Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle 3 Wochen mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Behandlungsdauer mit Mirvetuximab Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).
Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab Soravtansin waren verschwommenes Sehen (43 %), Übelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %), Keratopathie (29 %), trockenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter Appetit (22 %), periphere Neuropathie (20 %), Kopfschmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST (16 %) und Arthralgie (16 %).
Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %), Dünndarmobstruktion (3 %), Darmobstruktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %), Dehydration (1 %), Obstipation (1 %), Übelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung führten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), trockenes Auge (5%), Neutropenie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Thrombozytopenie (3 %), periphere Neuropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).
Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab Soravtansin erhielten, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch. Am häufigsten traten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (4 %), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (3 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Erkrankungen des Nervensystems (1 %) und Augenerkrankungen (1 %) auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, falls zutreffend, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 4:
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden
Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen
Infektionen und Sehr häufig Harnwegsinfektion (10 %)
parasitäre Erkrankung
en
Erkrankungen des Sehr häufig Anämie (12 %), Thrombozytopenie (10 %)
Blutes und des
Lymphsystems
Häufig Neutropenie
Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetit vermindert (22 %), Hypomagnesiämie
Ernährungsstörungen (11 %)
Häufig Hypokaliämie, Dehydration
Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit
Erkrankungen
Erkrankungen des Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (36 %),
Nervensystems Kopfschmerzen (19 %)
Häufig Dysgeusie, Schwindelgefühl
Augenerkrankungen Sehr häufig Keratopathie2 (36 %), Katarakt3 (16 %),
verschwommenes Sehen4 (48 %), Photophobie
(14 %), Augenschmerzen (10 %), trockenes
Auge5 (27 %)
Häufig Augenbeschwerden6
Gefässerkrankungen Häufig Hypertonie
Erkrankungen der Sehr häufig Pneumonitis7 (10 %), Dyspnoe (12 %), Husten
Atemwege, des (12 %)
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö (39 %), Abdominalschmerz8 (37 %),
Gastrointestinaltrakt Obstipation (26 %), abdominelle Distension
s (10 %), Erbrechen (23 %), Übelkeit (41 %)
Häufig Aszites, gastro-ösophageale
Refluxkrankheit, Stomatitis,
Dyspepsie
Hepatobiliäre Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht (16 %),
Erkrankungen Alaninaminotransferase erhöht (13 %)
Häufig Hyperbilirubinämie,
Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht, Gamma-Glutamyltra
nsferase erhöht
Erkrankungen der Häufig Pruritus
Haut und des Unterhau
tgewebes
Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie (16 %), Myalgie (10 %),
Bindegewebs- und Rückenschmerzen (10 %)
Knochenerkrankungen
Häufig Schmerzen in einer Extremität,
Muskelspasmen
Allgemeine Erkrankung Sehr häufig Ermüdung/Fatigue (35 %)
en und Beschwerden
am Verabreichungsort
Häufig Fieber, Körpergewicht
erniedrigt
Verletzung, Vergiftun Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer
g und durch Eingriffe Infusion/Überempfindlichkeit9
bedingte Komplikatio
n
1 periphere Neuropathie umfasst Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
2 Keratopathie umfasst Hornhautzyste, Hornhautablagerungen, Hornhauterkrankung, Mikrozysten des Kornealepithels, Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Kornealopazität, Hornhautpigmentierung, Keratitis, interstitielle Keratitis, Keratopathie, Mangel an limbalen Stammzellen und Keratitis punctata (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
3 Katarakt umfasst Katarakt, kortikaler Katarakt und nukleärer Katarakt (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
4 verschwommenes Sehen umfasst Akkommodationsfehler, Doppeltsehen, Hypermetropie, Presbyopie, Refraktionsstörung, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, verminderte Sehschärfe und Mouches volantes (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
5 trockenes Auge umfasst trockenes Auge und verminderte Tränensekretion (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
6 Augenbeschwerden umfasst Augenreizung, Augenjucken, Fremdkörpergefühl im Auge und Augenbeschwerden (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
7 Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose und Atemwegsversagen (siehe Abschnitt "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" ).
8 Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch.
9 Reaktion/Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst SMQ Hypersensibilität (eng) und Flush, Erythem, Erythem des Augenlids.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Augenerkrankungen
Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % (405/682) der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden. Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen am Auge waren verschwommenes Sehen (48 %), Keratopathie (36 %), trockenes Auge (27 %), Katarakt (16 %), Photophobie (14 %) und Augenschmerzen (10 %). Bei 11 % der Patientinnen kam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (jeweils 5 %, Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).
Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Ereignisse am Auge auftraten, klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine partielle Verbesserung (definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zum schlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und 1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).
Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung und bei 15 % zu einer Dosisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnen zum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab Soravtansin.
Pneumonitis
Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Ereignissen vom Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die bei der Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter Ätiologie ohne gleichzeitig bestehende Pneumonitis.
Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6 bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 1 % zu einer Dosisreduktion und bei 3 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eine periphere Neuropathie vom Grad 3 auf. Die Nebenwirkungen periphere Neuropathie beinhalten periphere Neuropathie (20 %), sensorische periphere Neuropathie (9 %), Parästhesie (6 %), Neurotoxizität (3 %), Hypoästhesie (1 %), motorische periphere Neuropathie (0,9 %), Polyneuropathie (0,3 %) und periphere sensomotorische Neuropathie (0,1 %).
Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie betrug im Median 5,9 Wochen (Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neuropathie führte bei 2 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 4 % zu einer Dosisreduktion und bei 0,7 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Immunogenität
Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Mirvetuximab Soravtansin aus den beschriebenen
Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen Mirvetuximab Soravtansin aus anderen Studien irreführend sein.
In den Studien IMGN853-0416, 0417, 0401 und 0403 bei Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die ELAHERE in einer Dosierung von 6 mg/kg AIBW einmal alle drei Wochen intravenös verabreicht bekamen, entwickelten 9 % (57/626) ADA. Neutralisierende Antikörper wurden bei 47 % (27/57) der ADA-positiven Patienten nachgewiesen.
Zwischen ADA-positiven und ADA-negativen Patientinnen wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied im Wirkstoff Talspiegel von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet. Die Bildung von Anti-Mirvetuximab Soravtansin Antikörpern war mit einer höheren Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Die Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit sind nicht vollständig geklärt. Auf der Grundlage begrenzter Daten könnte das Vorhandensein von Anti-Mirvetuximab Soravtansin Antikörpern bei ADA-positiven Patientinnen im Vergleich zu ADA-negativen Patientinnen mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden sein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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