Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FX18
Wirkungsmechanismus
Amivantamab ist ein vollhumaner, bispezifischer EGFR-MET-Antikörper auf IgG1-Basis mit geringem Fucoseanteil, der eine gezielte Immunzellaktivierung bewirkt und auf Tumoren mit aktivierenden und resistenten EGFR-Mutationen und MET-Mutationen und -Amplifikationen abzielt. Amivantamab bindet an die extrazelluläre Domäne von EGFR und von MET.
Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Mutationen wie Exon 19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionen und Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktion, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht eine gezielte Zerstörung dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
Pharmakodynamik
Albumin
Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Inhibition, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Amivantamab die Möglichkeit von Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität der Testmethode ab. Darüber hinaus kann die ermittelte Inzidenz positiver Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Testfaktoren beeinflusst werden, darunter die Test-Methodologie, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, Komedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in verschiedenen Studien irreführend sein.
Von den 729 Patienten, die RYBREVANT SC als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie erhielten und für eine Beurteilung der Immunogenität auswertbar waren, wurden 3 Teilnehmer (0,4 %) positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Aufgrund des geringen Risikos bei Amivantamab und der geringen Inzidenz der Immunogenität bleibt die Auswirkung der Immunogenität unbekannt.
Von den 741 Patienten, die RYBREVANT SC als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie erhielten, wurden 66 Teilnehmer (9 %) positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen rHuPH20 getestet. Die bei diesen Studienteilnehmern beobachtete Immunogenität gegen rHuPH20 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amivantamab.
Klinische Wirksamkeit
Intravenöse Darreichungsform
Für detaillierte Angaben zu klinischen Studien, die mit intravenösem Amivantamab durchgeführt wurden, bitte die Fachinformation von intravenösem Amivantamab konsultieren.
Klinische Erfahrung mit RYBREVANT SC
Zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen – In Kombination mit Lazertinib
NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde.
4-Wochen-Dosierungsschema
In Kohorte 5 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen, danach ab Woche 5 3'520 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 4'640 mg (bei Patienten ≥80 kg) alle 4 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Lazertinib wurde in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich angewendet.
Bei den 77 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 63 (Spanne: 31–80) Jahre, 48 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre; 68 % waren weiblich, 62 % waren Asiaten und 35 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag zu Studienbeginn bei 0 (32 %) oder 1 (68 %); 68 % hatten nie geraucht; 43 % hatten bereits Hirnmetastasen und 84 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 77 Patienten, und die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 6,5 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorte 5 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
RYBREVANT SC + Lazertinib (N = 77)
Objektive Ansprechratea (Objective Response Rate, ORR; 95 % KI) 79 % (69 %, 88 %)
Komplette Remission (CR) 0
Partielle Remission (PR) 79 %
a Vom Prüfarzt beurteilt. KI = Konfidenzintervall.
Die Ergebnisse der Analyse der ORR auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Überprüfung (independent central review, ICR) stimmten mit den Ergebnissen der ORR auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt überein.
2-Wochen-Dosierungsschema
In den Kohorten 1 und 6 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach alle 2 Wochen ab Woche 5 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Lazertinib wurde in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich angewendet.
Bei den 126 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 59 (Spanne: 28–85) Jahre, 33 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 60 % waren weiblich, 68 % waren Asiaten und 28 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (27 %) oder 1 (73 %); 74 % hatten nie geraucht; 30 % hatten bereits Hirnmetastasen und 91 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 63 % Exon-19-Deletionen und bei 38 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 135 Patienten und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,6 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorten 1 und 6 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
RYBREVANT SC +
Lazertinib (N = 135)
Objektive Ansprechratea (Objective Response Rate, ORR; 95 %-KI) 70 % (61 %, 77 %)
Komplette Remission (CR) 1,5 %
Partielle Remission (PR) 68 %
Dauer des Ansprechensa (Duration of Response, DOR)
Median b (95 %-KI), Monate NE (14,8; NE)
Patienten mit einer DOR ≥6 Monate 87 %
a Vom Prüfarzt beurteilt. b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. Die
mediane DOR ist aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht sinnvoll
abschätzbar. NE = nicht abschätzbar (Not Estimable), KI = Konfidenzintervall.
Die Ergebnisse der Analyse der ORR auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Überprüfung (independent central review, ICR) stimmten mit den Ergebnissen der ORR auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt überein.
Nichtunterlegenheit von RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab (PALOMA-3)
2-Wochen-Dosierungsschema
Die Vergleichbarkeit von RYBREVANT SC mit intravenösem Amivantamab wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie bewertet, in der die Pharmakokinetik-Nichtunterlegenheit zwischen den beiden Darreichungsformen in Kombination mit Lazertinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation beurteilt wurde, deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit Osimertinib (oder einem anderen zugelassenen 3. Generation EGFR TKI) und einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist. Bei den Patienten musste eine Exon-19-Deletion oder eine Exon-21-L858R-Substitutionsmutation vorliegen.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosierung von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) als subkutane Injektion oder intravenöses Amivantamab in einer Dosierung von 1'050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1'400 mg (bei Patienten ≥80 kg) als intravenöse Infusion, jeweils einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. In beiden Armen wurde Lazertinib in einer Dosierung von 240 mg oral einmal täglich angewendet. Die mediane Dauer der Verabreichung von RYBREVANT SC betrug ≤5 Minuten verglichen mit 5,0 Stunden bei der intravenösen Darreichungsform in Zyklus 1 Tag 1 und 2,3 Stunden in Zyklus 3, Tag 1.
Insgesamt wurden 418 Patienten randomisiert (im Verhältnis 1:1), um so lange entweder RYBREVANT SC als subkutane Injektion in Kombination mit Lazertinib (N = 206) oder intravenös verabreichtes Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 212) zu erhalten, bis eine dokumentierte klinische oder röntgenologische Krankheitsprogression eingetreten war oder andere Gründe für einen Studienabbruch wie inakzeptable Toxizität aufgetreten waren.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 29–82 Jahre), 40 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 67 % waren weiblich; 61 % waren Asiaten, 37 % waren von weisser und 1 % von schwarzer Hautfarbe. Der ECOG-Performance-Status lag bei Studienbeginn bei 0 (29 %) oder 1 (72 %); 68 % hatten nie geraucht; 34 % hatten bereits Hirnmetastasen und 82 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 65 % Exon-19-Deletionen und bei 35 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Die Studie war darauf ausgelegt, die pharmakokinetische Nichtunterlegenheit der Behandlung mit RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab anhand der Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State und der AUCD1−D15 in Zyklus 2 zu demonstrieren (siehe "Pharmakokinetik" ). Die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden als wichtige sekundäre Endpunkte bewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass subkutan verabreichtes RYBREVANT SC gegenüber intravenös verabreichtem Amivantamab im Hinblick auf die Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State, die AUCD1−D15 im Zyklus 2 und das ORR nicht unterlegen ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
Von den Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,6 Monaten ein grösserer Anteil nach 6 bzw. nach 9 Monaten (83 % bzw. 75 %) noch am Leben als bei den Patienten, die mit RYBREVANT i.v. in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden (74 % bzw. 67 %)
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 10 angegeben.
Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie NSC3004 (PALOMA-3)
RYBREVANT SC + RYBREVANT i.v. +
Lazertinib (N = 206) Lazertinib (N = 212)
Objektive Ansprechratea (Objective Response Rate, ORR; 30 % (24 %; 37 %) 30 % (24 %; 37 %)
95 %-KI)
Komplette Remission (CR) 0,5 % 0,5 %
Partielle Remission (PR) 30 % 30 %
Verhältnis der Ansprechraten (95 %-KI) 1,00 (0,74, 1,33)
Dauer des Ansprechensa (Duration of Response, DOR)
Medianb (95 %-KI), Monate 9,7 (7,2, 12,3) 9,8 (6,9, 12,2)
Patienten mit einer DOR ≥6 Monate 69 % 63 %
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl der Ereignisse (%) 159 (77,2 %) 158 (74,5 %)
Median (95 %-KI) (Monate) 5,8 (5,0, 7,0) 5,4 (4,2, 6,8)
HR (95 %-KI); p-Wert 1,01 (0,81, 1,27);
p = 0,9178
Gesamtüberleben (overall survival, OS)
Anzahl der Ereignisse (%) 102 (49,5 %) 105 (49,5 %)
Medianc (95 %-KI), Monate 16,6 (13,0, NE) 16,6 (12,4, NE)
HR (95 %-KI) 0,90 (0,68, 1,19)
a Vom Prüfarzt beurteilt. b Basierend auf
Kaplan-Meier-Schätzungen. c Das mediane OS ist aufgrund
der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht sinnvoll
abschätzbar. NE = nicht abschätzbar (Not Estimable), KI
= Konfidenzintervall.
Zuvor behandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen – in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed
3-Wochen-Dosierungsschema
NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde. In Kohorte 3b wurde RYBREVANT SC in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC untersucht, deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit Osimertinib fortgeschritten war und bei denen durch lokale Untersuchungen eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine Exon-21-L858R-Substitutionsmutation festgestellt worden war.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer initialen Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2240 mg (bei Patienten ≥80 kg) (Woche 1, Tag 1), anschliessend 2'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 3'360 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich von Woche 2 bis 4, danach ab Woche 7 alle 3 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Carboplatin wurde intravenös mit einer Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) alle 3 Wochen bis zu 12 Wochen lang verabreicht. Pemetrexed wurde intravenös in einer Dosierung von 500 mg/m2 alle 3 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.
Das mediane Alter der 77 Patienten, die an der Kohorte 3b teilnahmen, lag bei 63 Jahren (Spanne: 41–77 Jahre), wobei 47 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 57 % waren weiblich, 49 % waren asiatischer Herkunft und 48 % waren weiss. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag zu Studienbeginn bei 0 (42 %) oder 1 (58 %). 65 % hatten nie geraucht, 35 % hatten bereits Hirnmetastasen und 87 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen 57 % Exon-19-Deletionen und bei 43 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 77 Patienten, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorte 3b der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
RYBREVANT SC +
Carboplatin +
Pemetrexed (N = 77)
Objektive Ansprechratea (ORR; 95 % KI) 40 % (29 %, 52 %)
Komplette Remission(CR) 0 %
Partielle Remission (PR) 40 %
Dauer des Ansprechensa (DOR)
Medianb (95 % KI), Monate 6,3 (5,5, NE)
Patienten mit DOR ≥6 Monate 13 %
a Vom Prüfer beurteilt . b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. Die
mediane DOR ist aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht sinnvoll
abschätzbar. NE = Nicht abschätzbar (not estimable), KI = Konfidenzintervall.
Die Ergebnisse der Analyse der ORR auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Überprüfung (independent central review, ICR) stimmten mit den Ergebnissen der ORR auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt überein.
Zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen – in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed
3-Wochen-Dosierungsschema
NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde. In Kohorte 2 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer initialen Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) (Woche 1, Tag 1), anschliessend 2'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 3'360 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich von Woche 2 bis 4, danach ab Woche 7 alle 3 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Carboplatin wurde intravenös mit einer Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) alle 3 Wochen bis zu 12 Wochen lang verabreicht. Pemetrexed wurde intravenös in einer Dosierung von 500 mg/m2 alle 3 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.
Das mediane Alter der 66 Patienten, die an der Studie teilnahmen, lag bei 63 Jahren (Spanne: 31–80 Jahre), wobei 46 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 49 % waren weiblich, 56 % waren asiatischer Herkunft und 41 % waren weiss. Der ECOG-Performancestatus lag zu Studienbeginn bei 0 (36 %) oder 1 (64 %). 64 % hatten nie geraucht, 36 % hatten zuvor Hirnmetastasen und 79 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV.
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 66 Patienten, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,5 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorte 2 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
RYBREVANT SC + Carboplatin
+ Pemetrexed (N = 66)
Objektive Ansprechratea (ORR; 95 % KI) 71 % (59 %, 82 %)
Komplette Remission (CR) 0 %
Partielle Remission (PR) 71 %
Dauer des Ansprechensa (DOR)
Medianb (95 % KI), Monate 10,6 (8,3, NE)
Patienten mit einer DOR ≥6 Monate 62 %
a Vom Prüfer beurteilt. b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. NE =
Nicht abschätzbar (not estimable), KI = Konfidenzintervall.
Die Ergebnisse der Analyse der ORR auf der Grundlage einer unabhängigen zentralen Überprüfung (independent central review, ICR) stimmten mit den Ergebnissen der ORR auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt überein.
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