terminale Halbwertszeit lag bei 25,5 (24,4; 26,3) Tagen. Bei Patienten mit ADA-Titern von über 4000 war die geometrische mittlere Clearance von Spesolimab nahezu verdoppelt (siehe "Immunogenität" ).
Linearität/Nicht Linearität
Bei intravenöser Verabreichung wies Spesolimab eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition in den Einzeldosisbereichen von 0,3 bis 20 mg/kg auf. Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren in diesem Dosisbereich unabhängig von der Dosis. Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis stieg die Spesolimab-Exposition im Dosisbereich von 150 mg bis 600 mg aufgrund einer leicht erhöhten Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig stärker als dosisproportional an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab als monoklonaler Antikörper hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zur Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.
Die Analyse der Populations-Pharmakokinetik ergab keinen Einfluss leichter Leberfunktionsstörung oder leichter Nierenfunktionsstörungen auf die systemische Spesolimab-Exposition.
Körpergewicht
Die Spesolimab-Clearance nahm unterproportional zum Körpergewicht zu – eine Veränderung des Körpergewichts um -/+ 50 % führte also zu einer Veränderung der Clearance um -45 % bis 41 %.
Die klinische Relevanz des Einflusses des Körpergewichts auf die Plasmakonzentrationen von Spesolimab ist nicht bekannt.
Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf Analysen der Populations-Pharmakokinetik haben Alter (Spanne: 18 bis 76 Jahre), Geschlecht (47% männlich, 53% weiblich) und ethnische Zugehörigkeit (71% kaukasischer, 24% asiatischer Herkunft) keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren wurde noch nicht geprüft.
Die bei Jugendlichen (Alter: 14-17 Jahre; Körpergewicht: 44,0-90,8 kg) beobachtete Plasma-Pharmakokinetik von Spesolimab nach subkutaner Verabreichung stimmte mit der bei Erwachsenen beobachteten Plasma-Pharmakokinetik überein.